专利名称：赖诺普利类化合物的前体及其合成方法
技术领域：
本发明涉及赖诺普利(LISINOPRIL)类化合物的前体及其合成方法。
背景技术：
赖诺普利为抗高血压药物，属于血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensinconverting enzyme inhibition)，该药物分子结构中具有三个S构型的手性。其作用方式是把十肽菌素的血管紧张肽1前体转化为血管收缩剂---血管紧张素2，从而成为临床上一个有效治疗高血压的药物，也成为各国化学家合成的一个热门，并对其合成工艺进行了研究，其中主要几条工艺路线如下1Genji Iwasaki；Rieko Kimura etc，chem.pharm.bull，1989.280-283.
2Thomas J.Blacklock，Richard F.Shuman，etc，J.Org.Chem.1988，836-842
3M.T.Wu，A.W.Douglas，D.L.Ondeyka，etc，J.Pharm.Scien，1985，352-354 总结以上文献合成工艺，均涉及到控制手性，其中又用到氰基硼氢化钠等剧毒品，对工业生产带来不利因素。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种新的赖诺普利(LISINOPRIL)类化合物的前体的合成方法；本发明要解决的另一问题是提供一类新的赖诺普利的合成前体。
本发明所提供了一种新的赖诺普利类化合物的合成路线，具有创新性，且其中的几个中间体均为新化合物。
本发明提供的赖诺普利(LISINOPRIL)类化合物的前体具有如下结构通式 式中R1为N保护基，推荐为三氟甲基羰基、苄氧羰基基、叔丁氧羰基；
R6＝Cl、Br或IR7＝Cl、 或 R8＝OBn或C1～C6的烷氧基(例如OBu-t)R9＝ONS、OTs或OTf推荐具有如下结构通式 式中R1为N保护基，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9如前所述，其中R1推荐为三氟甲基羰基、苄氧羰基基、叔丁氧羰基；R3、R4、R5推荐为H；R6推荐为BrR7推荐为Cl；R8推荐为BnO；R9推荐为ONS。
进一步推荐具有如下结构通式
式中R3、R4、R5如前所述。
例如 本发明的工艺路线可以以保护的赖氨酸(1)为起始原料，经过氧化，生成α卤代酸(2)，把卤代酸活化后(活化为酰氯或或活化酯，活化剂如SOCl2、N，N′-羰基二咪唑等)得到(3)和脯氨酸或其衍生物 缩合，生成二肽(4)，该二肽先经过活化，然后在强碱的作用下，发生一个SN2反应，进行分子内的关环，此反应产物(5)的结构通式为
其中R3、R4、R5为H或各类相同或不同的取代基，例如H、卤素、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、NO2、OH、CN、CF3、C1～C5的羟烷基等。
此类化合物(5)在溶剂中用碱来打开内酯环，得到含有游离羟基和羧基的一类化合物(6)，对这两个基团进行保护或者活化，然后再和高苯丙氨酸乙酯缩合，就得到赖诺普利的前体(9)。
推荐的反应条件可具体描述如下有手性的α卤代酸是以保护的赖氨酸(1)为原料，水为溶剂，1-7摩尔量的硫酸，1-5摩尔量的卤化钾，冰浴冷却下和亚硝酸钠反应，推荐约24小时，发生重氮化和氧化，生成卤代酸(2)。
化合物(2)在活化后，通过1-5摩尔量的碱(如三乙胺等有机碱、或者碳酸氢钠、氢氧化钠等无机碱)在非质子溶剂中和脯氨酸或其衍生物 缩合、，生成化合物(4)，使得到的化合物4的两个手性C均为S构型。
化合物(4)的关环反应，也是推荐在非质子溶剂如THF、CH2Cl2、CHCl3中，加入1-3摩尔量的碱((如三乙胺等有机碱、或者碳酸氢钠、氢氧化钠等无机碱)，在常温到回流状态下反应5-72小时，得到化合物(5) 此时，本来与卤素相连的C的手性发生翻转，成为R构型，，保持该C原子的构型，碱性条件下开环。具体推荐为有机溶剂如THF和H2O混合溶剂下，1-2摩尔量的碱，0℃-常温反应0.5-4小时，使内酯水解开环，后处理后，直接在催化剂(如一价金属卤化物，推荐NaI、KI等)的作用下成酯保护羧基，得到羧酸苄酯，其结构式推荐为 化合物7的游离羟基，用磺酰氯活化成磺酰酯，在和高苯丙氨酸乙酯在THF中反应12-48小时得到目标化合物赖诺普利前体(9)。此化合物碱性水解即可得到赖诺普利。所用磺酰氯为对甲苯磺酰氯(TSCl)，对硝基苯磺酰氯(NSCl)，三氟甲磺酰氯(TfCl)等。
所述的有机溶剂推荐是CH2Cl2，CHCl3，DMF，THF或二氧六环等，所述的非质子溶剂推荐如CH2Cl2、CHCl3、THF、DMSO、PhH等。所述的活化方法为常规的活化方法。
用反应式例举如下 化合物 经过脱保护基脱去其羧基上的苄基、氨基上的三氟乙酰基和羧基上的乙基即得赖诺普利。
