专利名称：N－[1(s)－乙氧羰基－3－苯丙基] －l－丙氨酸－n－羧酸酐的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，尤其是用N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸[N-(1(S)-ethyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-ananine]与双(三氯甲基)碳酸酯[bis(trichloro methyl)carbonate]为原料在催化剂的作用下有机溶剂中反应制备N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法。N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐主要用于合成依那普利、雷米普利、赖诺普利等普利系列药物。
(二)技术背景在本发明作出之前，化学合成N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的现有方法是由N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸与光气或双光气或N，N′-羰基二咪唑为原料直接反应而得，也有用双(三氯甲酰基)碳酸酯替代光气与N-〔1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸反应合成N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的文献，但双(三氯甲酰基)碳酸酯需过量200％以上，例如JP 57175152A，US 4496541，EP 215335，US 4686295，US 5359086等。一方面造成较大的环境污染，增加生产成本，另一方面给生产带来很大安全隐患，而且现有合成方法反应时间较长。
发明内容为克服现有合成技术的缺点，本发明提供了一条工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、反应时间相对较短、产品质量优、三废少、生产成本低的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法。
为此，本发明提供了如下技术方案一种N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，以双(三氯甲基)碳酸酯和N-〔1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基〕-L-丙氨酸为原料，在有机溶剂中在催化剂的作用下合成制得所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐，所述的催化剂可以是通式(1)的脲类化合物或通式(2)的N，N’-二取代基-2-咪唑烷酮类化合物或通式(3)的N-取代基吡咯类化合物或它们的混合物； 化学式(1)中基团R1，R2、R3和R4为n是1-5个碳原子的烷基CnH2n+1，n为1-5；如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基，它们可以相同也可以不相同。
化学式(2)中基团R5和R6为1-5个碳原子的烷基CnH2n+1，n为1-5；如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基，它们可以相同也可以不相同。
化学式(3)中基团R7为1-6个碳原子的烷基CnH2n+1；如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基。其反应式为 上述方法中所述的有机溶剂可以下式之一或是下式的任意几种组合①碳原子数为1～4的卤代烃，②碳原子数为1～7的酯类，③碳原子数为3～6的酮类，④碳原子数为2～6的醚类。
具体的讲所述的有机溶剂为下式之一或下式的任意组合二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷和1，1，2-三氯乙烷，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯，丙酮、丁酮、环己酮；乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、1-4-二氧六环。其中优选下式之一二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、丙酮。
上述N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，方法中所述的原料的投料摩尔比N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂为1∶0.33～0.75∶0.001～0.01；所述有剂溶剂用量是质量为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸质量的5～25倍；其反应温度为-5℃～60℃；其反应时为8～20小时。
所述的反应具体按如下顺序步骤进行(1)将N-〔1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基〕-L-丙氨酸溶于所述的有机溶剂，降温至-5～0℃；(2)加入双(三氯甲基)碳酸酯和所述催化剂，加毕继续在-5～0℃下搅拌10-30分钟，然后升温至室温25～30℃，搅拌30分钟后，再升温至40～60℃，继续反应8～20小时。
(3)回收溶剂。
上述合成步骤中，所述的优选继续反应时间为12-15小时。
所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法中，投料较优选的摩尔比为N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂等于1∶0.33-0.75∶0.001～0.01。
所述的最优选投料摩尔比为N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂等于1∶0.5∶0.05。
合成反应所述的有机溶剂的较优选用量为N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸质量的15～20倍。
本发明与现有技术相比，双(三氯甲基)碳酸酯的用量大大下降，不仅降低了生产成本，而且从工艺源头上消除了生产安全隐患，大幅度降低了三废产生量，同时较大幅度缩短了反应时间。具有明显的实施价值和社会、经济效益。
