专利名称：取代的咪唑衍生物的制备方法及该方法中使用的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备如式(I)的取代咪唑衍生物及其酸加成盐的新方法， 其中Y为-CH2-或-CO-，R1为H、卤素或羟基，R2为H或卤素，R3为H或低级烷基。
本发明还涉及该方法中使用的中间体及其制备。
背景技术：
上述式(I)化合物是α2-肾上腺素受体的高选择性和长效拮抗剂，并且具有良好的口服生物利用度。它们在治疗认知性疾病上特别有价值。式(I)化合物已在专利EP0618906B1中公开。特别提到的例子有4-(2-乙基-5-氟代-茚满-2-基)-1H-咪唑和4-(5-氟代-茚满-2-基)-1H-咪唑。
上述提到的专利EP0618906B1中还公开了式(I)化合物的制备方法。所述方法涉及用不同的途径对茚满环的苯环部分进行取代基改性。但是该发明没有公开制备高产率的目标化合物的全合成方法。
EP0310745B1公开了制备式(I)化合物的方法，其中该方法的最后一步包括使用甲酰胺形成咪唑环。但是甲酰胺的使用需要苛刻的反应条件，因此，在工业化大规模生产中应当避免使用甲酰胺。
虽然本发明中的个别步骤本身是已知的(见例如EP0146228B1)，但是，令人惊奇的是，现在发现，应用下述合成路线可以大规模高产量地制备式(I)化合物。
发明概述本发明涉及式(I)的取代咪唑衍生物及其酸加成盐的制备方法， 其中Y为-CH2-或-CO-，R1为H，卤素或羟基，R2为H或卤素，R3为H或低级烷基，其包括如下步骤a)使式(II)化合物卤化， 其中Y，R1，R2和R3定义同前，以得到式(III)化合物， 其中Y，R1，R2和R3定义同前，且X为卤素，b)将所得的式(III)化合物与结构式为R4NH2的胺，其中R4为易于脱除的离去基团，和碱金属硫氰酸盐反应，得到式(IV)化合物，
其中Y，R1，R2，R3和R4定义同前，c)除去式(IV)化合物中的巯基得到式(V)化合物， 其中Y，R1，R2，R3和R4定义同前，d)除去式(V)化合物中的R4基团，得到所需式(I)化合物，以及如果希望的话e)将所得的式(I)化合物转化为其酸加成盐。
本发明进一步涉及式(IV)化合物的制备方法， 其中，Y为-CH2-或-CO-，R1为H，卤素或羟基，R2为H或卤素，R3为H或低级烷基。其包括使式(III)化合物， 其中Y，R1，R2和R3定义同前，X为卤素，与结构式为R4NH2的胺，其中R4为易于脱除的离去基团和碱金属硫氰酸盐反应。
本发明还涉及中间体化合物(IV)，其中Y，R1，R2，R3和R4定义同前。
发明详述本文中，术语“酸加成盐”是指任何药学上可接受的酸，优选盐酸或氢溴酸的加成盐。
本文中，术语卤素是指F，Cl，Br和I。对于R1和/或R2，它优选指F和/或Cl，最优选F。对于X，它优选Cl和Br，最优选Br。
本文中，术语“低级烷基”是指含1-6个碳原子的无支链或只有一条支链的饱和烃基链，优选含1-4个碳原子，最优选含1或2个碳原子。
本文中，术语“芳烷基”是指取代或未取代的基团-亚烷基芳基，其中亚烷基指的二价的无支链或有支链的饱和烃链，优选含1-10个碳原子，更优选含1-6个碳原子；其中芳基是指6-20个碳原子的不饱和芳族碳环基，具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如萘或蒽)。
本文中，术语“易于脱除的离去基团”是指本领域技术人员熟知的任何易离去基团，优选的易于脱除的离去基团指芳烷基，例如，苄基。
根据本发明，在步骤a)中，式(II)化合物被卤化试剂卤化得到式(III)化合物，其中X为卤素，例如Br，Cl或I。优选的卤化试剂为Br2。该反应适合在室温或低于室温的温度下，在诸如醇，例如甲醇的溶剂中完成。合适的温度范围是-8℃到+25℃，优选-8℃到-5℃。
