作为a的制作方法

专利名称：作为a的制作方法
技术领域：
本发明涉及A2B腺苷受体拮抗剂，并涉及它们在治疗哺乳动物的各种疾病状况中的应用，该疾病状况如胃肠紊乱、免疫紊乱、神经紊乱、以及由细胞过增殖和凋亡引起的心血管病等。本发明还涉及用于制备这类化合物的方法，以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术：
腺苷是天然存在的核苷，其通过与称作A1、A2A、A2B、以及A3的腺苷受体家族的相互作用而发挥其生物效应。所有这些腺苷受体调节重要的生理过程。例如，A2A腺苷受体调节冠状血管舒张，A2B受体与肥大细胞活化、哮喘、血管舒张、细胞生长调节、肠功能、以及神经分泌的调节有关(参见Adenosine A2BReceptors asTherapeutic Targets，Drug Dev Res 45198；Feoktistov et al.，TrendsPharmacol Sci 19148-153)，而A3腺苷受体调节细胞增殖过程。
腺苷A2B受体是普遍存在的，并且调节多个生物活性。例如，腺苷结合内皮细胞上的A2B受体，借此刺激血管生成。腺苷还调节血管中平滑肌细胞种群的生长。腺苷刺激肥大细胞上的A2B受体，因而调节I型超敏反应。腺苷还通过连接于肠中的A2B而刺激胃分泌活性。
虽然腺苷的这些生物效应中有许多对于维持正常的组织动态平衡是必要的，但在某些生理变化的情况下，人们期望调节其效应。例如，A2B受体的结合通过促进内皮细胞的生长而刺激血管生成。这样的活性在愈合伤口时是必要的，但内皮细胞的过增殖会促进糖尿病性视网膜病。此外，在瘤的形成中会发生不希望的血管增加。因此，抑制腺苷与内皮中的A2B受体结合将减轻或预防血管过多生成，因而预防视网膜病并抑制肿瘤形成。
A2B受体存在于结肠，在肠上皮细胞的基底外侧区，当受到适当配体的作用时会发挥作用以增加氯化物分泌，因而引起腹泻，腹泻是传染病如霍乱和斑疹伤寒的常见的和潜在致命的并发症。因此A2B拮抗剂可以用来阻断肠氯化物分泌，因而可用于治疗炎性胃肠道紊乱，包括腹泻。
对胰岛素不敏感会加剧糖尿病和肥胖症。腺苷与A2B受体的相互作用会降低胰岛素敏感性。因此，阻断患有糖尿病或肥胖症的个体的腺苷A2B受体将使患有这些病症的患者受益。也已证明，A2B拮抗剂引起血糖水平降低，因而对治疗II型糖尿病特别有用。
作用于A2B受体的腺苷的另一个有害生物效应是脑白介素-6的过度刺激。脑白介素-6是一种与痴呆和阿尔茨海默病(Altheimer)有关的细胞因子。因而抑制腺苷结合于A2B受体将缓和那些由白介素6引起的神经紊乱。
I型超敏性病症，如哮喘、枯草热、以及特应性湿疹，是由结合于肥大细胞的A2B受体所刺激的。因此，阻断这些腺苷受体将对这类病症具有治疗效果。
目前有若干种化合物用于治疗哮喘。例如，茶碱是一种有效的平喘药，即使它是差的腺苷受体拮抗剂。然而，为使其有效需要相当大的血浆水平。另外，茶碱具有显著的副作用，大部分是由于它的对哮喘没有提供有益效应的CNS作用，并且由于下述这样的事实它非特异性地阻断所有腺苷受体亚型。
另外，腺苷治疗，如吸入腺苷(或腺苷一磷酸)，会诱发哮喘病人的支气管收缩，但在正常人群中不会如此。已知此过程涉及肥大细胞活化，因为它释放肥大细胞介质，包括组胺、PGD2-β-己糖胺酶和类胰蛋白酶，还因为它可以由特异组胺H1阻断剂和chromolyn sodium所阻断。因此，腺苷与来自哮喘病人的肥大细胞的相互作用方式存在本质的差异，因而A2B拮抗剂尤其可用于调节肥大细胞功能或用于活化人肺细胞。
因此，希望提供这样的化合物，其是有效的A2B拮抗剂(即，抑制A2B腺苷受体的化合物)，对于A2B受体是完全或部分选择性的，可用于治疗与A2B受体的调节有关的各种疾病状况，例如癌症、哮喘和腹泻。

发明内容
本发明的目的是提供A2B受体拮抗剂。因此，在第一个方面，本发明涉及化学式I和化学式II的化合物 化学式I 化学式II其中R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的烷氧基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂环基、可选取代的链烯基或可选取代的炔基，条件是当D是共价键时E不能是烷氧基；R3是氢、可选取代的烷基或可选取代的环烷基；X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；Y是共价键或亚烷基，其中一个碳原子可以可选地由-O-、-S-、或-NH-代替，并可选地由羟基、烷氧基、可选取代的氨基、或-COR取代，其中R是羟基、烷氧基或氨基；条件是当可选取代基是羟基或氨基时，它不能相邻于杂原子；以及Z是可选取代的单环芳基或可选取代的单环杂芳基；或当X是可选取代的杂亚芳基以及Y是共价键时，Z是氢；条件是当X是可选取代的亚芳基时，Z是可选取代的单环杂芳基。
本发明的第二个方面涉及药物制剂，包括治疗有效量的化学式I或化学式II的化合物、或其混合物，以及至少一种药用赋形剂。
本发明的第三个方面涉及利用化学式I和化学式II的化合物治疗适于用A2B受体拮抗剂(即，抑制被称为A2B的腺苷受体)进行治疗的哺乳动物的疾病或状况的方法，该方法包括给予需要治疗的哺乳动物有效治疗剂量的化学式I或化学式II的化合物、或其混合物。这样的疾病包括但不限于下述中的至少一种哮喘、炎性胃肠道紊乱，包括腹泻、心血管疾病如动脉粥样硬化、神经紊乱如老年痴呆、阿尔茨海默病、和帕金森病，以及与血管生成有关的疾病，例如糖尿病性视网膜病和癌症。
本发明的第四个方面涉及用于制备化学式I和化学式II的化合物的方法。
一组优选的化学式I和化学式II的化合物是这样的化合物，其中R1和R2独立地是氢、可选取代的低级烷基、或-D-E基团，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的苯基、可选取代的环烷基、可选取代的链烯基、或可选取代的炔基，尤其是那些其中R3是氢的化合物。
在该组内，优选的第一类化合物包括这样的化合物，其中R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基，优选正丙基，而X是可选取代的亚苯基。在该类中，优选的子类化合物是那些化合物，其中Y是亚烷基，包括其中碳原子被氧代替的亚烷基，优选-O-CH2-，尤其是其中氧是与亚苯基的连接点。在该子类中，优选Z为可选取代的噁二唑，特别是可选取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基，尤其是被可选取代的苯基或可选取代的吡啶基所取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基。
优选的第二类化合物包括那些化合物，其中X是可选取代的1，4-亚吡唑。在此类中，优选的子类化合物是那些化合物，其中Y是共价键或亚烷基，尤其是低级亚烷基，而Z是氢、可选取代的苯基、可选取代的吡啶基、或可选取代的噁二唑。在此子类中，一个优选的具体实施例包括这样的化合物，其中R1是由环烷基可选取代的低级烷基，而R2是氢。更优选的具体实施例包括那些化合物，其中Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-，而Z是可选取代的苯基，或Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-，而Z是可选取代的噁二唑，尤其是3，5-[1，2，4]-噁二唑，或Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-，而Z是可选取代的吡啶基。在此子类中，还优选那些化合物，其中R1和R2独立地是由环烷基可选取代的低级烷基，尤其是正丙基。更优选的是那些化合物，其中Y是共价键、-(CH2)-或-CH(CH3)-，而Z是氢、可选取代的苯基、或可选取代的吡啶基，尤其是其中Y是共价键而Z是氢。
现在，这些优选的化合物是
1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-环丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二甲基-8-{1-[(3-三氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-{1-[(2-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯乙酸；8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(环丙基甲基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-正丁基-8-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-)吡唑基]甲基}苯甲酸；
1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；6-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸；3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(环丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
定义和一般参数如在本说明书中所使用的，除非文中另有说明以外，以下术语通常具有如下文所规定的含意。
术语“烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的单价基的分支或无分支饱和烃链。此术语的例举性基团有如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
术语“取代的烷基”是指1)如上文所定义的烷基，具有1、2、3、4或5个取代基，优选1至3个取代基，其中取代基选自由下列基团组成的组链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1、2、或3个取代基取代，后者选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2；或2)如上文所定义的烷基基团，其被独立地选自氧、硫和NRa-的1-10个原子所插入，其中Ra是选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可以进一步可选地用烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2；或3)如上文所定义的烷基基团，其具有如上文所定义的1、2、3、4或5个取代基并且由如上文所定义的1-10个原子隔开。
术语“低级烷基”是指具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的单价的分支或无分支饱和烃链。此术语通过基团加以举例说明，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
术语“取代的低级烷基”是指上文所定义的低级烷基，其具有1至5个优选1、2、或3个在取代的烷基中所定义的取代基；或如上文所定义的被1、2、3、4、或5个在取代的烷基中所定义的原子隔开低级烷基基团；或如上文所定义的低级烷基基团，其既具有如上文所定义的1、2、3、4或5个取代基又被如上文所定义的1、2、3、4、或5个原子隔开。
术语“亚烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的分支或无分支饱和烃链的双价基，优选1-10个碳原子、更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。此术语通过基团加以举例说明，如亚甲基(-CH2-)、-亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“低级亚烷基”是指分支或无分支饱和烃链的双基，优选具有1、2、3、4、5、或6个碳原子。
术语“低级亚烷基”是指分支或无分支饱和烃链的双基，优选具有1、2、3、4、5、或6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”是指(1)如上文所定义的亚烷基基团，具有1、2、3、4、或5个取代基，其中取代基选自由下列基团组成的组烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1、2、或3个取代基取代，后者选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2；或(2)如上文所定义的亚烷基基团，其由独立地选自氧、硫和NRa-的1-20个原子隔开，其中Ra是选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环链烯基、芳基、杂芳基和杂环基，或选自羰基、羧基酯、羧基酰胺和磺酰基的基团；或(3)如上文所定义的亚烷基基团，其具有1、2、3、4或5个如上文所定义的取代基并且被如上文所定义的1-20个原子打断(插入)。取代的亚烷基的实例是氯亚甲基(-CH(C1)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等。
术语“芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚烷基在这里被限定。“可选取代的芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团的例子有苄基、苯乙基、3-(4-甲氧苯基)丙基等。
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R是-Y-Z基团，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是可选取代的链烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环链烯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环链烯基在本文中有定义。优选烷氧基基团是可选取代的烷基-O-，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。
术语“烷硫基”是指基团R-S-，其中R的限定和对烷氧基中的限定一样。
术语“链烯基”是指分支或无分支不饱和烃基团的单价基团，优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子，甚至更优选2至6个碳原子，并且具有1-6个，优选1个，双键(乙烯基)。优选的链烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)、1-亚丙基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异亚丙基(-C(CH3)＝CH2)、二环[2.2.1]庚烯等。在链烯基与氮连接的情况下，双键不能是氮的α位。
术语“低级链烯基”是指如上文所定义的具有2至6个碳原子的链烯基。
术语“取代的链烯基”是指如上文所定义的具有1、2、3、4或5个取代基的链烯基基团，并且优选1、2、或3个取代基，这些取代基选自下列基团组成的组烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1、2、或3个取代基取代，后者选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“炔基”是指不饱和烃的单价基团，优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子，甚至更优选2至6个碳原子，并且具有至少1个并优选1-6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)等。在炔基与氮连接的情况下，三键不能在氮的α位。
术语“取代的炔基”是指如上文所定义的具有1、2、3、4或5个取代基的炔基基团，并且优选1、2、或3个取代基，这些取代基选自由下列基团组成的组烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1、2、或3个取代基取代，后者选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团连接以形成杂环基团(例如，吗啉代)。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1-3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1-3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“酰氧基”是指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、以及-O(O)C-杂环基。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由下述取代基取代烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“芳基”是指6至20个碳原子的芳族碳环基团，其具有单环(例如，苯基)或多环(例如，联苯基)，或稠环(例如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。
术语“亚芳基”是指如上述所定义的芳基基团的双基。可说明此术语的例子有如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4’-亚联苯基等。
除非针对芳基或亚芳基取代基的定义另有限定，这样的芳基或亚芳基基团可以可选地用1至5个取代基取代，优选1至3个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1-3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基基团如上文所定义，并且包括同样如上文所定义的可选取代的芳基基团。术语“芳硫基”是指基团R-S-，其中R的定义与对芳基中的定义相同。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自下列基团组成的组氢、烷基、环烷基、羧烷基、(例如，苄氧基羰基)、芳基、杂芳基和杂环基(只要两个R基团都不是氢)、或基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是链烯基、环链烯基、或炔基。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1-3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“羧烷基”是指基团-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如本文所定义并且可以进一步可选地由下述取代基取代烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子并具有单环或稠环的碳环基团。这样的环烷基基团包括，例如，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)、或被并以芳基基团的碳环基团，例如1，2-二氢化茚等。
术语“取代的环烷基”是指具有1、2、3、4或5个取代基的环烷基基团，并且优选1、2、或3个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“卤素”或“卤”是指氟、溴、氯、以及碘。
术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”是指衍生自芳族环状基团(即完全不饱和的)的基团，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15个碳原子并在至少一个环内具有1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子。这样的杂芳基基团可以具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多稠环(例如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括但不限于[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等，以及N-氧化物和含氮杂芳基化合物的N-烷氧基衍生物，例如吡啶-N-氧化物衍生物。
术语“杂亚芳基”是指如上文所定义的杂芳基基团的双基。此术语可例举为如2，5-亚咪唑基、3，5-[1，2，4]亚噁二唑基、2，4-亚噁唑基、1，4-亚吡唑基等。例如，1，4-亚吡唑是 其中A表示连接点。