(四)实施方式实施例1投料摩尔比为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.3 5∶0.001，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸质量的15倍，催化剂为四丁基脲。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和磁力搅拌的150毫升三口烧瓶内，加入N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸(5.58克)和有机溶剂，开启搅拌，冰盐浴冷却至-5℃，接着，在冰盐浴冷却下加入双(三氯甲基)碳酸酯(2.1克)、和催化剂四丁基脲。加毕，继续在冰盐浴冷却下搅拌10分钟，然后移去冰盐浴，在室温下搅拌30分钟，再升温至40℃，并在40℃下搅拌继续反应18小时。反应结束后，减压蒸馏回收溶剂。经重结晶得白色的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶5.9克，收率为96.6％，经检测纯度为99.3％(HPLC)，熔点为67.2-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例2投料摩尔比为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.5∶0.001，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸质量的15倍，催化剂为四丁基脲。称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。
其它条件制备步骤均同实施例1，得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶6.0克，收率98.3％为，经检测含量(HPLC)为99.0％，熔点为67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例3投料摩尔比为N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.75∶0.001，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸质量的15倍，催化剂为四丁基脲。称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。
其它条件制备步骤均同实施例1，得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶6.05克，收率为99.1％，经检测含量(HPLC)为99.2％，熔点为67.1-67.8℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例4投料摩尔比改为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.35∶0.005，回流时间改为10小时。称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。
其它条件制备步骤均同实施例1，其它同实施例1，得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶约6.0克，收率为98.3％，经检测含量(HPLC)为99.5％，熔点为66.3-67.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例5投料摩尔比改为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.35∶0.01，回流时间改为8小时。称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。
其它条件制备步骤均同实施例1，得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶约5.95克，收率为97.4％，经检测含量(HPLC)为99.4％，熔点为67.5-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例6催化剂改为四甲基脲，其它条件制备步骤均同实称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶约5.85克，收率为95.8％，经检测含量(HPLC)为99.6％，熔点为67.6-68.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例7催化剂改为四乙基脲，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶约5.9克，收率为96.6％，经检测含量(HPLC)为99.5％，熔点为67.3-67.9℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例8催化剂改为四丙基脲，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶约5.86克，收率为96.0％，经检测含量(HPLC)为99.3％，熔点为67.3-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例9催化剂改为四戊基脲，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得白色的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶约5.7克，收率为93.3％，经检测含量(HPLC)为99.0％，熔点为66.5-67.7℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例10催化剂改为N，N’-二甲基咪唑烷酮，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶约5.8克，收率为95.0％，经检测含量(HPLC)为98.8％，熔点为66.0-67.3℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例11催化剂改为N，N’-二乙基咪唑烷酮，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶约5.7克，收率为93.4％，经检测含量(HPLC)为99.0％，熔点为66.5-67.6℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例12催化剂改为N，N’-二丙基咪唑烷酮，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶约5.8克，收率为95.0％，经检测含量(HPLC)为99.2％，熔点为67.0-68.2℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例13催化剂改为N，N’-二丁基咪唑烷酮，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得白色的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐结晶约5.9克，收率为96.6％，经检测含量(HPLC)为99.1％，熔点为68.6-67.9℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例14催化剂改为N-甲基吡咯，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得收率为95.5％，经检测含量(HPLC)为98.9％，熔点为66.7-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例15催化剂改为N-乙基吡咯，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得收率为96.8％，经检测含量(HPLC)为99.1％，熔点为67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例16催化剂改为N-丙基吡咯，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得收率为97.0％，经检测含量(HPLC)为99.6％，熔点为67.6-68.