在步骤b)中，由步骤a)生成的式(III)化合物与结构式为R4NH2的胺(其中R4为易离去基团)、碱金属硫氰酸盐反应，生成式(IV)的巯基化合物。该反应适合在诸如醇，例如乙醇或丁醇的溶剂中完成，在较高的反应温度，优选回流温度下完成。反应所用的胺可以是其中R4是芳烷基，优选苄基的胺。碱金属硫氰酸盐优选硫氰酸钾。
在步骤c)中，除去由步骤b)得到的式(IV)化合物中的巯基以得到式(V)化合物。该反应适合在催化剂，例如Raney-Nickel的存在下完成，反应温度为40℃到90℃，优选40℃到60℃。
在步骤d)中，可以通过在催化剂，例如Pd/C的存在下，用甲酸胺处理步骤c)得到的式(V)化合物，而从式(V)化合物上除去R4。作为选择，还可以使用诸如Raney-Nickel的催化剂，或者通过在Pd/C存在下加氢而脱除R4。
所得式(I)化合物可用本身已知的方法转化成酸加成盐，优选的酸加成盐为HCl和HBr盐。
优选的式(I)到式(V)的化合物是其中Y为CH2，R1为F，R2为H，R3为乙基的化合物。
根据本发明的制备方法，可以高产率地制备式(I)化合物，并且方法简单，例如使用较低的反应温度，其也适合大规模生产。而现有方法由于产率低、反应条件苛刻(例如反应温度较高)，而使得大规模生产难以实现。例如，与使用甲酰胺的方法(EP0310745B1)相比，本发明使用较低反应温度的方法不会产生与通常在已知的甲酰胺方法中形成的大量的各种杂质相关的分离提纯的问题。
以下实施例用于进一步举例说明本发明，而不是限定本发明的范围。
实施例12-溴-1-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-乙酮在装有温度计、机械搅拌器和滴液漏斗的圆底烧瓶中加入3.8g2-乙酰基-2-乙基-5-氟-茚满和35mL甲醇。反应混合物在冷浴中搅拌冷却到-5℃到-8℃，并滴加溶于少量甲醇中的0.7mLBr2溶液，然后滴加到反应混合物中。撤去冷浴，在室温下搅拌反应混合物2小时，将反应混合物冷却至温度为-5℃到-8℃，并另外滴加溶于少量甲醇中的0.175mLBr2溶液。撤去冷浴，在室温下另外搅拌反应混合物1-2小时。在用二氯甲烷做洗脱剂色谱分离提纯后得到2.51g液态的2-溴-1-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-乙酮(产率为69％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，ppm)0.85(3H，t，J 7.6Hz，CH2CH3)，1.82(2H，q，J 7.5Hz，CH2CH3)，2.83-2.93(2H，dd，茚满环H2-1或H2-3)，3.32-3.46(2H，dd，茚满环H2-1或H2-3)，4.11(2H，s，CH2-Br)，6.79-7.10(3H，m，Ar-H)HPLC-MS285-286-287(68，M+，Br-同位素)，205(72)，187(100)。
UV(Lambda-max)208nm(Abs.1.01020AU)，271nm(Abs.0.27428AU)，277nm(Abs.0.27026AU)。
实施例21-苄基-5-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)咪唑-2-硫醇在装有温度计、机械搅拌和滴液漏斗的圆底玻璃烧瓶中加入用25ml乙醇溶解的1.62g 2-溴-1-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-乙烷酮。该反应混合物在搅拌状态下加热至回流温度。另取0.366g苄胺溶于5ml乙醇，然后缓慢滴加到溶液中。苄胺加完后，将混合物回流反应1小时。再在30分钟内将0.330g硫氰酸钾分批加入到混合物中。并将反应混合物回流2小时。蒸干反应混合物，之后加入150ml乙酸乙酯溶解，然后水洗。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发，得到1.13g 1-苄基-5-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)咪唑-2-硫醇(产率31％)。用于分析的样品经薄层板(TLC)分离纯化，HPLC检测其纯度为62％。通常将粗产物直接用于后面的反应步骤。
