专利名称：纯化和分离rac－比卡鲁胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于分离rac-比卡鲁胺及其中间体的方法。
背景技术：
比卡鲁胺又名N-[4-氰基-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-氟苯基-磺酰基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺，其具有下面的化学式。
比卡鲁胺比卡鲁胺是一种具有抗雄激素活性的酰基苯胺(acylanilid)。已知比卡鲁胺选择性地降低睾酮水平而不影响下丘脑的调节机制。
国际性专利WO93/19770描述了比卡鲁胺的R-(-)对映体和S-(+)对映体，其中报道R-(-)异构体具有更高的活性和用于治疗时较小的副作用(例如头痛、gynecomistia和眩晕)。
美国专利U.S.4,636,505描述了制备酰基苯胺的方法。
国际性专利WO 01/00608描述了一种外消旋的和旋光纯的N-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-3-[4-氟苯基-磺酰基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺的制备方法。该方法包含多个步骤，至少包括用亚硫酰氯反应；在含水的碱性条件下水解；用磺酰基卤化物磺酰化；和用无机过氧盐或间氯过苯甲酸(MCPBA)或含水的过氧化氢氧化。然而，该合成路径需要使用在自然界中极易爆炸的底物(如氢化钠)。
改进比卡鲁胺的合成方法使其经济和环保且切实可行是不变的需要。还没有审查结果的系列号为10/170,721的美国申请中描述了一个达到这种要求的方法，其描述了用4-氟苯基甲基砜和5-氨基-2-氰基-三氟甲苯前体制备rac-比卡鲁胺、其中间体及其衍生物。
我们目前已经发现了一种新的安全有效的纯化和分离比卡鲁胺的方法。
发明目的和发明概述本发明提供了一种纯化和结晶rac-比卡鲁胺及其中间体的方法。
本发明的一个目的是提供一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的方法，包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和溶剂；(ii)在种晶或不种晶的情况下使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iii)收集比卡鲁胺晶体。
粗制比卡鲁胺可以充分地溶于溶剂，或可以不充分地溶于溶剂。优选粗制比卡鲁胺可溶于溶剂。使得到的比卡鲁胺溶液或悬浮液结晶，是通过搅拌足够长的时间来产生比卡鲁胺的结晶。
在这种实施方案中优选溶剂选自水、甲醇、乙醇、DCM、甲苯、PE、氯仿、己烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、丙醇和异丙醇。
本发明的另一个目的是提供一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的方法，包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和第一溶剂；(ii)向粗制比卡鲁胺-第一溶剂的混合物中加入第二溶剂；(iii)使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iv)收集比卡鲁胺晶体。
在一个实施方案中，第一溶剂和第二溶剂是相同的。在这种实施方案中优选粗制比卡鲁胺溶于足够溶解比卡鲁胺的量的第一溶剂中。优选得到的比卡鲁胺溶液被加热到大约第一溶剂的沸点。
在这种实施方案中加入到比卡鲁胺溶液中的第二溶剂的量优选与第一溶剂的体积相等。第二溶剂优选在回流条件下加入。
结晶步骤优选包括将比卡鲁胺溶液冷却至足以产生比卡鲁胺结晶的温度。足以产生比卡鲁胺结晶的温度最优选是大约25℃。
在这种实施方案中优选第一和第二溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、丙酮、THF、丙醇、DMF、DMSO和异丁基·甲基酮。