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例17催化剂改为N-丁基吡咯，其它条件制备步骤均同实施例1，称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得收率为98.0％，经检测含量(HPLC)为99.7％，熔点为6 7.6-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例18催化剂分别为下式①～⑤①N-乙基吡咯和四丁基脲摩尔比为1∶1的混合物
②N-甲基吡咯和四丁基脲摩尔比为1∶1的混合物③N-甲基吡咯和四甲基脲摩尔比为1∶2的混合物④N-甲基吡咯和四乙基脲摩尔比为1∶3的混合物⑤N-甲基吡咯和四丙基脲摩尔比为1∶2的混合物①～⑤继续反应时间均为15小时，其它条件制备步骤均同实施例1，各称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得①～⑤取得的产品，收率均大于99.0％，经检测含量(HPLC)大于99.5％，熔点为67.5-68.0℃之间，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例19催化剂分别为下式①～⑧催化剂改为①N，N’-二甲基咪唑烷酮和四丁基脲摩尔比为1∶2的混合物②N，N’-二甲基咪唑烷酮和四甲基脲摩尔比为1∶1的混合物③N，N’-二甲基咪唑烷酮和四乙基脲摩尔比为1∶1的混合物④N，N’-二甲基咪唑烷酮和四丙基脲摩尔比为1∶2的混合物⑤N，N’-二甲基咪唑烷酮和N-甲基吡咯摩尔比为1∶3的混合物⑥N，N’-二甲基咪唑烷酮和N-乙基吡咯摩尔比为1∶1的混合物⑦N，N’-二甲基咪唑烷酮和N-丙基吡咯的混合物⑧N，N’-二甲基咪唑烷酮和N-丁基吡咯摩尔比为1∶2的混合物，①～⑧继续反应时间分别均为12小时，其它条件制备步骤均同实施例1，各称取N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸的量为5.58克。双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的量按实施例1的摩尔比计算得，反应得收率均大于99.0％，经检测含量(HPLC)大于99.0％，熔点为67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例20有机溶剂剂改为三氯甲烷，反应温度改为50-55℃，继续反应时间为10小时，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为99.0％，经检测含量(HPLC)为99.6％，熔点为67.6-68.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例21
有机溶剂改用为四氯化碳，最后的反应温度为55-60℃，反应时间为8小时，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为88.2％，经检测含量(HPLC)为99.0％，熔点为67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例22有机溶剂剂改用四氢呋喃，最后的反应温度为40-45℃，反应时间为17小时，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为98.0％，经检测含量(HPLC)为99.5％，熔点为67.5-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例23有机溶剂剂改用乙酸乙酯，最后的反应温度改为35-40℃，反应时间为20小时，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为99.2％，经检测含量(HPLC)为99.8％，熔点为67.6-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例24有机溶剂剂改用1，4二氧六环，最后的反应温度改为50-55℃，反应时间为16小时，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为98.5％，经检测含量(HPLC)为99.0％，熔点为67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例25有机溶剂剂改用丙酮，最后的反应温度改为50-55℃，反应时间为15小时，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为97.5％，经检测含量(HPLC)为98.6％，熔点为66.5-67.6℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例26有机溶剂剂改用丁酮，反应温度改为55-60℃，反应时间为10小时，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为96.0％，经检测含量(HPLC)为99.2％，熔点为67.1-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例27有机溶剂剂改用二氯乙烷，最后的反应温度改为60℃，反应时间为8小时，其它条件制备步骤均同实施例1，，得收率为99.2％，经检测含量(HPLC)为99.5％，熔点为67.5-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例28有机溶剂剂改用如下混合物①二氯乙烷和四氢呋喃按质量比为1∶1的混合物