1H NMR(200MHz，CDCl3，ppm)0.75(t，CH2CH3)，1.80(q，CH2CH3)，2.81-3.30(m，茚满环的H2-1和H2-3)，5.18(s，N-CH2-Ar)，6.24(s，-SH)，6.77-7.09(m，Ar-H，im-H)，7.23-7.36(m，Ar-H-CH2-N)。
HPLC-MS353(100，M+)，221(29)，187(12)。
实施例31-苄基-5-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-咪唑在氮气氛围下，在装有温度计和机械搅拌的圆底烧瓶中加入20ml乙醇并将其与7.5ml根据Vogel，Practical Organic Chemistry，5thEdition，1999，Longman，U.K.p.450-451所述方法制备的Raney-Nickel催化剂混合。另取500mg1-苄基-5-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)咪唑-2-硫醇溶于10ml乙醇后，加入到混合物中。反应混合物在40℃下搅拌约10小时，然后升温至60℃反应2小时，之后冷却至室温。过滤反应混合物，并用乙醇洗涤滤器(CeliteTM)。蒸干乙醇溶液得151mg粗产物。以二氯甲烷、二氯甲烷∶甲醇(10∶1)和二氯甲烷∶甲醇(1∶1)为洗脱剂经色谱分离纯化，得到1-苄基-5-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-咪唑。经HPLC检测其纯度为83％。
1H NMR(200MHz，MeOD，ppm)0.70(3H，t，CH2CH3)，1.82(2H，q，CH2CH3)，2.90-3.01(2H，dd，茚满环的H2-1或H2-3)，3.13-3.25(2H，dd，茚满环的H2-1或H2-3)，5.10(2H，s，N-CH2-Ar)，6.72-6.87(3H，m，Ar-H，im-H)，7.05-7.18(3H，m，Ar-H，Ar-H-CH2-N)，7.29-7.32(3H，m，Ar-H-CH2-N)，7.56(1H，s，im-H).
HPLC-MS321(100，M+).
实施例44-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-1H-咪唑在氮气氛围下，在装有温度计和机械搅拌的圆底烧瓶中加入53mg1-苄基-5-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-咪唑，20mgPd/C，51mg甲酸胺和2ml乙醇。反应混合物在回流温度下搅拌6小时。过滤反应混合物，并用乙醇洗涤滤器(CeliteTM)。把反应混合物重新倒入一圆底烧瓶中，并在氮气氛围下，另加入20mgPd/C和51mg甲酸胺。混合物加热至回流温度回流2小时，然后冷却至室温，过滤。用乙醇洗涤滤器(CeliteTM)，蒸干后，得到4-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-1H-咪唑。用于分析的样品经TLC板分离纯化。HPLC检测其纯度为60％。通常粗产物直接用于后继步骤。
1H NMR(200MHz，MeOD，ppm)0.76(t，CH2CH3)，1.29(q，CH2CH3)，2.98-3.22(m，茚满环的H2-1和H2-3)，6.78-6.94(m，Ar-H，im-H)，7.09-7.19(m，Ar-H，im-H).
HPLC-MS231(100，M+).