在另一个实施方案中，本发明提供一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的方法，包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和第一溶剂；(ii)向粗制比卡鲁胺-第一溶剂的混合物中加入第二溶剂，其中第二溶剂是反溶剂；(iii)使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iv)收集比卡鲁胺晶体。
在这种实施方案中，优选粗制比卡鲁胺溶于足够溶解比卡鲁胺的量的第一溶剂中。优选得到的比卡鲁胺溶液被加热到大约第一溶剂的沸点。在这种实施方案中优选第二溶剂或反溶剂的加入在回流条件下进行，第二溶剂加入的量足以产生比卡鲁胺至少一部分不溶解。
在这种实施方案中优选在加入第二溶剂之后，将足够溶解这些至少一部分不溶解的比卡鲁胺的少量的第一溶剂加入到混合物中。
结晶步骤优选包括将比卡鲁胺溶液冷却至足以产生比卡鲁胺结晶的温度。足以产生比卡鲁胺结晶的温度最优选是大约25℃。
在这种实施方案中优选第一溶剂第二溶剂体系的组合包括DMF水和乙酸乙酯己烷。
在另一个实施方案中，本发明提供一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的方法，包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和第一溶剂，其中第一溶剂是反溶剂；(ii)向粗制比卡鲁胺-第一溶剂的混合物中加入第二溶剂；(iii)使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iv)收集比卡鲁胺晶体。
在这种实施方案中优选将粗制比卡鲁胺加入到第一溶剂或反溶剂中，然后将得到的比卡鲁胺悬浮液加热至大约第一溶剂的沸点。在这种实施方案中优选第二溶剂或反溶剂的加入在回流条件下进行，第二溶剂加入的量足以溶解比卡鲁胺。
结晶步骤优选包括将比卡鲁胺溶液冷却至足以产生比卡鲁胺结晶的温度。足以产生比卡鲁胺结晶的温度最优选是大约25℃。
在这种实施方案中优选第一溶剂或反溶剂选自甲苯、乙醚、氯仿、水、甲醇和乙醇。
在这种实施方案中优选第二溶剂选自乙腈、丙酮、THF、DMF和异丁基·甲基酮。
本发明的另一个目的是提供一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的方法，包括步骤(i)混合比卡鲁胺和第一溶剂；(ii)向比卡鲁胺-第一溶剂的混合物中加入第二溶剂；(iii)在种晶或不种晶的情况下使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iv)收集比卡鲁胺晶体。
本发明的另一个目的是提供一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的方法，其中使用的溶剂潜在的毒性低。
本发明还提供通过上述方法制备和分离的rac-比卡鲁胺及其中间体。
发明详述定义本文使用的rac-比卡鲁胺是指比卡鲁胺的R-(-)对映体和S-(+)对映体。rac-比卡鲁胺是外消旋的和旋光纯的N-[4-氰基-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-氟苯基-磺酰基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺的R-(-)异构体和S-(+)异构体。应当理解的是本发明包括了比卡鲁胺的外消旋形式和具有抗雄激素活性的任何光学活性形式。怎样将外消旋化合物拆分成具有光学活性的形式以及怎样确定任何这些形式中存在的抗雄激素活性是公知常识。本领域技术人员会理解可以通过常规的拆分实现光学异构体的分离；例如分级结晶或快速色谱法。
本文使用的术语“反溶剂”是指比卡鲁胺在其中具有有限的溶解度或没有溶解度的溶剂。
本文使用的术语“粗制比卡鲁胺”是指通过一种制备比卡鲁胺的方法制备得到的产物。
本文使用了下列缩写DCM是二氯甲烷。THF是四氢呋喃。DABCO是1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。ACB是5-氨基-2-氰基-三氟甲苯。BCL是ra c-比卡鲁胺。4-FPMS是4-氟苯基甲基砜。DMF是N，N-二甲基甲酰胺。DMSO是二甲基亚砜。
本发明提供了一种纯化和分离比卡鲁胺的方法。粗制比卡鲁胺可以由任何方法制备，包括例如还没有审查结果的系列号为10/170,271的美国申请公开的方法。