除非针对杂芳基或杂亚芳基取代基的定义另有限定，这些杂芳基或杂亚芳基基团可以可选地用1至5个、优选1至3个取代基取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1-3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“杂芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基在本文中已有定义。“可选取代的杂芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的杂芳基基团。这样的杂芳烷基基团的例子有3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“杂环基”是指具有单环或多稠环的单价饱和或部分不饱和基团，其具有1至40个碳原子以及在环内有1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子，其中杂原子选自氮、硫、磷、和/或氧。杂环基团可以具有单环或多稠环，并且包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基、哌嗪并、二氢吡啶并等。
除非针对杂环取代基的定义另有限定，这些杂环基团可以可选地用1、2、3、4或5个、优选1、2或3个取代基取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可以进一步可选地由1-3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“硫羟基”是指基团-SH。
术语“取代的烷硫基”是指基团-S-取代的烷基。
术语“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团如上文所定义并且包括同样如上文所定义的可选取代的杂芳基基团。
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是如本文中所定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R是如本文中所定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。
术语“酮基”是指基团-C(O)-。术语“硫代羰基”是指基团-C(S)-。术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。
“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，以及该描述包括所述事件或情况发生的实例以及所述事件或情况不发生的实例。
术语“化学式I和化学式II的化合物”是用来包括所披露的本发明的化合物、以及这类化合物的药学上可接受的盐、药用酯、前药、水合物和多晶型物。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以制成外消旋混合物或制成单独的对映体或非对映异构体。在任何给定的化学式I的化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目(存在2n种可能的立体异构体，其中n是不对称中心的数目)。可以通过在合成的某个适当阶段分离中间产物的外消旋或非外消旋混合物、或通过用传统方式分离化学式I的化合物来获得单独的立体异构体。单独的立体异构体(包括单独的对映体或非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明的范围内，所有这些都被本说明书的结构所描述，除非另有说明。
“异构体”是具有相同分子式的不同的化合物。
“立体异构体”是异构体，其差别仅在于原子在空间的不同的排列方式。
“对映体”是一对立体异构体，其彼此是不能重叠的镜像。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但其彼此不是镜像。
绝对立体化学是按照卡恩-英戈尔德-普雷戈尔德R-S系统来表示。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳的立体化学可以用R或S来表示。分离的其绝对构型未知的化合物表示为(+)或(-)，其取决于它们在钠D线的波长旋转偏振光面的方向(右旋或左旋)。
术语“有效治疗量”是指化学式I的化合物被施予需要这种治疗的哺乳动物时，其足以实现治疗的量，如下文所定义。有效治疗量将随对象和要治疗的疾病状况、对象的体重和年龄、疾病状况严重程度、给药方式等而变化，其可以容易地由本领域技术人员确定。
术语“治疗”是指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不发生；(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在许多情况下，借助于存在氨基和/或羧基基团或与其类似的基团，本发明的化合物可以形成酸式盐和/或碱式盐。术语“药学上可接受盐”是指保留化学式I的化合物的生物效果和特性的盐，并且其在生物学上或其他方面并不是不方便的。药学上可接受的碱加合盐可以制备自无机和有机碱。衍生自无机碱的盐包括(仅用于举例)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二取代的烷基胺、三取代的烷基胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二取代的链烯基胺、三取代的链烯基胺、环烷基胺、二环烷基胺、三环烷基胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环链烯基胺、二环链烯基胺、三环链烯基胺、取代的环链烯基胺、二取代的环链烯基胺、三取代的环链烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺——其中胺上的至少两个取代基是不同的并且选自由烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环链烯基、芳基、杂芳基、杂环等组成的组。还包括这样的胺，其中两个或三个取代基和氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团。
适宜的胺的具体实例包括(仅用于举例)异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三异丙基胺、三正丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加合盐可以制备自无机和有机酸。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如在本文中所使用的，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这类用于药物活性物质的介质和制剂在本技术领域是众所周知的。除了任何与活性成分不相容的传统介质或制剂，可以考虑将其应用在治疗组合物中。辅助活性成分也可以加入这些组合物。
命名本发明的化合物的命名和编号用化学式I的典型化合物加以说明，其中R1是正丙基，R2是正丙基，R3是氢，X是亚苯基，Y是-O-(CH2)，以及Z是5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基， 其命名为8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
合成反应参数术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在描述的反应条件下与其有关的说明中是惰性的溶剂[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非有相反的说明，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应是在惰性气体下进行，优选氮气。
术语“q.s.(足量)”指加入足以达到一定功能的量，例如，使溶液达到所希望的容积(即，100％)。
化学式I的化合物的合成化学式I的化合物，其中R1和R2是相同的，R3是氢，以及Y包括氧、硫或氮原子，可以如反应方案I所示进行制备。
反应方案I 化学式I，其中R3是氢其中Bz是苄基，Boc是叔丁氧基羰基，以及L是-O-、-S-、或-NH-。
注意，当R3是氢时，由于互变现象和结果，化学式I和II是相同的化合物。
步骤1-化学式(2)的制备化学式(1)的化合物，其在N-7位置受到保护，可商业上获得，或可以用本领域熟知的方法制备(参见，例如，SyntheticCommunications，20(16)，2459-2467(1990))。化学式(1)的化合物和至少两个当量的化学式R1LG的化合物在有强碱例如氢化钠存在的条件下进行反应，其中LG是离去基团，优选氯、溴、或碘。该反应是在极性溶剂例如DMF中进行，起初在约室温，接着在约30-100℃的温度，例如约70℃进行反应，时间约6-24小时。当反应基本完全时，用传统的方法分离化学式(2)的产物，例如通过在减压下除去溶剂，接着在硅胶上层析残余物。
应当注意到，此反应仅提供化学式(2)的化合物，其中R1和R2相同。用于制备R1和R2不同的化学式(2)的化合物的程序，用反应方案III表示。
为了制备R1和/或R2是芳基或杂芳基的化学式(2)的化合物，需要不同的合成，示于反应方案III中。
步骤2-化学式(3)的制备然后通过和卤化剂的反应在8-位卤化化学式(2)的化合物，以得到化学式(3)的化合物，例如用卤化剂N-氯琥珀酰亚胺，以得到化学式(3)的8-氯化合物。一般说来，将化学式(2)的化合物溶解于惰性溶剂例如四氢呋喃中，并加入N-溴琥珀酰亚胺(或N-氯琥珀酰亚胺)。反应是在约0-30℃的温度例如约室温下进行，时间为约1-10小时，例如大约4小时。当反应基本完成时，用传统的方式分离化学式(3)的产物并重结晶。
步骤3-化学式(4)的制备然后在钯(O)配合物存在下，通过和适当取代的硼酸衍生物的反应，将化学式(3)的化合物转化成化学式(4)的化合物。例如，在X是可选取代的苯基的情况下，化学式(3)的化合物和可选取代的苯基硼酸反应。该反应是在惰性溶剂例如甲苯/乙醇中、碳酸钠水溶液和四(三苯基膦)-钯(O)存在、大约回流温度下进行约24小时。当反应基本完成时，用传统的方法分离化学式(4)的产物，例如通过在减压下除去溶剂，接着在硅胶上层析残余物。
步骤4-化学式(5)的制备a)然后用Boc取代化学式(4)的化合物的苄基保护基团，以得到化学式(5)的化合物。通常将化学式(4)的化合物溶解于惰性溶剂例如甲醇中，并加入氢化催化剂。在约0-30℃的温度，例如约室温，并在氢气氛下对反应搅拌约8-24小时，例如约18小时。当反应基本完成时，过滤除去催化剂，然后用传统方法分离产物。
b)然后产物被溶解在惰性溶剂例如甲醇中，往其中加入过量的二叔丁基二碳酸酯和受阻碱，例如乙基二异丙基胺。回流混合物约8-24小时，例如约18小时。当反应基本完成时，过滤除去催化剂，然后用传统方法分离化学式(5)的化合物，例如通过在减压下除去溶剂，接着在硅胶上层析残余物。
步骤5-R3是氢的化学式I化合物的制备然后通过和化学式Z-Y-LG的化合物的反应将化学式(5)的化合物转化成化学式I的化合物，其中Z和Y如上文定义，而LG是离去基团，优选卤素，更优选氯(Boc保护基团同时被除去)。该反应是在有强碱例如氢化钠存在的条件下并在惰性极性溶剂(优选DMF)中进行，反应温度约0-30℃，优选约室温，反应时间为约8-24小时，优选约16小时。在此反应顺序中还除去BOC保护基团。当反应基本完成时，通过传统方式，例如通过在硅胶上的层析法，分离化学式I(其中R3是氢)的产物。
步骤5-R3不是氧的化学式I化合物的制备通过和化学式R3-LG的化合物的反应，可以将R3是氢的化学式I的化合物，转化成R3不是氢的化学式I的化合物，在化学式R3-LG中LG是离去基团，优选碘或溴。该反应是在弱碱例如碳酸钾存在下、并在惰性极性溶剂(优选DMF)中进行，反应温度约30-100℃，优选约70℃，反应时间约8-24小时，优选约16小时。当反应基本完成时，通过传统方式，例如通过硅胶层析法，分离化学式I(其中R3不是氢)的产物。
可替换地，可以用三甲基硅-乙氧基甲基保护基团(而不是BOC基团)代替化学式(4)的苄基保护基团，其以后的除去可以在更温和的反应条件下完成。通常将步骤4a的产物溶解在惰性溶剂中，优选无水DMF(100mL)，并在碱(优选碳酸钾)存在下，和三甲基硅-乙氧基甲基氯化物反应。该反应在约50-90℃、优选约70℃的温度下进行，时间约1-6天，优选约72小时。当反应基本完成时，过滤除去催化剂，然后通过传统方法、优选快速层析法对产物进行分离。
然后产物和Z-Y-LG反应，其中Z和Y如上文中所定义，LG是离去基团，如在上述步骤5中所示。通过用在质子溶剂中的酸(优选乙醇中的盐酸)进行处理，从形成的中间化合物除去三甲基硅-乙氧基甲基保护基团，得到化学式I的化合物。
可替换地，在步骤2的卤化作用以前可以用BOC代替化学式(1)起始原料的苄基基团。以这种方式，不需要如在以上步骤4中概述的保护基团从苄基变化到BOC。
在反应图解II中示出了一种可替换的用于制备化学式I的化合物的方法，其中R3是氢，Z是可选取代的1，2，4-噁二唑，并且优选Y是氧。
反应方案II 化学式I，其中R3是氢，Y是氧，以及Z是可选取代的1，2，4-噁二唑步骤1-化学式(7)的制备化学式(6)的化合物以类似于上述制备化合物(4)的方式加以制备。在有催化剂(优选碳载钯)存在的情况下，通过用氢处理对它进行去保护。如此制备的羟基化合物在有咪唑存在下和叔丁基二甲基硅氯化物反应，得到叔丁基二甲基硅氧基衍生物。此化合物和氢化钠反应，并且如此产生的阴离子和苄氧基氯代甲烷反应，以得到在N-7位置受到苄氧基甲基保护的化合物。然后用通常的方法，例如用氟化四丁基铵进行处理，除去叔丁基二甲基硅保护基团，并且在有强碱例如叔丁醇钾存在的情况下，生成的羟基化合物和碘乙腈或氯乙腈反应。该反应在室温下并在惰性溶剂、优选四氢呋喃中进行，时间约6-24小时。当反应基本完成时，用传统方法分离化学式(7)的产物，例如通过在减压下除去溶剂，接着在硅胶上层析残余物。
步骤2-化学式(8)的制备然后化学式(7)的化合物和盐酸羟胺反应。通常，化学式(7)的化合物被溶解于惰性溶剂例如乙醇中，然后加入盐酸羟胺，以及相同量的强碱，例如乙醇钠。该反应在约0-30℃的温度、例如约室温下进行约6-24小时。当反应基本完成时，用传统方法分离化学式(8)的产物，例如通过在减压下除去溶剂，接着在硅胶上层析残余物。
步骤3-化学式I的制备然后通过和化学式RC(O)Cl的适当取代的酰基氯的反应，将化学式(8)的化合物环化为化学式I的可选取代的1，2，4-噁二唑，其中R是可选取代基，其导致在噁二唑环上的5-取代。通常，化学式(8)的化合物溶解在惰性溶剂例如二噁烷中，然后加入碳酸钾和酰基氯。在约0-30℃、优选约室温下，使混合物反应约10分钟。当反应基本完成时，用传统方法分离中间产物，然后将其溶解在高沸点惰性溶剂例如二甲苯中。在约100-160℃、优选约145℃下，使混合物反应约6-24小时。用传统方法分离化学式I的产物，例如通过在减压下除去溶剂，接着在硅胶上层析残余物。
在反应方案III中示出了制备R1和R2不同的化学式I的化合物的方法。
反应方案III
其中R1和R2如上文中所定义，Bz是苄基，而Hal是氯、溴、或碘。
总体上，按照Synthetic Communications，20(16)，2459-2467(1990)中所述的方法进行反应操作。该反应方案利用下述事实黄嘌呤被熟知以N3＞N7＞N1的次序和烷化剂反应。在N7受到保护的情况下，如在化学式(1)的化合物中，和化学式R2LG的化合物的反应，其中LG是离去基团，优选氯、溴、或碘，并R2LG稍微过量(其方式与上述用于制备化学式(2)化合物的方式相同)，得到化学式(9)的化合物。化学式(9)的化合物和化学式R1LG的化合物的进一步反应可提供R1和R2不同的化学式(10)的化合物中。
在反应方案IV中示出制备化学式(2)的R2是氢或烷基而R1是芳基或杂芳基的化合物的方法。
反应方案IV 化学式(2)的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，可以如在Synthesis，1995，p.855-858中所述进行制备。总体上，由本领域熟知的方法制备的化学式(11)的化合物和适当取代的化学式R1NCO异氰酸酯反应以提供化学式(12)的化合物，后者在碱性条件下被环化，例如用乙醇钠进行处理，得到化学式(2)的化合物，其中R1是芳基或杂芳基而R2是氢。此方法还可以用来提供其中R1是烷基等的化合物。
然后R2是氢的化学式(2)的化合物可以进一步和化学式R2hal的烷基卤化物反应，其方式和反应方案I中的方式相同，得到化学式(2)的化合物，其中R1是芳基或杂芳基而R2是烷基。
化学式(2)的化合物，其中R1和R2都是芳基或杂芳基，其制备按照Chem.Ber.，GE；111；1978；982-995中所述。
在反应方案V中示出了制备化学式I的化合物的方法，其中R3不是氢。
反应方案V 化学式(13)的制备化学式(2)的化合物的苄基保护基团的去除是通过反应方案I步骤4中所描述的氢化法。然后形成的化合物在碱(例如碳酸钾)存在下和化学式R3LG的化合物反应，其中LG是离去基团，优选氯、溴、或碘。该反应在极性溶剂例如DMF中进行，起始温度约为室温，接着在约30-100℃的温度下反应，例如约70℃，时间约6-24小时。当反应基本完全时，用传统方法分离化学式(13)的产物，例如通过在减压下除去溶剂，接着在硅胶上层析残余物。
该反应更详细披露在J.Med.Chem.，1999，42，2527-2534中。
在反应方案VI中示出了制备化学式I化合物的可替换的的方法。化学式(14)的8-氯衍生物和化学式(HO)2B-X-Y-Z的化合物的偶合是一种方便的用于提供在链中没有杂原子的化学式I的化合物的方法。
反应方案VI 化学式I化学式II的化合物的制备以和上文在反应方案I、II和III中示出的相同的方式进行化学式II的化合物的制备，从化学式(18)的化合物开始，其制备表示在反应方案VII中。
反应方案VII
类似的反应顺序披露在美国专利第5,631,260号中，其全部内容以引用方式结合于本文中作为参考。
应当注意到，如果用RCO2H(或RCOCl)来代替甲酸，则形成在8-位置由R取代的化学式(18)的化合物。因此，如果RCO2H相当于ZYXCO2H(化学式(22)的化合物)，完成化学式II的化合物的可替换合成，如在反应方案VIII中所示。
反应方案VIII 化学式II应当注意到，如果R3是氢，则制得化学式I或II的化合物。
化学式(19)的化合物可商业上获得，或可以用本领域熟知的方法制备。如在美国专利第5,446,046号中所描述的，它被转化成化学式II的化合物(或化学式I的化合物，其中R3是氢)，该专利披露的全部内容以引用方式结合于本文中作为参考。
R3是氢的化学式(21)的化合物可以商业购得，例如5，6-二氨基-1，3-二丙基尿嘧啶，或用本领域熟知的方法制备。
从化学式(24)的亚硝基氨基衍生物开始，可以进行类似的反应。
用氢/氧化铂催化剂还原化学式(24)的化合物可得到相应的二氨基化合物(21)，其中R3是氢。可替换地，如在以上反应方案VII中所描述的，化学式(24)的化合物可以首先用R3取代，以提供相应的化学式(21)的二氨基化合物，其中R3不是氢。
可替换地，化学式(24)的化合物，其中R2是氢而R1不是氢，可以转化成化学式I的化合物，其中R2是氢而R1不是氢，如反应方案IV所示。
反应方案IX 化学式I
步骤1-化学式(23)的制备首先甲硅烷基化可商业获得的化合物6-尿嘧啶，例如通过在有催化剂例如硫酸铵存在下，和六甲基二硅氮烷(作为溶剂)进行反应。该反应在约回流温度下进行约1-10小时。当反应基本完成时，用传统方法分离如此制得的甲硅烷基化化合物，然后优选在没有溶剂存在的情况下使其和化学式R1Hal的化合物反应，其中R1如上文所定义不是氢。该反应在约回流温度下进行约12小时至7天。当反应基本完成时，用传统方法分离化学式(23)的产物。
步骤2-化学式(24)的制备然后化学式(23)的化合物溶解在含水酸例如含水乙酸中，并和亚硝酸钠反应。该反应在约20-50℃的温度下、优选约30℃，进行约30分钟。当反应基本完成时，用传统方法，例如通过过滤，分离化学式(24)的产物。
步骤3-化学式(25)的制备然后将化学式(24)的化合物还原成二氨基衍生物。通常将化学式(24)的化合物溶解在氨水中，然后加入还原剂，例如连二亚硫酸钠。该反应在约70℃的温度下进行。当反应基本完成时，用传统方法分离化学式(25)的产物，例如通过过滤冷却的反应混合物。
步骤4-化学式I的制备然后化学式(25)的化合物在有碳二亚胺例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物存在的情况下和化学式Z-Y-X-CO2H的羧酸反应。该反应在约20-30℃的温度下进行约12-48小时。用传统方法分离产物，例如通过过滤，然后在回流温度并在有硫酸铵存在的情况下和过量六甲基二硅氮烷反应约2天。当反应基本完成时，用传统方法分离化学式I的产物，例如通过过滤冷却的反应混合物。
反应方案X给出反应方案IX中表示的制备的一个具体的实例，其中X是可选取代的1，4-亚吡唑。
反应方案X 化学式I其中SEM是2，2-(三甲基硅)乙氧基甲基而卤取代基是氯、溴、或碘。应当注意到，化学式(26)的化合物相当于化学式I中R2和R3是氢、X是1-吡唑-4-基、Y是亚甲基、以及Z是苯基的化合物。此反应更详细描述在下面的实施例中。
相同的反应方案可以用于制备化学式I中1和3位被取代(即，R1和R2不是氢)的化合物，反应从化学式(21)中R3是氢的化合物开始，并和如上所述的化学式(22)的化合物反应。