实施例54-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-1H-咪唑在装有温度计和机械搅拌的圆底烧瓶中加入10ml由实施例3制备的粗产物，然后在氮气氛围下，加入1.5ml处于乙醇中的Raney-Nickel(Raney-Nickel根据Vogel，Practical Organic Chemistry，5thEdition，1999，Longman，U.K.p.450-451所述方法制备)。反应混合物在回流温度下搅拌约14小时。经过滤，蒸发得到4-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-1H-咪唑粗产物。
HPLC-MS231(100，M+)。
实施例64-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-1H-咪唑-盐酸盐将HCl气体鼓入甲醇中制得HCl/甲醇试剂。在圆底烧瓶中，将100mg 4-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-1H-咪唑溶于2ml甲醇中。在搅拌状态下缓慢加入2ml HCl/甲醇试剂(3M)。在加入过程中通过冷却的方式保持混合物内部温度低于29℃。所得混合物在35℃到40℃之间蒸发形成无色油状物，并在相同的温度下用2ml丙酮溶解。将所得溶液冷却至10℃至15℃，在此温度下混合物开始结晶。过滤结晶体，用冷丙酮洗涤，并在35℃的真空箱内干燥过夜。按照上述冷却、过滤和干燥的方法从母液中提炼出二次产物。两次提炼的4-(2-乙基-5-氟-茚满-2-基)-1H-咪唑-盐酸盐加起来的产率是理论产率的87％，m.p.171-173℃。
权利要求
1.制备式(I)的取代咪唑衍生物及其酸加成盐的方法， 其中Y为-CH2-或-CO-，R1为H、卤素或羟基，R2为H或卤素，和R3为H或低级烷基，该方法包括如下步骤a)使式(II)化合物卤化， 其中Y，R1，R2和R3定义同前，以得到式(III)化合物， 其中Y，R1，R2和R3定义同前，X为卤素，b)将所得的式(III)化合物与结构式为R4NH2的胺，其中R4为易于脱除的离去基团，以及碱金属硫氰酸盐反应，得到式(IV)化合物， 其中Y，R1，R2，R3和R4定义同前，c)除去式(IV)化合物中的巯基得到式(V)化合物， 其中Y，R1，R2，R3和R4定义同前，d)除去式(V)化合物中的R4基团，得到式(I)化合物，以及如果希望的话，e)将所得的式(I)化合物转化为其酸加成盐。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)为使式(II)化合物与Br2在甲醇中在-8℃到+25℃的温度下反应。
3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤b)为使式(III)化合物与苄胺和硫氰酸钾反应。
4.根据权利要求1-3之一的方法，其中步骤c)在40℃到90℃下，在Raney-Nickel存在下进行。
5.根据权利要求1-4之一的方法，其中步骤d)是使用甲酸胺，在Pd/C的存在下进行的。
6.根据权利要求1-4之一的方法，其中步骤d)为在Pd/C的存在下加氢进行的。
7.根据权利要求1-6之一的方法，其中Y为-CH2-，R1为F，R2为H和R3为乙基。
8.制备式(IV)化合物的方法， 其中，Y为-CH2-或-CO-，R1为H，卤素或羟基，R2为H或卤素，和R3为H或低级烷基，包括使式(III)化合物， 其中Y，R1，R2和R3定义同前和X为卤素，与结构式为R4NH2的胺，其中R4为易于脱除的离去基团，以及碱金属硫氰酸盐反应。
9.根据权利要求8的方法，包括使式(III)化合物与苄胺和硫氰酸钾反应。
10.根据权利要求8或9的方法，其中Y为-CH2-，R1为F，R2为H和R3为乙基。
11.式(IV)的化合物， 其中Y为-CH2-或-CO-，R1为卤素或羟基，R2为H或卤素，R3为H或低级烷基，和R4为易于脱除的离去基团。
12.根据权利要求11的化合物，其中Y为-CH2-，R1为F，R2为H，R3为乙基和R4为苄基。
全文摘要
本发明涉及如式(I)的取代咪唑衍生物及其酸加成盐的制备方法，其中Y为－CH
文档编号C07D233/54GK1723202SQ200480001979
公开日2006年1月18日 申请日期2004年1月8日 优先权日2003年1月8日
发明者P·于亚维, S·帕希, J·卡亚莱宁 申请人:优万蒂亚药品有限公司