本发明的方法包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和溶剂；(ii)在种晶或不种晶的情况下使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iii)收集比卡鲁胺晶体。
粗制比卡鲁胺可以充分地溶于溶剂，或可以不充分地溶于溶剂。优选粗制比卡鲁胺可溶于溶剂。优选将粗制比卡鲁胺溶于溶剂中，然后通过搅拌足以产生比卡鲁胺结晶的时间，使得到的比卡鲁胺溶液或悬浮液结晶。搅拌持续的时间可以从大约1小时到大约48小时。搅拌持续的时间优选从大约8小时到大约15小时。搅拌可以通过有经验的技工已知的任何方法完成。搅拌可以伴随将反应混合物加热。优选搅拌在室温下进行。
优选溶剂选自水、甲醇、乙醇、DCM、甲苯、PE、氯仿、己烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、丙醇和异丙醇。
根据另一个实施方案，一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的新方法，包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和第一溶剂；(ii)向粗制比卡鲁胺-第一溶剂的混合物中加入第二溶剂；(iii)在种晶或不种晶的情况下使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iv)收集比卡鲁胺晶体。
第一溶剂和第二溶剂可以相同或不同。在本发明的一个实施方案中，第一溶剂和第二溶剂是相同的。优选粗制比卡鲁胺溶于足够溶解比卡鲁胺的量的第一溶剂中。优选得到的比卡鲁胺溶液被加热到大约第一溶剂的沸点。
优选加入到比卡鲁胺溶液中的第二溶剂的量与第一溶剂的体积相等。第二溶剂优选在回流条件下加入。
优选结晶步骤包括将比卡鲁胺溶液冷却至在种晶或不种晶的情况下足以产生比卡鲁胺结晶的温度。足以产生比卡鲁胺结晶的温度最优选是大约25℃。
术语“种晶”是指将产物的晶体加入到产物溶液中以产生结晶，或者用玻璃棒刮擦结晶皿的内表面。本发明包括自然产生结晶或沉淀的实施方案或者引发/加快结晶或沉淀的实施方案。
优选第一和第二溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、THF、丙醇、DMF、DMSO和异丁基·甲基酮。
在另一个实施方案中，本发明提供一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的新方法，包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和第一溶剂；(ii)向粗制比卡鲁胺-第一溶剂的混合物中加入第二溶剂，其中第二溶剂是反溶剂；(iii)使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iv)收集比卡鲁胺晶体。
优选粗制比卡鲁胺溶于足够溶解比卡鲁胺的量的第一溶剂中。得到的比卡鲁胺溶液被加热到大约第一溶剂的沸点。优选第二溶剂或反溶剂的加入在回流条件下进行，第二溶剂加入的量足以产生比卡鲁胺至少一部分不溶解。在透明溶液中一部分不溶解伴随形成了混浊的现象。
加入第二溶剂之后，足够溶解至少一部分不溶解的比卡鲁胺的少量第一溶剂加入到混合物中。加入足够量的第一溶剂直至混浊的溶液变透明。
优选结晶步骤包括冷却比卡鲁胺溶液至足以产生比卡鲁胺结晶的温度。足以产生比卡鲁胺结晶的温度最优选是大约25℃。
优选第一溶剂∶第二溶剂体系选自DMF∶水和乙酸乙酯∶己烷。
在另一个实施方案中，本发明提供一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的新方法，包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和第一溶剂，其中第一溶剂是反溶剂；(ii)向粗制比卡鲁胺-第一溶剂的混合物中加入第二溶剂；(iii)在种晶或不种晶的情况下使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iv)收集比卡鲁胺晶体。
优选将粗制比卡鲁胺加入到第一溶剂或反溶剂中，然后将得到的比卡鲁胺悬浮液加热至大约第一溶剂的沸点。优选第二溶剂或反溶剂的加入在回流条件下进行，第二溶剂加入的量足以溶解比卡鲁胺。