化学式(22)的化合物的合成实例示在反应方案XI中
反应方案XI 例如，如果Z-Y-Br表示3-苯基丙基溴，那么产物(22)是1-(3-苯基丙基)吡唑-4-羧酸。如果Z-Y-Br表示(1-氧-吡啶-3基)溴代甲烷，那么产物(22)是1-(1-羟吡啶-3-基甲基)吡唑-4-羧酸。该反应的进行如实施例9所示。
如上文和在实施例9中所述，化学式(22)的吡唑产物然后和化学式(21)或(25)的化合物反应，以提供化学式II(和化学式I，如果R3是氢)的化合物。例如 化学式I或II由化学式(24)的化合物制备化学式I中R1是氢而R2不是氢的化合物被表示在反应方案XII中。
反应方案XII 化学式I/II步骤1-化学式(31)的制备化学式(30)的化合物可商业上获得或用本领域熟知的方法制备。它在强碱例如乙醇钠的存在下，在质子溶剂如乙醇中和氰基乙酸乙酯反应。该反应在约回流温度下进行约4至约24小时。当反应基本完成时，用传统方法分离如此制得的化学式(31)的化合物。
步骤2-化学式(24)的制备然后化学式(31)的化合物在含水溶剂例如二甲基甲酰胺和水中与亚硝酸钠混合，并和强酸例如盐酸反应，得到化学式(24)的亚硝基化合物。该反应在约50℃至约100℃的温度下进行约1小时。当反应基本完成时，用传统方法分离化学式(24)的产物。
步骤3-化学式(21)的制备然后将化学式(24)的化合物还原成二氨基衍生物。通常，化学式(24)的化合物被溶解于氨水中，然后加入还原剂，例如连二亚硫酸钠。该反应在约70℃的温度下进行。当反应基本完成时，用传统方法分离化学式(21)的产物，例如通过过滤冷却的反应混合物。
步骤4-化学式I的制备然后，化学式(21)的化合物和化学式Z-Y-X-CO2H的羧酸以反应方案IX的步骤4中所述的相同的方式反应，得到化学式I的化合物。
如反应方案XIII所示，化学式(31)的化合物可以用于可替换的合成，以制备化学式I的化合物，其中R1是氢而R2不是氢，或R1和R2都不是氢并且相同或不同。
反应方案XIII 步骤1和2如上述所制备的化学式(31)的化合物在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中和N，N-二甲基甲酰胺的二甲基乙缩醛反应。该反应在约40℃下进行约1小时。当反应基本完成时，在碱例如碳酸钾的存在下，将制得的化学式(32)的化合物和化学式R1Hal的化合物反应，其中Hal是氯、溴、或碘。该反应在约80℃下进行约4-24小时。当反应基本完成时，用传统方法分离化学式(33)的产物，例如通过在减压下蒸发溶剂，然后残余物没有进一步纯化地用于下一个反应。
步骤2化学式(33)的化合物在极性溶剂中(例如悬浮在甲醇中)和氨水反应。该反应在约室温下进行约1-3天。当反应基本完成时，用传统方法分离化学式(33)的产物，例如通过在减压下蒸发溶剂，然后用水磨碎残余物。
然后，以与反应方案IX中所描述用于制备化学式(23)的化合物的相同方式，将化学式(34)的化合物转化成化学式I的化合物。
优选工艺和最后的步骤本发明的化合物可以按照以下最后的步骤加以制备1.使以下化学式的化合物 其中R1、R2、和X如在发明内容中所定义，L是-O-、-S-、或-NH-，以及Boc是叔丁氧基羰基；接触化学式Z-Y-LG的化合物，其中Z和Y如在发明内容中所定义，以及LG是离去基团。
2.使具有以下化学式的化合物 化学式I，其中R3是氢其中R1、R2、以及X、Y和Z如在发明内容中所定义，接触化学式R3-LG的化合物，其中R3如在发明内容中所定义，以及LG是离去基团。
3.使以下化学式的化合物 其中R1、R2、以及X如在发明内容中所定义，与化学式RC(O)Cl的酰基氯接触，其中R表示导致在噁二唑环上5-取代的可选取代物，以提供化学式I的化合物，其中Y是氧，而Z是可选取代的1，2，4-噁二唑。
4.使以下化学式的化合物
其中R1、R2、以及R3如在发明内容中所定义，与化学式(HO)2B-X-Y-Z的化合物接触，其中X、Y和Z如在发明内容中所定义。。
5.使以下化学式的化合物 其中R1、R2、以及R3如在发明内容中所定义，与化学式ZYXCO2H的化合物(化学式(22)的化合物)接触，其中X、Y和Z如在发明内容中所定义。
应用、试验和给药一般应用化学式I和II的化合物可有效治疗对给予A2B腺苷受体拮抗剂起反应的状况。这样的状况包括但不限于以下中的至少一种腹泻，动脉粥样硬化，再狭窄，糖尿病，尤其是II型糖尿病，黄斑变性，糖尿病性视网膜病，癌症，老年痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，创伤性脑损伤，以及I型超敏反应，包括哮喘，特应性湿疹，以及枯草热。
试验如在上文引用的那些专利和专利申请、以及在以下的实施例中所描述的，并且通过对本领域技术人员来说显而易见的方法，进行活性试验。
药物组合物化学式I的化合物通常以药物组合物的形式给予。因而本发明提供了药物组合物，这些药物组合物含有(作为活性成分)一种或多种化学式I的化合物、或其药学上可接受的盐或酯、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂，增溶剂和佐药。化学式I的化合物可以单独或和其它治疗药剂联合给药。这样的组合物可利用在制药领域熟知的方式加以制备(参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17thED.(1985)and“Modern Pharmaceutics”，MarcelDekker，Inc.3rdEd.(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.))。
给药化学式I的化合物可以通过任何具有类似效用的可接受的给药方式以单剂量或多剂量给予，例如如在那些以引用方式结合于本文的专利和专利申请中所描述的，包括直肠途径，颊途径，鼻内和经皮途径，通过动脉内注射，静脉内，腹膜内，肠外，肌内，皮下、口服，局部，作为吸入剂，或经过浸渍或涂布的装置如支架，或动脉插入筒形聚合物。
给药的一种方式是肠外，尤其是通过注射。包含本发明新颖组合物用于注射给药的制剂包括水或油悬浮液，或乳浊液，并含有麻油，玉米油，棉子油，或花生油，以及酏剂，甘露醇，右旋糖，或无菌水溶液，以及类似的药物赋形剂。盐水溶液也常规地用于注射，但对于本发明是较不优选的。也可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、以及类似物(和其适宜的混合物)、环糊精衍生物、以及植物油。例如，通过使用涂层如卵磷脂，在分散体系的情况下通过维持所需要的颗粒大小以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。通过各种抗菌和抗真菌药，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，可以防止微生物的作用。
无菌可注射溶液的制备如下将所需量的化学式I的化合物加入具有各种其它组分(如以上所列举的)适当的溶剂中(当需要时)，接着过滤灭菌。通常，分散体系的制备如下将各种经灭菌的活性成分加入无菌赋形剂中，该载体包含基本的分散介质和所需要的上文列举的其它组分。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冰冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何另外所需组分的粉末。
口服给药是另一种化学式I的化合物的给药途径。给药可以通过胶囊剂或肠溶片、或类似剂型。在制备包括至少一种化学式I的化合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂加以稀释和/或包埋在这样的载体内，该载体可以是胶囊剂、小袋、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料(如上所述)，作为活性成分的赋形剂、载体或介质。因此，这些组合物可以是以下形式片剂、丸剂、散剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如重量高达10％的活性成分的软膏剂、软胶囊和硬胶囊、无菌可注射溶液、以及无菌包装散剂。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。这些剂型可以另外包括润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、以及矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及增香剂。
可以通过采用本领域已知的方法配制本发明的组合物以便在给药后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服的控释药物传递系统包括渗透泵系统和具有聚合物包衣库或药物-聚合物基质制剂的溶解系统。在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号、以及第5,616,345号中给出了控释系统的实例。供本发明的方法使用的另一种剂型采用透皮递药装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用来以控制量的方式连续或不连续地输入本发明的化合物的。用于传递药剂的透皮贴剂的结构和使用是本领域熟知的。参见，例如，美国专利第5,023,252号、第4,992,445号、以及第5,001,139号。贴剂可以构造这样成连续、脉冲、或根据需要递送药剂。
这些组合物优选以单位剂型加以配制。术语“单位剂型”是指物理上分开的单位，该单位适合于作为人主体和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位包含预定量的以产生希望治疗效果的活性材料，以及适宜的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、针剂)。化学式I的化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常以药学有效量给药。优选地，对于口服给药，每个剂量单位含有10mg至2g的化学式I的化合物，更优选10至700mg，而对于肠外给药，优选10至700mg的化学式I的化合物，更优选约50-200mg。然而，应当明白，化学式I的化合物的实际给药量将由医师根据有关情况确定，包括要治疗的状况、选择的给药途径、给予的实际化合物以及其相对活性、年龄、体重、以及单个患者的反应、患者症状的严重程度等。
为了制备固体组合物如片剂，主要活性成分和药物赋形剂混合以形成含有本发明的化合物的均匀混合物的固体预制组合物。当把这些预制组合物称作均匀的时候，它是指活性成分均匀分散在整个组合物中以便该组合物可容易细分成同样有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。
可以包裹或用其他方式复合本发明的片剂或丸剂以提供具有长效优点的剂型，或免受胃中酸性条件的影响。例如，片剂或丸剂可以包括内剂和外剂成分，后者是前者的封皮形式。两种成分可以用肠溶层分开，该肠溶层使药剂在胃中不致崩解并使内剂成分未受损地进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，这样的材料包括许多高分子酸以及高分子酸和如虫胶、鲸蜡醇、以及醋酸纤维素材料的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括溶液和悬浮液(在药学上可接受的、水溶剂或有机溶剂，或其混合物中)以及粉末。如上文所述，液体或固体组合物可以包含适宜的药学上可接受的赋形剂。优选地，这些组合物是通过口服或鼻呼吸途径给予以获得局部或全身效果。在优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可以利用惰性气体加以雾化。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液或雾化装置可以连接到面罩、或间歇式正压呼吸机。从以适当方式递送剂型的装置可以给予溶液、悬浮液、或粉末制剂，优选口服或鼻给药方式。
以下实施例是用来说明本发明的优选具体实施例。本领域技术人员应当明白，在以下实施例中披露的技术是本发明人发现的在实施本发明中很好起作用的技术，因而可以认为构成其实施的优选方式。然而，根据目前披露的内容，本领域技术人员还应明白，在披露的特定具体实施例中可以作出许多改变并且仍然获得相同或类似的结果而不偏离本发明的精神和范围。
实施例1化学式(2)的化合物的制备A.R1和R2都是正丙基的化学式(2)的化合物的制备
室温下在化学式(1)的化合物7-苄基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(6.4g，26.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入氢化钠(2.6g，66mmol)。搅拌混合物20分钟，然后加入碘丙烷(6.5ml，66mmol)，接着在室温下搅拌3小时。然后加热混合物到70℃并搅拌过夜。在减压下除去溶剂，溶解在二氯甲烷中，并通过短硅胶柱，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗涤。在减压下除去溶剂，提供粗制7-苄基-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(8.5g，98％产率)，其用于下一个反应而没有进一步纯化。
B.化学式(2)的化合物的制备，改变R1和R2类似地，按照以上1A的步骤，但用其它卤化物代替碘丙烷，制备以下化学式(3)的化合物7-苄基-1，3-二甲基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-1，3-二乙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-1，3-二正丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-1，3-二异丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3，7-三苄基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-1，3-二(苯乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-1，3-二环丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
7-苄基-1，3-二(4-甲氧基苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-1，3-二(3-氟苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
实施例2化学式(3)的化合物的制备A.R1和R2都是正丙基的化学式(3)的化合物的制备 化学式(2)的化合物7-苄基-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(2.0g，6.1mmole)和N-氯琥珀酰亚胺(1.0g，7.4mmole)合并在100mL的四氢呋喃中并在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，然后残余物溶解于乙酸乙酯中。用水、然后用盐水洗涤溶液，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，以提供R1和R2都是正丙基的化学式(3)的化合物，7-苄基-8-氯-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，再在乙酸乙酯/己烷(1∶50)中重结晶。
B.化学式(3)的化合物的制备，改变R1和R2类似地，按照以上2A的步骤，但用化学式(2)的其它化合物代替7-苄基-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，制备以下化学式(3)的化合物
7-苄基-8-氯-1，3-二甲基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-氯-1，3-二乙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-氯-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-氯-1，3-二正丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-氯-1，3-二异丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-氯-1，3，7-三苄基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-氯-1，3-二(苯乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-氯-1，3-二环丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-氯-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-氯-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-氯-1，3-二(4-甲氧基苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-氯-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及7-苄基-8-氯-1，3-二(3-氟苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
C.化学式(3)的化合物的制备，改变R1和R2类似地，按照以上2A的步骤，但用化学式(2)的其它化合物代替7-苄基-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，制备化学式(3)的任何化合物。
实施例3化学式(4)的化合物的制备A.化学式(4)的化合物的制备，其中R1和R2都是正丙基，X是苯基，以及L是-O-
将R1和R2都是正丙基的化学式(3)的化合物7-苄基-8-氯-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(5.0g，14mmoles)，与4-羟苯基-硼酸(2.0g，14mmoles)溶解在100ml的甲苯/乙醇(4∶1)的混合物中并在回流下搅拌16小时。在减压下除去溶剂，然后经硅胶柱层析残余物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，以得到呈浅黄色固体的R1和R2都是正丙基、X是苯基、以及L是-O-的化学式(4)的化合物(7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮)。
B.化学式(4)的化合物的制备，改变R1、R2、X和L类似地，按照以上3A的步骤，并用化学式(3)的其它化合物代替7-苄基-8-氯-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，制备以下化学式(4)的化合物7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二甲基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二乙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-(3-甲氧基-4-羟苯基)-1，3-二正丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-(3-羟基吡啶-2-基)-1，3-二异丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-(2-氟-3-羟苯基)-1，3，7-三苄基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-(2-三氟甲基-4-羟苯基)-1，3-二(苯乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-(5-羟基苯并噻唑-2-基)-1，3-二环丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(4-甲氧基苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(3-氟苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮C.化学式(4)的化合物的制备，改变R1、R2、X和L类似地，按照以上3A的步骤，但用化学式(3)的其它化合物代替7-苄基-8-氯-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，制备化学式(4)的任何化合物。
实施例4化学式(5)的化合物的制备A.化学式(5)的化合物的制备，其中R1和R2都是正丙基，X是苯基，以及L是-O-