发明人通过合理设计，创造发明了一条新的合成工艺，避免了前述障碍并以较好收率得到赖诺普利前体。本发明所涉及的合成路线具有创新性，且其中的几个中间体均为新化合物。该工艺整个合成路线短，每一步收率较高，操作简便，后处理简单，使用的原料价格便宜，且不会对环境造成污染，适用于工业化大规模生产。
该条路线适用于类似物的合成设计。如采用不同的卤化剂，可得到不同的卤化物；采用成酰卤、成活化酯的方式来活化羧基；采用NsCl、TsCl、TfCl等来活化羟基；用成苄酯、成叔丁酯的方法来保护脯氨酸的羧基，这样便可以得到不同的中间体，为进一步筛选此类抗高血压药物提供了可能。
具体实施例方式
实施例1重氮化0.01mol的三氟乙酸赖氨酸和0.035mol的溴化钾溶解在2.5N的硫酸(0.052mol)中，冰盐浴冷却到-5℃，混合物在搅拌下滴加0.01-0.02mol的亚硝酸钠的水溶液，，滴加完后自然升温，在常温搅拌约5小时(可过夜)，停止搅拌，静止，黄色油状物和水分层，倒去上层的水，再经过后处理，乙酸乙酯提取盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到无色油状液体，收率86％。 谱图数据如下H-NMRCDCL3，δ7.2(NH，S，1H)；δ3.4(NCH2，t，2H)；δ4.3(BrCH，m，1H)δ1.6-2.2(CH2CH2CH2，m，6H)MSM 306旋光CHCl3，c＝1，α＝-18.5°实施例2缩合反应把第一步生成的溴酸0.1mol溶解在CH2Cl2中，冰水浴下滴加二氯亚砜0.11mol，滴加完后，改成回流装置，回流4小时，减压蒸除溶剂及未反应的二氯亚砜，油泵抽干，待用。 脯氨酸0.2mol溶解在适量氯仿中，搅拌下滴加上述酰氯0.1mol的氯仿溶液，搅拌过夜反应，后处理，重结晶得到化合物 收率95％。
H-NMRCDCl3δ7.16(CONH，S，1H)；δ4.85(BrCH，m，1H)；δ4.30(CHCOOH，m，1H)；δ3.80-3.58(5’-CH2，m，2H)；δ3.42-3.25(NHCH2，m，2H)；δ2.40-1.95(3’-CH2，4’-CH2，3-CH2，m，6H)；δ1.70-1.30(4-CH2，5-CH2，m，4H)。
MSESI，M403实施例3关环反应化合物 溶解在DMF中，搅拌下加入0.1mol碳酸氢钠，反应到TLC检测无原料，后处理，溶解在乙酸乙酯里，水洗，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶得到关环产物化合物，收率86％。
H-NMRCDCl3δ7.00-6.80(NH，S，1H)；δ4.80(3-CH，t，1H)；δ4.25(6-CH，t，1H)；δ3.60(9-CH2，m，2H)；δ3.4(NHCH2，m，2H)；δ2.40-1.60(1’-CH2，2’-CH2，3’-CH2，7-CH2，8-CH2，m，10H)。
ESIM+1 323旋光值CHCl3，c＝1.0035，α＝-110.89°实施例4开环反应化合物 0.1mol溶解在适量THF里，滴加0.1mol的NaOH水溶液，搅拌反应约1小时，TLC检测无原料，水泵减压蒸掉THF，油泵减压蒸掉H2O，油泵干燥，得到固体钠盐 (*尽量去掉水分)。
实施例5苄酯化反应该钠盐溶解在DMF中，滴加1.1摩尔量的苄溴，搅拌反应过夜，加入适量水，用EA提取，水洗，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得粗品 实施例6上NS反应把苄酯用油泵抽干，直接进行下一步反应。粗品溶解在无水CH2CL2中，搅拌下加入1.1EQ的对硝基苯磺酰氯，搅拌反应至原料消失，水洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，得产品化合物 三步收率90％。
H-NMRCDCl3δ8.40-8.20(Ns-H，dd，4H)；δ7.40(Ph-H，m，5H)；δ5.30(NsOCH，t，1H)；δ5.15(PhCH2，m，2H)；δ4.60(CHCOO，m，1H)；δ3.75-3.58(NHCH2，m，2H)；δ3.30(5’-CH2，m，2H)；δ2.40-1.60(3’-CH2，4’-CH2，3-CH2，4-CH2，5-CH2，m，10H)。
ESIM 615实施例7 缩合反应化合物8和高苯丙氨酸乙酯(1∶1)投料溶解在适量无水THF中，搅拌下滴加三乙胺2.0EQ，然后回流过夜，水泵蒸干，水洗，EA提取，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，得产品 收率60％。
H-NMRCDCl3δ7.2-7.4(PhH，NH，m，12H)；δ5.2(PhCH2，s，2H)；δ4.5(NHCH，t，1H)；δ4.0-4.2(CH3-CH2，PROLINE-CH，m，3H)；δ3.4-3.7(NCH2，m，2H)；δ3.2-3.4(NHCH2，m，2H)；δ3.1-3.2(NH-CH-CO，t，1H)；δ2.6-2.8(Ph-CH2，m，2H)；δ1.6-2.2(nCH2，m，12H)；δ1.2-1.3(CH3，t，3H).