优选结晶步骤包括冷却比卡鲁胺溶液至足以产生比卡鲁胺结晶的温度。足以产生比卡鲁胺结晶的温度最优选是大约25℃。
优选第一溶剂或反溶剂选自甲苯、乙醚、氯仿、水、甲醇和乙醇。
优选第二溶剂选自乙腈、丙酮、THF、DMF和异丁基·甲基酮。
在另一个实施方案中，本发明的通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的新方法使用潜在毒性低的溶剂进行。合适的溶剂在ICHHarmonized Tripartite Guideline，ImpuritiesGuideline forResidual Solvents中被称作III类溶剂。III类溶剂描述为被认为是毒性较小而且对人类健康危险较低的，包括被称为人类健康危险在药物中一般可接受的水平的无溶剂(no solvent)。III类溶剂是乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基·甲基醚、异丙基苯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、蚁酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基·乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。
通过下列的实施例详细描述我们的发明的方法，而并非对我们的发明的方法进行限制。
实施例1用于制备纯化的比卡鲁胺的结晶方法实施例1A在回流温度下将粗制比卡鲁胺(260g)溶于乙醇(5L)中，然后用1.5-2小时的时间逐渐加入水(7.5L)以沉淀出产物。冷却浆液至0-5℃，搅拌2小时。收集沉淀，用水(625mL)洗涤，在真空烘箱中60℃下干燥，得到结晶的比卡鲁胺(252.56g，两个步骤94％)。纯度99.94％测定值99.4％水0.11％乙醇142ppm实施例1Brac-比卡鲁胺的一个样品(1.5g，3.45mmol)溶于最小体积的溶剂中，然后煮沸。在回流条件下，加入追加量的相同的溶剂直到溶液透明，观察到没有沉淀。加入溶剂之后，将溶液冷却到室温，放置过夜。
滤出晶体，然后在烘箱中70℃真空条件下干燥。
溶剂体系1、乙酸乙酯(20mL)2、乙腈(5mL)3、丙酮(7.2mL)4、THF(7.2mL)5、正丙醇(27mL)6、DMF(2.2mL)7、DMSO(2.2mL)8、异丁基·甲基酮(2.2mL)实施例1C比卡鲁胺溶于在其中容易溶解(在回流下使用最小体积)的合适的溶剂中，然后加入反溶剂直到形成混浊的溶液。然后加入几滴溶剂使溶液再次透明，将该溶液冷却到室温，放置过夜。滤出晶体，然后在烘箱中70℃真空条件下干燥。
溶剂体系1、DMF(12mL):水(18mL)2、乙酸乙酯(33mL):己烷(6mL)实施例1D制备比卡鲁胺在反溶剂中的悬浮液(确定的体积，在回流下)，然后加入高溶解能力的溶剂直到形成透明溶液而沉淀全部消失。然后将该溶液冷却到室温，放置过夜。
滤出晶体，然后在烘箱中70℃真空条件下干燥。
溶剂体系1、甲苯(50mL):乙腈(4mL)2、乙醚(50mL):乙腈(36mL)3、氯仿(50mL):乙腈(13mL)4、水(10mL):乙腈(14mL)5、水(10mL):丙酮(26mL)6、水(10mL):THF(36mL)7、甲醇(10mL):乙腈(5mL)8、甲醇(10mL):丙酮(4mL)
9、甲醇(10mL):THF(4mL)10、甲醇(10mL):DMF(12.4mL)11、乙醇(10mL):THF(6.4mL)12、乙醇(10mL):DMF(12.4mL)13、乙醇(10mL):异丁基·甲基酮(12.4mL)实施例1E研制(Trituration)步骤rac-比卡鲁胺的一个样品(～1g，2.3mmol)悬浮在确定的体积(30mL)的溶剂中，在室温下剧烈搅拌过夜。滤出晶体，然后在烘箱中70℃真空条件下干燥。
溶剂体系1、水(30mL)2、甲醇(30mL)3、乙醇(30mL)4、DCM(30mL)5、甲苯(30mL)6、石油醚(30mL)7、氯仿(30mL)8、正己烷(30mL)9、1，2-二氯乙烷(30mL)10、乙醚(30mL)11、正丙醇(30mL)12、异丙醇(30mL)
权利要求