将化学式(4)的化合物，其中R1和R2都是正丙基，X是苯基，以及L是-O-(7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮)(613mg)溶解在甲醇(50ml)中，加入催化量的氢氧化钯，然后在室温和氢气氛下搅拌混合物过夜。过滤混合物，用甲醇洗涤催化剂，然后在减压下从滤液蒸发溶剂，便得到8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤。
将产物溶解于甲醇，加入二叔丁基二碳酸酯(0.7g，3.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1ml)，然后回流混合物过夜。在减压下除去溶剂，然后在硅胶柱上层析残余物，得到化学式(5)的化合物7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
B.化学式(5)的化合物的制备，改变R1、R2、X和L类似地，按照以上4A的步骤，并用化学式(4)的其它化合物代替7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，制备以下化学式(5)的化合物7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二甲基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二乙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
7-叔丁氧基羰基-8-(3-甲氧基-4-羟苯基)-1，3-二正丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(3-羟基吡啶-2-基)-1，3-二异丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(2-氟-3-羟苯基)-1，3-二苄基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(2-三氟甲基-4-羟苯基)-1，3-二(苯乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(5-羟基苯并噻唑-2-基)-1，3-二环丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(4-甲氧基苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二(3-氟苄基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
C.化学式(5)的化合物的制备，改变R1、R2、和X类似地，按照以上4A的步骤，但用化学式(3)的其它化合物代替7-苄基-8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，制备化学式(5)的任何化合物。
实施例5A.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，X是苯基，Y是-O-CH2-，以及Z是5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基 在室温下搅拌化学式(5)的化合物7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.117mmol)、3-氟甲基-5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑(26mg，0.117mmol)、以及氢化钠(10mg，0.234mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物24小时。在减压下除去溶剂，然后通过制备性薄层层析法纯化残余物，以提供8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
B.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，改变X、Y、以及Z类似地，按照以上5A的步骤，但用化学式(5)的其它化合物可选地代替7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，并用化学式Cl-Y-Z的其它化合物可选地代替3-氯甲基-5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑，则制得以下化学式I的化合物8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及8-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
C.化学式I的化合物的制备，改变R1、R2、X、Y、以及Z类似地，按照以上5A的步骤，但用化学式(5)的其它化合物可选地代替7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，并用化学式YZ的其它化合物可选地代替3-氯甲基-5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑，制备以下化学式I的化合物8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二甲基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二乙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二正丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二异丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(2-氟-3-羟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二苄基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(2-三氟甲基-4-羟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二(苯乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-{4-[5-(4-三氟甲基-3-羟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二环丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-羟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-羟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二(呋喃-3-基乙基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)咪唑-2-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)噁唑-2-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)噻唑-2-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三吖嗪-2-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基乙氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基丙氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3，4-二甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及
8-{5-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基乙氧基]吡啶-2-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
D.化学式I的化合物的制备，改变R1、R2、X、Y、以及Z类似地，按照以上5A的步骤，但用化学式(5)的其它化合物可选地代替7-叔丁氧基羰基-8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，并用化学式YZ的其它化合物可选地代替3-氯甲基-5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑，制备化学式I的任何化合物。
实施例6化学式(7)的化合物的制备A.化学式(7)的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基而X是1，4-亚苯基 a)在室温和氢气氛下搅拌7-苄基-8-(4-苄氧基苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(4.39g，8.17mmol)(以类似于制备化学式(5)的化合物的方式加以制备)的二氯甲烷-甲醇(1∶1)(100ml)溶液过夜，其中具有催化量的10％Pd(OH)2/C。滤去催化剂，用二氯甲烷/甲醇洗涤，然后在减压下蒸发滤液，以得到一固体，该固体用二氯甲烷洗涤，从而提供纯产物8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
b)在室温下搅拌8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(2.2g，6.7mmol)、叔丁基二甲基硅氯化物(2.0g，13.4mmol)、以及咪唑(0.91g，13.4mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物过夜，然后回流10小时。在减压下除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中并通过短硅胶柱，然后用乙酸乙酯对其进行洗涤。在减压下浓缩滤液以提供8-[(4-叔丁基二甲基硅氧基)苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
c)在8-[(4-叔丁基二甲基硅氧基)苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(13.7g，31mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入氢化钠(1.6g，40mmol)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入苄氧基氯代甲烷(4.9g，31mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。然后在减压下除去溶剂，并将残余物溶解在二氯甲烷中。用盐水洗涤溶液，然后在减压下除去溶剂。在硅胶上层析残余物，用乙酸乙酯洗脱，以提供作为液体的7-苄氧基甲基-8-[(4-叔丁基二甲基硅氧基)-苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
d)在7-苄氧基甲基-8-[(4-叔丁基二甲基硅氧基)-苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(10.5g，18.7mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入四(叔丁基)铵氟化物(3g)，然后在室温下搅拌混合物2小时。产物通过短硅胶柱，其用乙酸乙酯加以洗涤。在减压下蒸发滤液，并用二氯甲烷洗涤残余物，以提供作为白色固体的7-苄氧基甲基-8-(4-羟基-苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
e)在7-苄氧基甲基-8-(4-羟苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(1g，2.2mmol)的四氢呋喃(20ml)的溶液中加入叔丁醇钾(0.28g，2.4mmol)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入碘乙腈(0.38g，2.23mmol)，并在室温下搅拌混合物16小时。在减压下除去溶剂，然后残余物溶解于乙酸乙酯并通过短硅胶柱，以提供7-苄氧基甲基-8-(4-氰基甲氧苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，一种化学式(7)的化合物。
B.化学式(7)的化合物的制备，改变R1和R2类似地，按照以上6A的步骤，但用其它类似化合物代替7-苄基-8-(4-苄氧基苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，制备化学式(7)的其它化合物。
实施例7化学式(8)的化合物的制备A.化学式(8)的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基而X是1，4-亚苯基 在室温下并在有乙醇钠(0.25g，3.54mmol)和盐酸羟胺(0.15g，3.54mmol)的情况下，搅拌7-苄氧基甲基-8-(4-氰基甲氧苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(1.15g，2.36mmol)的乙醇(50ml)溶液过夜。在减压下除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷/甲醇(50∶1)，然后溶液通过短硅胶柱。在减压下蒸发滤液以得到8-[4-(2-氨基-2-(肟基)乙氧基)苯基]-7-[(苯基甲氧基)甲基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
B.化学式(8)的化合物的制备，改变R1和R2
类似地，按照以上7A的步骤，但用其它类似化合物代替7-苄氧基甲基-8-(4-氰基甲氧苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，制备化学式(8)的其它化合物。
实施例8化学式I的化合物的制备A.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，R3是氢，X是1，4-亚苯基，Y是-O(CH2)-，以及Z是5-(2-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基 在7-苄氧基甲基-8-[4-(氨基(肟基)甲氧基)-苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(50mg)的二噁烷(3ml)溶液中加入碳酸钾(0.5g)，接着加入2-氯苯甲酰氯。在室温下搅拌混合物10分钟，然后滤去固体。在减压下蒸发滤液，并将残余物溶解于二甲苯。加热溶液到145℃过夜，然后在减压下除去溶剂，在硅胶上层析残余物，用乙酸乙酯洗脱，以提供8-{4-[5-(2-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3-二氢嘌呤-2，6-二酮。
B.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，改变X、Y、以及Z类似地，按照以上8A的步骤，但用化学式(8)的其它化合物可选地代替7-苄氧基甲基-8-[4-(氨基(肟基)甲氧基)-苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，并用化学式RC(O)Cl的其它化合物可选地代替RC(O)Cl，则制得以下化学式I的化合物8-(4-{[5-(3-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(2-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(2-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(3-甲氧苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；4-(3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)苯氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯；1，3-二丙基-8-[4-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(2-溴苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及8-(4-{[5-(2，4-二甲氧苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
C.类似地，按照以上8A的步骤，但用化学式(8)的其它化合物可选地代替7-苄氧基甲基-8-[4-(氨基(肟基)甲氧基)-苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，并用化学式RC(O)Cl的其它化合物可选地代替RC(O)Cl，则制得化学式I的其它化合物，例如8-[1-(1-氧-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(1-羟吡啶-4-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及
1，3-二丙基-8-[1-(1-羟吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
实施例9A化学式I的化合物的制备，其中R1和R2相同A.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，X是1，4-亚吡唑，R3是氢，Y是亚丙基，以及Z是苯基 a)在4-吡唑羧酸乙酯(3.57mmol)的丙酮(30ml)溶液中加入碳酸钾(35.7mmol)和1-溴-3-苯基丙烷(3.57mmol)。回流悬浮液过夜，其后在减压下除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后在减压下蒸发滤液以产生油状物，其通过制备性TLC加以纯化，以得到1-(3-苯基丙基)吡唑-4-羧酸乙酯。
b)然后该酯溶解于甲醇(30ml)，并加入氢氧化钾(1.5g)。在氮气氛下回流混合物5小时，然后在减压下除去溶剂。残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离水层并用6N的盐酸酸化至pH1-2，然后用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥合并的有机层，并在减压下除去溶剂，以得到1-(3-苯基丙基)吡唑-4-羧酸。
c)在1-(3-苯基丙基)吡唑-4-羧酸(300mg，1.30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(300mg)。在室温下搅拌悬浮液直到所有固体溶解，然后加入5，6-二氨基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(450mg)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。然后加入2N的氢氧化钠(10ml)，并在120℃加热悬浮液2小时。反应混合物在冰水中冷却并酸化至pH2-3。混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并用水洗涤乙酸乙酯层和任何固态物质，然后在减压下除去溶剂。用乙醚研制残余物，得到纯产物8-[1-(3-苯基丙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
实施例9B化学式I的化合物的可替换制备，其中R1和R2相同A.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，X是1，4-亚吡唑，R3是氢，Y是亚甲基，以及Z是苯基 a)在1-苄基吡唑-4-羧酸(4g，19.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80m1)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(4g)。在室温下搅拌悬浮液15分钟，然后加入5，6-二氨基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(5.37mg)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下除去二甲基甲酰胺，然后加入2N的氢氧化钠(60ml)，并在120℃加热悬浮液2小时。反应混合物在冰水中冷却并酸化至pH 1-2。混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并用水洗涤乙酸乙酯层和伴随的固体若干次，然后在减压下除去溶剂。用乙醚研制残余物，得到8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