MSESI，620(M+1)旋光值CHCl3，c＝1.1111，α＝-29.05°
权利要求
1.一种赖诺普利(LISINOPRIL)类化合物的前体，其特征是具有如下结构通式 式中R1为N保护基； R3、R4或R5为H、卤素、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、NO2、OH、CN、CF3、C1～C5的羟烷基。R6＝Cl Br IR7＝Cl R8＝OBn C1～C6的烷氧基R9＝ONs OTs OTf
2.如权利要求1所述的赖诺普利类化合物的前体，其特征是具有如下分子结构式 式中R1为N保护基，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9如权利要求1中所述。
3.如权利要求1所述的赖诺普利类化合物的前体，其特征是具有如下分子结构式 式中R1为N保护基，R3、R4、R5如权利要求1中所述。
4.如权利要求1所述的赖诺普利类化合物的前体，其特征是所述的N保护基为三氟甲基羰基、苄氧羰基基、叔丁氧羰基；
5.如权利要求1所述的赖诺普利类化合物的前体的合成方法，其特征是(3)和脯氨酸或其衍生物 缩合，生成二肽(4)；二肽(4)经过活化后，在强碱的作用下，发生一个SN2反应，进行分子内的关环，得到反应产物(5)的结构通式为 其中R1如权利要求1所述，R3、R4、R5为H、卤素、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、NO2、OH、CN、CF3、C1～C5的羟烷基。化合物(5)在溶剂中用碱来打开内酯环，得到含有游离羟基和羧基的一类化合物(6)，对这两个基团进行保护或者活化，然后再和高苯丙氨酸乙酯缩合，就得到赖诺普利的前体(9)；所述的化合物(3)～(9)的结构通式如权利要求2中所述。
6.如权利要求5所述的赖诺普利类化合物的前体的合成方法，其特征是化合物(3)通过1-5摩尔的碱在非质子溶剂中，和脯氨酸或其衍生物 缩合，生成化合物(4)，得到的化合物(4)的两个手性C均为S构型；化合物(4)在非质子溶剂(同上)中，加入1-3摩尔量的碱，在常温到回流状态下发生关环反应，5-72小时，得到化合物(5)；有机溶剂和H2O的混合溶剂下，1-2摩尔量的碱，0℃到常温反应0.5-4小时，使内酯水解开环得到化合物(6)，在催化剂(如一价金属卤化物)的作用下成酯保护羧基，得到羧酸苄酯(7)，化合物7的游离羟基，用磺酰氯活化成磺酰酯，和高苯丙氨酸乙酯在有机溶剂中反应12-48小时得到目标化合物来诺普利前体(9)。其中所用磺酰氯为对甲苯磺酰氯(TsCl)，对硝基苯磺酰氯(NsCl)，三氟甲磺酰氯(TfCl)等。所述的化合物(3)～(9)的结构通式如权利要求2中所述。
7.如权利要求5所述的赖诺普利类化合物的前体的合成方法，其特征是化合物(3)的制备方法是以保护的赖氨酸(1)为起始原料，经过氧化，生成α卤代酸(2)，把卤代酸活化后的得到产物(3)；所述的化合物(1)～(3)的结构式如下 式中R1、R6、R7如权利要求1中所述。
8.如权利要求5所述的赖诺普利类化合物的前体的合成方法，其特征是化合物(3)的制备方法是以有手性的α卤代酸是以保护的赖氨酸(1)为原料，水为溶剂，1-7摩尔量的硫酸，1-5摩尔量的卤化钾，冰浴冷却下和亚硝酸钠反应，12～48小时，发生重氮化和氧化，生成卤代酸(2)。 化合物(2)在活化羧基后得到化合物(3)，活化剂为酰氯、活化酯等。
9.如权利要求5所述的赖诺普利类化合物的前体的合成方法，其特征是所述的碱是包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺在内的有机碱或无机碱。
10.如权利要求5所述的赖诺普利类化合物的前体的合成方法，其特征是所述的有机溶剂是CH2Cl2，CHCl3，DMF，THF或二氧六环等，所述的非质子溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、DMSO、PhH。
全文摘要
本发明涉及赖诺普利类化合物的前体的合成方法。其具有如(Ⅰ)结构通式，式中R
文档编号C07D233/64GK1539826SQ20031010834
公开日2004年10月27日 申请日期2003年10月31日 优先权日2003年10月31日
发明者马大为, 邓平 申请人:中国科学院上海有机化学研究所