1.一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的方法，包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和溶剂；(ii)使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iii)收集比卡鲁胺晶体。
2.权利要求1的方法，其中结晶步骤(ii)包括向比卡鲁胺悬浮液中种晶。
3.权利要求1的方法，进一步包括将得到的比卡鲁胺溶液加热至大约溶剂的沸点。
4.权利要求1的方法，其中溶剂选自水、甲醇、乙醇、DCM、甲苯、PE、氯仿、己烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、丙醇和异丙醇。
5.权利要求1的方法，其中溶剂选自乙醇、丙醇和异丙醇。
6.一种通过溶液结晶纯化和分离比卡鲁胺的方法，包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和第一溶剂；(ii)向粗制比卡鲁胺—第一溶剂的混合物中加入第二溶剂；(iii)使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iv)收集比卡鲁胺晶体。
7.权利要求6的方法，进一步包括将步骤(i)的比卡鲁胺溶液加热至大约溶剂的沸点。
8.权利要求7的方法，其中第二溶剂的加入在回流条件下进行。
9.权利要求6的方法，其中结晶步骤包括将比卡鲁胺溶液冷却至足以产生比卡鲁胺结晶的温度。
10.权利要求9的方法，其中结晶步骤包括向比卡鲁胺悬浮液中种晶。
11.权利要求9的方法，其中足以产生比卡鲁胺结晶的温度是大约25℃。
12.权利要求6的方法，其中第一溶剂和第二溶剂是相同的或不同的。
13.权利要求12的方法，其中第一溶剂和第二溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、THF、丙醇、DMF、DMSO和异丁基·甲基酮。
14.权利要求12的方法，其中第一溶剂和第二溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮、THF、丙醇、DMSO和异丁基·甲基酮。
15.权利要求13的方法，其中第一溶剂的量足以溶解粗制比卡鲁胺。
16.权利要求6的方法，其中第二溶剂是反溶剂。
17.权利要求13的方法，其中第一溶剂第二溶剂体系是DMF水。
18.权利要求13的方法，其中第一溶剂的量足以溶解粗制比卡鲁胺。
19.权利要求13的方法，其中第二溶剂加入的量足以产生至少一部分不溶解的比卡鲁胺。
20.权利要求19的方法，进一步包括在加入第二溶剂之后，加入足够溶解该至少一部分不溶解的比卡鲁胺的体积的第一溶剂。
21.权利要求13的方法，其中第一溶剂是乙醇且第二溶剂是水。
22.权利要求21的方法，其中足以产生比卡鲁胺结晶的温度是大约25℃。
23.一种纯化和分离比卡鲁胺的方法，包括步骤(i)混合粗制比卡鲁胺和第一溶剂，其中第一溶剂是反溶剂；(ii)向粗制比卡鲁胺—第一溶剂的混合物中加入第二溶剂；(iii)使比卡鲁胺从溶剂中结晶出来；和(iv)收集比卡鲁胺晶体。
24.权利要求23的方法，其中第一溶剂选自甲苯、乙醚、氯仿、水和甲醇，且第二溶剂是乙腈。
25.权利要求23的方法，其中第一溶剂是水，且第二溶剂选自丙酮和THF。
26.权利要求23的方法，其中第一溶剂是甲醇，第二溶剂选自丙酮、THF和DMF。
27.权利要求23的方法，其中第一溶剂是乙醇，第二溶剂选自THF、DMF和异丁基·甲基酮。
28.权利要求23的方法，其中加入第二溶剂的量足以溶解比卡鲁胺。
29.权利要求23的方法，进一步包括将步骤(i)形成的比卡鲁胺溶液加热至大约溶剂的沸点。
30.权利要求29的方法，其中第二溶剂的加入在回流条件下进行。
31.权利要求23的方法，其中结晶步骤包括将比卡鲁胺溶液冷却至足以产生比卡鲁胺结晶的温度。
32.权利要求31的方法，其中结晶步骤包括向比卡鲁胺悬浮液中种晶。
33.权利要求32的方法，其中足以产生比卡鲁胺结晶的温度是大约25℃。
全文摘要
本发明公开一种分离和纯化外消旋的和具有旋光活性的比卡鲁胺的新方法。
文档编号C07C317/46GK1819992SQ03826678
公开日2006年8月16日 申请日期2003年6月25日 优先权日2003年6月25日
发明者B·-Z·多利茨基, O·里尼, J·沙梅 申请人:特瓦药厂私人有限公司