b)8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(3.88g)溶解于二甲基甲酰胺(30ml)，加入碳酸钾(0.642g)，接着加入2-(三甲基硅)乙氧基氯代甲烷(SEM氯化物，0.768g)。在室温下搅拌悬浮液过夜，在该时间进一步加入0.4当量的碳酸钾和SEM氯化物，然后再搅拌混合物3小时。滤去固体，然后在减压下从滤液除去溶剂。在硅胶柱上层析残余物，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，以产生7-[(3，3-二甲基-3-硅杂丁氧基)甲基]-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
c)在7-[(3，3-二甲基-3-硅杂丁氧基)甲基]-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(3g)的乙醇(100ml)溶液中加入环己烯(50ml)和氢氧化钯(3g)。回流混合物4天，然后滤去催化剂，并在减压下从滤液除去溶剂。在硅胶柱上层析残余物，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，以产生7-[(3，3-二甲基-3-硅杂丁氧基)甲基]-1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
d)在7-[(3，3-二甲基-3-硅杂丁氧基)甲基]-1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(50mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入溴乙基苯(0.16ml)和碳酸钾(159mg)。在室温下搅拌混合物过夜，然后滤去固体材料。在减压下从滤液除去溶剂，然后通过制备性薄层层析法层析残余物，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，以产生7-[(3，3-二甲基-3-硅杂丁氧基)甲基]-8-[1-(2-苯乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
e)回流7-[(3，3-二甲基-3-硅杂丁氧基)甲基]-8-[1-(2-苯乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(53mg)的乙醇/盐酸(1M，2ml)溶液2小时。在减压下从产物除去溶剂，然后用乙醚洗涤残余物，以提供8-[1-(2-苯乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
B.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2相同，改变X、Y、以及Z类似地，按照以上实施例9A和/或9B的步骤，制得以下化学式I的化合物8-(1-苄基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-[1-(3-环己基丙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(2-甲氧苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-[1-(2-苯氧基乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；N-(2，6-二甲基苯基)-2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]乙酰胺；8-(1-{[3-(4-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[2-(1，3-二氧苯并[c]吡咯(azolin)-2-基)乙基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-N-苯基乙酰胺；
8-{1-[(2-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]乙酸；
8-[1-(2-羟乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-2-(4-氟苯基)乙酸；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]丙酸；8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-[1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-[1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-苯基-5-丙基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸乙酯；1，3-二甲基-8-(1-([3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1，3-二甲基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-乙基-3-甲基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丁基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二乙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(2-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二仲丁基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二仲丁基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二仲丁基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(2，5-二氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二乙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及
2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸；1，3-二乙基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(5-苯基异噁唑-3-基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(2-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(6-氯-2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2，3-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2，4-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-{1-[(2，6-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3，4-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-苯基异噁唑-5-基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(2，4-二氟苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-{1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(4-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(3-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-[1-((1R)2，3-二氢化茚基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-[1-((1S)2，3-二氢化茚基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}-苯甲酸甲酯；3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸；1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(6-氯(3-吡啶基))甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
4-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯腈；8-{1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3，4-二甲氧基(2-吡啶基))甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(5-氯(2-噻吩基))甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及6-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸。
C.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2相同，改变X、Y、以及Z类似地，按照以上实施例9A和/或9B的步骤，制备化学式I的其它化合物。
实施例10化学式I的化合物的制备A.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，X是1，4-亚吡唑基，R3是2-羟乙基，Y是亚甲基，以及Z是苯基
在8-(1-苄基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(0.51mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(5.1mmol)和2-溴乙醇(5.1mmol)。在70℃加热悬浮液过夜，在减压下除去溶剂，然后通过制备性TLC纯化残余物，得到纯7-(2-羟乙基)-8-(1-苄基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
B.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，改变X、Y、以及Z类似地，按照以上10A的步骤，但用化学式R3LG的其它化合物代替2-溴乙醇，则制得以下化学式I的化合物7-烯丙基-8-(1-苄基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-(甲基乙基)-8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-(2-甲氧基乙基)-8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；7-甲基-8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及7-(丙-2-烯基)-8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
C.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，改变X、Y、以及Z类似地，按照以上10A的步骤，但用化学式R3LG的其它化合物代替2-溴乙醇，制备化学式I的其它化合物。
实施例11化学式(22)的化合物的制备A.化学式HO-C(O)-XYZ的化合物的制备，其中X是苯基，Y是-O-CH2-，以及Z是5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基 a)回流4-羟基苯甲酸甲酯(3.04g，20mmol)和3-氯甲基-5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑(4.48g，20mmol)的丙酮(200ml)溶液过夜。过滤混合物，从滤液除去溶剂，然后残余物溶解于乙酸乙酯。甲醇加入此溶液以沉淀产物4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯。
b)回流4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(5.0g)和氢氧化钾(10g)的甲醇(200ml)溶液4.5小时。在减压下除去溶剂，然后残余物在二氯甲烷和水之间分配。用6N的盐酸酸化水层到pH为3，然后将沉淀物萃取到乙酸乙酯中。在减压下除去溶剂以得到4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸。
B.化学式HO-C(O)-XYZ的化合物的制备，改变X、Y和Z类似地，按照以上11A的步骤，但用其它3-氯甲基-5-取代的-[1，2，4]噁二唑代替3-氯甲基-5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑，制得化学式HO-C(O)-XYZ的以下化合物4-{2-[5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸；
4-{2-[5-环戊基-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸；以及4-{2-[5-环己基-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸。
C.化学式HO-C(O)-XYZ的化合物的制备，改变X、Y和Z类似地，按照以上11A的步骤，但用其它3-氯甲基-5-取代的-[1，2，4]噁二唑代替3-氯甲基-5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑，制得化学式HO-C(O)-XYZ的其它化合物。
实施例12化学式I的化合物的制备A.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，R3是氢，X是1，4-亚苯基，Y是-OCH2-，以及Z是5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基 在室温下搅拌4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸(3.0g)、5，6-二氨基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(3.2g)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(3.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物过夜。在减压下除去溶剂，然后在真空下干燥残余物小时。往其中加入150ml的2N的氢氧化钠，然后在120℃下加热混合物2小时。冷却混合物到0℃，然后用6N的盐酸酸化到pH为2-3。混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离乙酸乙酯层，还附带一些固体产物。用水洗涤混合物，从有机层除去溶剂到约20ml的容积。滤出如此获得的固体，用乙酸乙酯洗涤，然后用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)洗涤一次。在真空下干燥固体便得到一种化学式I的化合物8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
B.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，改变X、Y、以及Z类似地，按照以上12A的步骤，但用化学式(22)的其它化合物可选地代替4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸，并用类似化合物可选地代替5，6-二氨基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得化学式I的以下化合物8-{4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[2-(苯氧基乙氧基)苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3-环己基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3-环戊基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[3-(4-联苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[3-(4-异丙基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-{4-[3-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-碘吡唑-1-基)乙氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[3-(4-甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及8-{4-[3，5-二甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
C.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，改变X、Y、以及Z类似地，按照以上12A的步骤，但用化学式(22)的其它化合物可选地代替4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸，并用其它类似化合物可选地代替5，6-二氨基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式I的其它化合物。
实施例13化学式I的化合物的制备A.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，R3是氢，X是1，4-亚苯基，Y是-OCH2-，以及Z是5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基
a)在8-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(3.8g，9.08mmoles)的无水二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碳酸钾(6.27g，45.4mmoles)，接着加入2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯化物(3.21mL，18mmoles)，然后在70℃搅拌混合物72小时。在减压下除去溶剂，并用快速柱层析法纯化残余物，用30％EtOAc/己烷洗脱，得到3.7g的7-[(2-三甲基硅)乙氧基甲基]-8-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
b) 将7-[(2-三甲基硅)乙氧基甲基]-8-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(1.74g，3.17mmoles)溶解于甲醇(100mL)，然后其中加入Pearlmann催化剂(1.0g)。在室温并在正氢气压下搅拌制得的悬浮液16小时。通过硅藻土过滤悬浮液，用50∶50的二氯甲烷∶甲醇洗涤数次，然后蒸发滤液得到白色固体的7-[(2-三甲基硅)乙氧基甲基]-8-[4-羟苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