②二氯甲烷和四氢呋喃按质量比为1∶2的混合物③四氯化碳和四氢呋喃按质量比为1∶3的混合物④丙酮和四氢呋喃的按体质量为1∶4混合物⑤二氯乙烷和乙酸乙酯按质量比为1∶1的混合物⑥二氯甲烷和乙酸乙酯按质量比为1∶1的混合物⑦四氯化碳和乙酸乙酯按质量比为1∶1的混合物⑧丙酮和乙酸乙酯按质量比为1∶1的混合物，最后反应温度为30-40℃，其它条件制备步骤均同实施例1，①～⑧制得产品得收率均大于99.0％，经检测含量(HPLC)为99.0％以上，熔点为67.0-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例29有机溶剂用量为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸质量的5倍，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为90.5％，经检测含量(HPLC)为98.5％，熔点为67.3-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例30有机溶剂用量为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸质量的10倍，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为93.8％，经检测含量(HPLC)为99.0％，熔点为67.5-68.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例31有机溶剂用量为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸质量的20倍，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为97.0％，经检测含量(HPLC)为99.3％，熔点为67.6-68.0℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
实施例32有机溶剂用量为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸质量的25倍，其它条件制备步骤均同实施例1，得收率为96.1％，经检测含量(HPLC)为99.6％，熔点为67.7-68.1℃，[α]D25＝+11.8(C＝1，乙腈)。
权利要求
1.一种N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，其特征在于所述的化学合成方法是以双(三氯甲基)碳酸酯和N-〔1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基〕-L-丙氨酸为原料，在有机溶剂中在催化剂的作用下合成制得N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐，所述的催化剂可以是通式(1)的脲类化合物或通式(2)的N，N’-二取代基-2-咪唑烷酮类化合物或通式(3)的N-取代基吡咯类化合物或为它们任意组合的混合物； 化学式(1)中基团R1，R2、R3和R4为n是1-5个碳原子的烷基CnH2n+1； 化学式(2)中基团R5和R6为1-5个碳原子的烷基CnH2n+1，n为1-5； 化学式(3)中基团R7为1-6个碳原子的烷基CnH2n+1，n为1-6。
2.如权利要求1所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂可以下式之一或是下式的任意几种按任意比例的组合①碳原子数为1～4的卤代烃，②碳原子数为1～7的酯类，③碳原子数为3～6的酮类，④碳原子数为2～6的醚类。
3.如权利要求2所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为下式之一或下式的任意组合二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷和1，1，2-三氯乙烷，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯，丙酮、丁酮、环己酮；乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、1-4-二氧六环。
4.如权利要求3所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂优选下式之一二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、丙酮。
5.如权利要求1～4之一所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，其特征在于所述的原料的投料摩尔比N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂为1∶0.33～0.75∶0.001～0.01；所述有剂溶剂用量是质量为N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸质量的5～25倍；其反应温度为-5℃～60℃；其反应时为8～20小时。
6.如权利要求5所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，其特征在于所述的反应按如下顺序步骤(1)将N-〔1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基〕-L-丙氨酸溶于所述的有机溶剂，降温至-5～0℃；(2)加入双(三氯甲基)碳酸酯和所述催化剂，加毕继续在-5～0℃下搅拌10-30分钟，然后升温至室温25～30℃，搅拌30分钟后，再升温至40～60℃，继续反应8～20小时。(3)回收溶剂。
7.如权利要求6所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，其特征在于所述的反应时间优选为12-15小时。
8.如权利要求7所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，其特征在于所述的投料摩尔比为N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂等于1∶0.33-0.75∶0.001～0.01。
9.如权利要求8所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，其特征在于所述的投料优选摩尔比为N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂等于1∶0.5∶0.05。
10如权利要求9所述的N-〔1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂的用量优选为N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸质量的15～20倍。
全文摘要
本发明提供了一种N－[1(S)－乙氧羰基－3－苯丙基]－L－丙氨酸－N－羧酸酐的化学合成方法，N－[1(S)－乙氧羰基－3－苯丙基]－L－丙氨酸－N－羧酸酐是合成依那普利、雷米普利、赖诺普利等普利系列药物的医药中间体。本发明用双(三氯甲基)碳酸酯和N－[1(S)－乙氧羰基－3－苯丙基]－L－丙氨酸为原料在催化剂的作用下，在有机溶剂中反应制得。该化学合成方法是一条原料易得，生产安全，反应收率高，产品质量优、生产成本低、基本无三废的N－[1(S)－乙氧基羰基－3－苯基丙基]－L－丙氨酸－N－羧酸酐的制备方法。
文档编号C07D263/44GK1611494SQ20031010822
公开日2005年5月4日 申请日期2003年10月28日 优先权日2003年10月28日
发明者苏为科, 李永曙, 边高峰, 夏建胜, 谢媛媛, 梁现蕊 申请人:浙江工业大学