c) 将7-[(2-三甲基硅)乙氧基甲基]-8-[4-羟苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.1mmoles)溶解于丙酮(2.5mL)，其中加入碳酸钾(0.5g)，接着加入5-氯甲基3-[(4-氯)苯基]噁二唑(25mg，0.1mmoles)，然后在60℃下搅拌混合物16小时。在减压下除去溶剂，蒸发并对残余物进行制备性薄层层析，用30％EtOAc/己烷洗脱，得到7-(2-三甲基硅)乙氧基甲基-8-(4-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(50mg)。
d) 将7-(2-三甲基硅)乙氧基甲基-8-(4-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮溶解于乙醇(2mL)，其中加入1M的HCl(0.5mL)。回流混合物2小时。在减压下通过蒸发溶剂来收集制得的白色残余物并用乙醇(3×2ml)洗涤残余物，得到纯8-(4-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
B.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，改变X、Y、以及Z类似地，按照以上13A的步骤，但用类似化合物代替5-氟甲基3-[(4-氯)苯基]噁二唑，制得化学式I的以下化合物8-(4-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[3-(4-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[2-(4-碘吡唑基)乙氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[2-(4-甲基吡唑基)乙氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(2-甲氧苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；N-(2，6-二甲基苯基)-2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]乙酰胺；8-(1-{[3-(4-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[2-(1，3-二氧异二氢吲哚-2-基)乙基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-N-苯基乙酰胺；
1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；4-(3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)苯氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯；1，3-二丙基-8-[4-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(2-溴苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(2，4-二甲氧苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及8-{1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
C.化学式I的化合物的制备，其中R1和R2是正丙基，改变X、Y、以及Z类似地，按照以上13A的步骤，但用类似化合物代替5-氯甲基3-[(4-氯)苯基]噁二唑，制得化学式I的其它化合物。
实施例14化学式(23)的化合物的制备A.化学式(23)的化合物的制备，其中R1是正丁基
回流6-氨基尿嘧啶(5g，10mmol)、六甲基二硅氮烷(40ml)、以及硫酸铵(260mg，1.97mmol)的混合物4小时。在减压下除去过量的HMDS以提供6-氨基尿嘧啶的三甲基甲硅烷基化衍生物。
产物和1-碘丁烷(10ml)合并并在130℃的油浴中加热3天。然后反应混合物冷却到0℃，并加入饱的碳酸氢钠水溶液。滤出制得的沉淀物，用水洗涤，得到化学式(23)的化合物6-氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，其用于下一个反应而没有进一步纯化。
B.化学式(23)的其它化合物的制备类似地，按照以上14A的步骤，但用化学式R1Hal的其它卤化物代替1-碘丁烷，则制得化学式(23)的以下化合物6-氨基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-正丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-3-乙炔基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(23)的其它化合物的制备类似地，按照以上14A的步骤，但用化学式R1Hal的其它卤化物代替1-碘丁烷，则制得化学式(23)的以下化合物
6-氨基-3-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-异丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-正戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-丙基戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(2-苯乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(3-羟基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(4-氟丁基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-乙烯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-环戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(3-羟基环戊基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-环己基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-苯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
D.化学式(23)的其它化合物的制备类似地，按照以上14A的步骤，但用化学式R1Hal的其它卤化物代替1-碘丁烷，制得化学式(23)的其它化合物。
实施例15化学式(24)的化合物的制备A.化学式(24)的化合物的制备，其中R1是正丁基 在70℃下加热6-氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(4.0g，21.8mmol)和含水乙酸(120ml)的混合物直到完全溶解成溶液，然后溶液冷却到30℃。以小批量地加入亚硝酸钠(3g)同时搅拌，形成有机沉淀物。反应混合物冷却到0℃，然后滤出沉淀物，用水洗涤，接着在减压下干燥，得到5-亚硝基-6-氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，其用于下一个反应而没有进一步纯化。
B.化学式(24)的其它化合物的制备类似地，按照以上15A的步骤，但用化学式(23)的其它化合物代替6-氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得化学式(24)的以下化合物5-亚硝基-6-氨基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-正丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及5-亚硝基-6-氨基-3-乙炔基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(24)的其它化合物的制备类似地，按照以上15A的步骤，但用化学式(23)的其它卤化物代替6-氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得化学式(24)的以下化合物5-亚硝基-6-氨基-3-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-异丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-正戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-丙基戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-(2-苯乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-(3-羟基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-(4-氟丁基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-乙烯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-环戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-(3-羟基环戊基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-环己基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-苯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5-亚硝基-6-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及5-亚硝基-6-氨基-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
D.化学式(24)的其它化合物的制备类似地，按照以上15A的步骤，但用化学式(23)的其它卤化物代替6-氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(24)的其它化合物。
实施例16化学式(25)的化合物的制备A.化学式(25)的化合物的制备，其中R1是正丁基 在70℃下加热5-亚硝基-6-氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(2.1g，10mmol)和氨水(50ml)的混合物直到完全溶解成溶液。然后以分小批份量加入连二亚硫酸钠(7g)直到溶液变得清亮和无色。在减压下蒸发反应混合物直到出现晶体，然后冷却到0℃。滤出沉淀物，用冷水洗涤，得到5，6-二氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，一种化学式(25)的化合物，其用于下一个反应而没有进一步纯化。
B.化学式(25)的其它化合物的制备类似地，按照以上16A的步骤，但用化学式(24)的其它化合物代替5-亚硝基-6-氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得化学式(25)的以下化合物5，6-二氨基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-3-正丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及5，6-二氨基-3-乙炔基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(25)的其它化合物的制备类似地，按照以上16A的步骤，但用化学式(24)的其它化合物代替5-亚硝基-6-氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(25)的以下化合物5，6-二氨基-3-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-异丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-正戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-丙基戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(2-苯乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(3-羟基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(4-氟丁基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-乙烯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-环戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(3-羟基环戊基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-环己基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-苯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(四氢呋喃-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及5-亚硝基-6-氨基-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
D.化学式(25)的其它化合物的制备类似地，按照以上16A的步骤，但用化学式(24)的其它化合物代替5-亚硝基-6-氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(25)的其它化合物，例如8-[1-(1-氧-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
实施例17化学式I的化合物的制备A.化学式I的化合物的制备，其中R1是正丁丙基，R2是氢，R3是氢，X是1，4-亚吡唑基，Y是亚甲基，以及Z是苯基 化学式I在5，6-二氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(1.2g，6mmol)和1-苄基吡唑-4-羧酸(1.2g，6mmol)的甲醇(30ml)混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(1.16g，6mmol)。沉淀出亮黄色固体。在室温下搅拌混合物过夜，滤出固体，用甲醇洗涤，然后在减压下干燥。产物和六甲基二硅氮烷(50ml)以及硫酸铵(18mg)合并并在130℃下加热48小时。然后在减压下除去溶剂，并用甲醇/水(1∶1)研磨残余物，得到化学式I的化合物1-丁基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
B.化学式I的其它化合物的制备类似地，按照以上17A的步骤，但用化学式(25)的其它化合物代替5，6-二氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得化学式I的以下化合物1-丁基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-乙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-环丙基甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙炔基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙炔基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-苄基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-苄基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[3-三氟甲基苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-{1-[(5-苯基异噁唑-3-基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2，5-二氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-{1-[(3，4-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-{[4-(2，6-二氧-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-(环丙基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(环丙基甲基)-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(环丙基甲基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-正丁基-8-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1-(环丙基甲基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(环丙基甲基)-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(5-苯基异噁唑-3-基)甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及8-{1-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
C.化学式I的其它化合物的制备类似地，按照以上17A的步骤，但用化学式(25)的其它化合物可选地代替5，6-二氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，并且用化学式(22)的其它化合物可选地代替1-苄基吡唑-4-羧酸，制备化学式I的以下化合物1-甲基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-异丙基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-正戊基-8-(1-{[3-氯苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(3-丙基戊基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(2-苯乙基)-8-[1-{苄基}吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲氧基乙基)-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(3-羟基丙基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(4-氟丁基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(2-乙基羧基乙基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙烯基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-环戊基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-(3-羟基环戊基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-环己基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-环丙基甲基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-苯基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(吡啶-3-基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(吡啶-3-基甲基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(四氢呋喃-3-基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及1-(哌啶-4-基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
D.化学式I的其它化合物的制备类似地，按照以上17A的步骤，但用化学式(25)的其它化合物可选地代替5，6-二氨基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，并且用化学式(22)的其它化合物可选地代替1-苄基吡唑-4-羧酸，制备化学式I的其它化合物。
实施例18化学式(31)的化合物的制备A.R2是苄基的化学式(31)的化合物的制备
乙醇钠溶液由钠(1.53g，67mmol)和无水乙醇(75ml)制备。在此溶液中加入苄脲(5.0g，33mmol)和氰基乙酸乙酯(3.77g，33mmol)。在回流下搅拌反应混合物10小时，冷却，然后滤出沉淀物并用乙醇洗涤。沉淀物溶解于水中，然后用盐酸将pH调节到5和6之间。滤出固体物质，用水洗涤并在真空下干燥，以提供6-氨基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，一种化学式(31)的化合物，其用于下一个反应而没有进一步的纯化。
B.化学式(31)的其它化合物的制备类似地，按照以上18A的步骤，但用化学式(30)的其它化合物代替苄脲，则制得化学式(31)的以下化合物6-氨基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-正丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-1-异丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(31)的其它化合物的制备类似地，按照以上18A的步骤，但用化学式(30)的其它化合物代替苄脲，则制得化学式(31)的其它化合物6-氨基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-异丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-氨基-1-正戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-丙基戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(2-苯乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(3-羟基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(4-氟丁基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙烯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-环戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(3-羟基环戊基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-环己基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-苯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(吡啶-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
D.化学式(31)的其它化合物的制备类似地，按照以上18A的步骤，但用化学式(30)的其它化合物代替苄脲，制得化学式(31)的其它化合物。
实施例19化学式(24)的化合物的制备
A.R2是苄基的化学式(24)的化合物的制备 在90℃下向6-氨基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(2.0g，9.2mmol)在15ml的N，N-二甲基甲酰胺和5ml水的混合物中的溶液中加入亚硝酸钠(1.27g，69mmol)。在此反应混合物中加入浓盐酸直到颜色不再加深，然后在70℃加热混合物l小时。在减压下除去溶剂，残余物溶解于水中，然后加入浓盐酸以产生pH为4.0。滤出沉淀物，用水洗涤，然后在减压下干燥，得到6-氨基-5-亚硝基-l-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，一种化学式(24)的化合物。
B.化学式(24)的其它化合物的制备类似地，按照以上19A的步骤，但用化学式(31)的其它化合物代替6-氨基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得化学式(24)的以下化合物6-氨基-5-亚硝基-1-甲基-l，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-正丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-5-亚硝基-1-异丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(24)的其它化合物的制备类似地，按照以上19A的步骤，但用化学式(31)的其它化合物代替6-氨基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得化学式(24)的以下化合物6-氨基-5-亚硝基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-异丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-正戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-丙基戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-(2-苯乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-(3-羟基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-(4-氟丁基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-乙烯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-环戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-(3-羟基环戊基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-环己基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-苯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-(吡啶-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亚硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-5-亚硝基-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
D.化学式(24)的其它化合物的制备类似地，按照以上19A的步骤，但用化学式(31)的其它化合物代替6-氨基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(24)的其它化合物。
实施例20化学式(21)的化合物的制备A.R2是苄基的化学式(21)的化合物的制备 在70℃下向6-氨基-5-亚硝基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(1.15g，4.7mmol)的12.5％氨水(40ml)溶液中用15分钟分批加入连二亚硫酸钠(2.44g，14mmol)。在冰浴中冷却反应混合物以后，沉淀出产物。过滤产物，用水洗涤，然后在减压下干燥，得到化学式(21)的化合物5，6-二氨基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
B.化学式(21)的其它化合物的制备类似地，按照以上20A的步骤，但用化学式(23)的其它化合物代替6-氨基-5-亚硝基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得化学式(21)的以下化合物5，6-二氨基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-1-正丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及5，6-二氨基-1-异丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(21)的其它化合物的制备类似地，按照以上20A的步骤，但用化学式(23)的其它化合物代替6-氨基-5-亚硝基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(21)的以下化合物5，6-二氨基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-异丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-正戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-丙基戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(2-苯乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(3-羟基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(4-氟丁基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-乙烯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-环戊基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(3-羟基环戊基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-环己基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-苯基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(吡啶-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及5，6-二氨基-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
D.化学式(21)的其它化合物的制备类似地，按照以上20A的步骤，但用化学式(23)的其它化合物代替6-氨基-5-亚硝基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(21)的其它化合物。
实施例21化学式I的化合物的制备A.化学式I的化合物的制备，其中R1是氢，R2是苄基，R3是氢，X是1，4-亚吡唑基，Y是亚甲基，以及Z是苯基 化学式I将5，6-二氨基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(200mg，0.8mmol)、1-苄基吡唑-4-羧酸(202mg，1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(191mg，1mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺并搅拌16小时。在减压下除去溶剂，残余物溶解于六甲基二硅氮烷(HMDS)。往此溶液中加入硫酸铵，然后在125℃下加热混合物80小时。在减压下除去过量的HMDS，然后用甲醇和水的1∶1混合物将残余物调成浆状。滤出固体，用1∶1的甲醇和水洗涤，然后在减压下干燥，得到3-苄基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮，一种化学式I的化合物。
B.化学式I的化合物的制备，其中R1是氢，R3是氢，X是1，4-亚吡唑基，Y是亚甲基，以及Z是苯基，改变R2类似地，按照以上21A的步骤，但用化学式(21)的其它化合物代替5，6-二氨基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得化学式I的以下化合物3-正丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-异丁基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-苄基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-正丁基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-(2-甲基丙基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及3-甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
C.化学式I的化合物的制备，其中R1是氢，改变R2，R3是氢，X是1，4-亚吡唑基，Y是亚甲基，以及Z是苯基类似地，按照以上21A的步骤，但用化学式(21)的其它化合物可选地代替5，6-二氨基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，并用化学式(22)的其它化合物可选地代替1-苄基吡唑-4-羧酸，则制得化学式I的以下化合物3-甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-异丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-正戊基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
3-(1-丙基戊基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-(2-苯乙基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-(2-甲氧基乙基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-(3-羟基丙基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-(4-氟丁基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-(2-乙基羧基乙基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙烯基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-环戊基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-(3-羟基环戊基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-环己基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-环丙基甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-苯基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-(吡啶-3-基)正丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-(吡啶-3-基甲基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-(四氢呋喃-3-基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及3-(哌啶-4-基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
D.化学式I的化合物的制备，其中R1是氢，改变R2，R3是氢，X是1，4-亚吡唑基，Y是亚甲基，以及Z是苯基类似地，按照以上21A的步骤，但用化学式(21)的其它化合物可选地代替5，6-二氨基-1-苄基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，并用化学式(22)的其它化合物可选地代替1-苄基吡唑-4-羧酸，制得化学式I的其它化合物。
实施例22化学式(33)的化合物的制备A.化学式(33)的化合物的制备，其中R1是正丁基以及R2是甲基 在40℃下加热6-氨基-1-甲基尿嘧啶(3.0g)在无水N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10ml)和N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中的悬浮液直到观察到起始原料的消失(60分钟)。然后加入碳酸钾(10g)和正丁基溴(7.8g)，接着在80℃下搅拌反应混合物16小时-反应混合物冷却到室温，过滤，蒸发溶剂，并且化学式(33)的产物6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-丁基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮本身用于下一个反应。
B.化学式(33)的化合物的制备，改变R1和R2类似地，按照以上22A的步骤，但用化学式(31)的其它化合物可选地代替6-氨基-1-甲基尿嘧啶，并用其它烷基卤可选地代替正丁基溴，则制得化学式(33)的以下化合物
6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-乙基-3-丙-2-炔基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-3-丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-3-仲丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-乙基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-乙基-3-仲丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及6-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-乙基-3-正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(33)的化合物的制备，改变R1和R2类似地，按照以上22A的步骤，但用化学式(31)的其它化合物可选地代替6-氨基-1-甲基尿嘧啶，并用其它烷基卤可选地代替正丁基溴，制得化学式(33)的其它化合物。
实施例23化学式(34)的化合物的制备A.化学式(34)的化合物的制备，其中R1是正丁基以及R2是甲基 将在实施例22A中获得的6-[(1E)-1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-丁基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(4.0g)悬浮在甲醇中。往此悬浮液中加入含水氢氧化铵，然后在室温下搅拌反应混合物48小时。在不再观察到原材料以后，在减压下除去溶剂，残余物悬浮在水中，过滤沉淀物，用水洗涤，然后在减压下干燥，得到粗制的6-氨基-3-丁基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，直接用于下一个反应。
B.化学式(34)的化合物的制备，改变R1和R2类似地，按照以上23A的步骤，但用化学式(33)的其它化合物代替6-[(1E)-1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-丁基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得化学式(34)的以下化合物6-氨基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙基-3-(丙-2-炔基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-仲丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙基-3-仲丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-1-乙基-3-正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(34)的化合物的制备，改变R1和R2类似地，按照以上23A的步骤，但用化学式(33)的其它化合物代替6-[(1E)-1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-丁基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(34)的其它化合物。
实施例24化学式I的化合物的制备A.化学式I的化合物的制备，其中R1是正丁基，R2是甲基，X是1，4-亚吡唑基，Y是亚甲基，以及Z是3-氟苯基 以在实施例14、15、16、以及17中转化化学式(23)的化合物的相同方式，将化学式(34)的化合物转化成化学式I的化合物。即，和亚硝酸钠反应成5-亚硝基-6-氨基衍生物，然后还原成5，6-二氨基衍生物，后者又和适当取代的化学式Z-Y-X-CO2H的羧酸反应得到化学式I的化合物。以这种方式，制得以下化合物
1-丁基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-(丙-2-炔基)-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-环丙基甲基-3-甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-环丙基甲基-3-乙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸乙酯；1-环丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-环丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-环丙基甲基-3-乙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-3-甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-3-甲基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-乙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-甲基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-环丙基甲基-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-3-甲基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(环丙基甲基)-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-乙基-3-甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-({4-[1-(环丙基甲基)-3-甲基-2，6-二氧-1，3，7-三氢嘌呤-8-基]吡唑基}甲基)苯腈；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-8-{1-[(5-苯基异噁唑-3-基)甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-{[4-(3-乙基-2，6-二氧-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}-苯腈；3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-8-{1-[(6-甲基(3-吡啶基))甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-(环丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及8-[1-(2-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)乙基)吡唑-4-基]-1-(环丙基甲基)-3-甲基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
实施例25制备了含有以下组分的硬胶囊

混合以上组分并装入硬胶囊。
实施例26利用以下组分制备了片剂

对成分进行混合并压片以形成片剂。
实施例27制备了含有以下成分的干粉吸入剂

活性成分和乳糖混合然后将混合物加入干粉吸入器。
实施例28每片含有30mg活性成分的片剂，其制备如下

活性成分、淀粉和纤维素经过No.20目美国筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液和制得的粉末混合，然后将混合粉末经过美国第16目筛。如此制备的颗粒在50℃至60℃下干燥并通过16目美国筛然后向该颗粒中加入预先通过No.30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、以及滑石粉，混合后，用压片机压片得到每个重量为120mg的片剂。
实施例29每个含有25mg活性成分的栓剂，其制备如下

活性成分通过No.60目美国筛并悬浮在先前利用最少需要的热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标称容量为2.0g的栓剂模具中并使其冷却。
实施例30每个含有50mg活性成分/5.0ml剂量的混悬剂，其制备如下

混合活性成分、蔗糖和黄原胶并通过No.10目美国筛，然后和先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、香料、以及着色剂然后在搅拌下加入。然后加入足量的水以达到所需要的体积。
实施例31皮下剂型可以制备如下

实施例32制备了具有如下成分的注射制剂

实施例33制备了具有如下成分的局部制剂

除水之外，合并所有上述组分并在搅拌下加热到60℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的60℃的水以将组分乳化，然后加入足量水至100g。
实施例34缓释组合物

本发明的缓释剂型制备如下紧密混合(干混合)化合物和pH依赖粘合剂以及任何可选的赋形剂。然后在有强碱水溶液(强碱水溶液被喷射到混合的粉末中)存在的情况下对干混合的混合物进行制粒。将颗粒干燥、过筛，和可选的润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)混合，然后压制成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物的水溶液，如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠(可选地含有高达25％的水混溶溶剂如低级醇)。
制得的片剂可以用可选的成膜剂包覆，以便达到识别、盖味的目的以及使吞咽容易。成膜剂的量通常在片剂重量的2％和4％之间。适宜的成膜剂在本领域是众所周知的并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基-丁基甲基丙烯酸酯共聚物-EudragitE-Rhm.Pharma)，以及类似物。这些成膜剂可以可选地含有着色剂、增塑剂、以及其它辅助成分。
压制的片剂优选具有足以承受8Kp压力的硬度。片剂的大小将主要取决于片剂中化合物的量。这些片剂将包括300至1100mg的化合物游离碱(free base)。优选地，这些片剂将包括范围在400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg的化合物游离碱。
为了影响溶解速率，则对湿混合含有化合物的粉末的时间进行控制。优选地，总的粉末混合时间，即，粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，将在1至10分钟的范围内，并且优选2至5分钟。在制粒以后，从造粒机中取出颗粒并放置在流化床干燥器中，在约60℃下进行干燥。
实施例35A2B腺苷受体测定方法A2B腺苷受体的放射配体结合。人的A2B腺苷受体cDNA被稳定转染到HEK-293细胞(称作HEK-A2B细胞)。用PBS洗涤单层HEK-A2B细胞一次并收集在含有10mM HEPES(pH 7.4)、10mMEDTA和蛋白酶抑制剂的缓冲液中。将这些细胞在polytron均质机中以设置(setting)4均化1分钟，并在4℃下以29000g离心15分钟。用含有10mM HEPES(pH 7.4)、1mM EDTA和蛋白酶抑制剂的缓冲液洗涤细胞小球一次，并再悬浮在同样的补充了10％蔗糖的缓冲液中。冷冻的等分试样保持在-80℃。竞争结合分析是从下述开始将10nM3H-ZM214385(Tocris Cookson)和不同浓度的试验化合物以及在TE缓冲液(50mM Tris和1mM EDTA)(补充以1单位/mL腺苷脱氨酶)中的50μg膜蛋白进行混合。被测物孵育90分钟，利用Packard采集器进行过滤而停止，然后用冰冷的TM缓冲液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤四次。在10μMZM214385存在下测定非特异性结合。利用GraphPad软件计算化合物的亲合力(即，Ki值)。
用于其它腺苷受体的放射配体结合。人的A1、A2A、A3腺苷受体cDNA被稳定转染到CHO或HEK-293细胞(称作CHO-A1、HEK-A2A、CHO-A3)。利用如上所述的相同方式从这些细胞制备膜。竞争结合分析是从下述开始将0.5nM3H-CPX(用于CHO-A1)、2nM3H-ZM214385(HEK-A2A)或0.1nM125I-AB-MECA(CHO-A3)和不同浓度的试验化合物以及在TE缓冲液(50mM Tris和1mMEDTA，用于CHO-A1和HEK-A2A)或TEM缓冲液(50mM Tris，1mM EDTA和10mM MgCl2，用于CHO-A3)(补充以1单位/mL腺苷脱氨酶)中的各膜进行混合。孵育测定物90分钟，利用Packard采集器进行过滤而停止，然后用冰冷的TM缓冲液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤四次。在1μM CPX(CHO-A1)、1μMZM214385(HEK-A2A)和1μM IB-MECA(CHO-A3)存在下测定非特异性结合。化合物的亲合力(即，Ki值)是利用GraphPad软件进行计算。
cAMP测定。单层转染细胞收集在含有5mM EDTA的PBS中。用DMEM洗涤细胞一次并再悬浮在含有1单位/mL腺苷脱氨酶的DMEM中，密度为100,000-500,000细胞/ml。100μl的细胞悬浮液和含有各种激动剂和/或拮抗剂的25μl液体进行混合，并在37℃下保持反应15分钟。在15分钟结束时，加入125μl的0.2N的HCl以停止反应。在1000rpm下离心细胞10分钟。移走100μl的上清液并乙酰化。按照分析设计(Assay Design)利用直接cAMP分析测定上清液中cAMP的浓度。
A2A和A2B腺苷受体被偶联到Gs蛋白，因而A2A腺苷受体(如CGS21680)或A2B腺苷受体(如NECA)的激动剂会增加cAMP积累而这些受体的拮抗剂会阻止由这些激动剂诱导的cAMP积累的增加。A1和A3腺苷受体被偶联到Gi蛋白，因而A1腺苷受体(如CPA)或A3腺苷受体(如IB-MECA)的激动剂会抑制由毛喉素诱导的cAMP积累的增加。对于A1和A3受体的拮抗剂会阻止cAMP积累的抑制。
上述试验表明本发明的化合物是A2B拮抗剂。
利用披露在美国专利6,387,913中的程序，还用哮喘的小鼠模型对本发明的化合物进行了试验并且试验表明是有效的，上述专利的有关部分以引用方式结合于本文中作为参考。
权利要求
1.一种化学式I或化学式II的化合物 化学式I化学式II其中R1和R2是独立地选自氢、可选取代的烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的烷氧基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂环基、可选取代的链烯基、或可选取代的炔基，条件是当D是共价键时E不能是烷氧基；R3是氢、可选取代的烷基或可选取代的环烷基；X是可选取代的亚芳基或杂亚芳基；Y是共价键或亚烷基，其中一个碳原子可以可选地由-O-、-S-、或-NH-取替，并可选地由羟基、烷氧基、可选取代的氨基、或-COR取代，其中R是羟基、烷氧基或氨基；条件是当可选取代基是羟基或氨基时，它不能相邻于杂原子；以及Z是氢、可选取代的单环芳基或可选取代的单环杂芳基；条件是仅当Y是共价键以及X是可选取代的1，4-亚吡唑时，Z是氢；以及条件是当X是可选取代的亚芳基时，Z是可选取代的单环杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地是氢或可选取代的低级烷基，R3是氢；X是可选取代的杂亚芳基；以及Y是共价键或低级亚烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，X是可选取代的亚吡唑基，Y是低级亚烷基，以及Z是可选取代的苯基、可选取代的噁二唑基、可选取代的异噁唑基、或可选取代的吡啶基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是由环烷基可选取代的低级烷基以及R2是氢。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X是可选取代的1，4-亚吡唑基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Y是-CH2-，以及Z是可选取代的苯基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中Y是-CH2-，以及Z是可选取代的噁二唑基。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中Y是-CH2-，以及Z是可选取代的吡啶基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1是环丙基甲基，X是1，4-亚吡唑基，Y是-CH2-，以及Z是2-吡啶基，即1-(环丙基基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1是正丁基，X是1，4-亚吡唑基，Y是-CH2-，以及Z是3-三氟甲基吡啶-2-基，即1-正丁基-8-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中R1和R2独立地是由环烷基可选取代的低级烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中X是可选取代的亚吡唑基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，X是可选取代的1，4-亚吡唑基，Y是-CH2-或-CH(CH3)-，以及Z是可选取代的苯基、可选取代的噁二唑基、或可选取代的异噁唑基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是3-(4-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基，即8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是5-(4-三氟甲基苯基)异噁唑-3-基，即1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是吡啶-2-基，即1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
17.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是3-羧基苯基，即3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸。
18.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是2-三氟甲基吡啶-3-基，即1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
19.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是3-(1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
20.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是吡啶-2-基-6-羧酸，即6-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸。
21.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是2-吡啶基，即3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
22.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是5-(4-氯苯基)-异噁唑-3-基，即8-(1-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
23.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是3-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，即8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
24.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
25.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是环丙基甲基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即1-(环丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
26.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是2-甲基丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
27.一种通过抑制以A2B为特征的腺苷受体来治疗疾病状况的方法，包括对需要的哺乳动物给予有效治疗剂量的下列化学式的化合物 化学式I 化学式II其中R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的烷氧基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂环基、可选取代的链烯基、或可选取代的炔基，条件是当D是共价键时E不能是烷氧基；R3是氢、可选取代的烷基或可选取代的环烷基；X是可选取代的亚芳基或杂亚芳基；Y是共价键或亚烷基，其中一个碳原子可以可选地由-O-、-S-、或-NH-取代，并可选地由羟基、烷氧基、可选取代的氨基、或-COR取代，其中R是羟基、烷氧基或氨基；条件是当可选取代基是羟基或氨基时，它不能相邻于杂原子；以及Z是氢、可选取代的单环芳基或可选取代的单环杂芳基；条件是当X是可选取代的亚芳基时，Z是可选取代的单环杂芳基。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病状况选自动脉粥样硬化、血管生成、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、癌症、以及哮喘。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病状况是炎性胃肠道紊乱。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述炎性胃肠道紊乱是腹泻。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病状况是神经紊乱。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述神经紊乱是老年性痴呆、阿尔茨海默病、或帕金森病。
全文摘要
本发明披露的是作为A
文档编号C07D473/06GK1771250SQ03826411
公开日2006年5月10日 申请日期2003年5月6日 优先权日2003年5月6日
发明者拉奥·卡拉, 陶佩里, 埃尔法蒂赫·埃尔扎因, 维布哈夫·瓦尔凯赫特卡, 李晓芬, 普拉巴·易卜拉欣, 文卡塔·帕勒, 肖登明, 杰夫·扎布沃茨基 申请人:Cv医药有限公司