氨基吡咯烷衍生物的制备方法和中间体化合物的制作方法

专利名称：氨基吡咯烷衍生物的制备方法和中间体化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基吡咯烷衍生物的制备方法。更详细地说，涉及可以期待作为单细胞、淋巴细胞等血液白细胞成分向组织的浸润在疾病的发展、维持中发挥主要作用的疾病的治疗药和/或预防药有效的趋化因子受体拮抗剂的制备方法。
另外，还涉及在本发明的氨基吡咯烷衍生物的合成中有用的制备中间体——邻氨基苯甲酰胺(anthranilamide)衍生物及其制备方法。
背景技术：
已知MIP-1α和MCP-1等趋化因子是具有白细胞的游走引起作用和活化作用等的蛋白性因子，其作用通过白细胞上的趋化因子受体表达(变态反应与免疫，1999，第6卷，11号)。因此，能够抑制趋化因子对靶细胞作用的趋化因子受体拮抗剂，可以期待用作被认为白细胞向组织的浸润在疾病的发展、维持中发挥主要作用的动脉硬化症、慢性风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性大肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化症、肺纤维症、心肌病、肝炎、胰炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜病、淤血性心衰、病毒性髓膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病、败血症、变应性鼻炎、变应性皮炎等疾病中的一种或多种的治疗药和/或预防药(Schwarz，M.K.等，Exp.Opin.Ther.Patents，1999，9，1471)。基于这些知识，进行了以开发趋化因子受体拮抗剂为目的的研究，发现了具有优良的趋化因子受体拮抗作用的环状胺衍生物(国际公开99/25686号说明书)。
作为用于获得这种具有趋化因子受体拮抗作用的氨基吡咯烷衍生物的制备方法，国际公开99/25686号说明书和国际公开98/50534号说明书中公开了结构类似的化合物的制备例。但是，其中公开的制备方法并不简便，而且公开的反应例使用二氯甲烷作为反应溶剂等，可以说未必适合大量合成。
另外，这种具有趋化因子受体拮抗作用的衍生物中，具有邻氨基苯甲酰胺骨架的化合物作为优选例较多，为了广泛取得具有趋化因子受体拮抗作用的化合物，需要采用有效并适合大量合成的方法制备这种制备中间体。
作为这种具有邻氨基苯甲酰胺类似结构的化合物例，国际公开01/05392号说明书和国际公开00/37141号说明书中公开了2-苯基氨基苯甲酰胺衍生物。但是，该化合物以异羟肟酸结构为特征，不是可以衍生为上述具有趋化因子受体拮抗作用的化合物的物质。
另外，作为具有趋化因子受体抑制作用的化合物，国际公开02/60859号说明书和国际公开02/50019号说明书中公开了具有酰胺结构的化合物，但是没有具体公开具有邻氨基苯甲酸结构的化合物，因此制备方法也不同。
发明公开本发明的目的在于提供一种作为趋化因子受体拮抗剂的国际公开99/25686号说明书中记载的化合物组的简便且工业性的制备方法。即，提供一种能够通过温和的条件，在避免给环境造成负担的卤素类溶剂的同时，以高收率制备所需的氨基吡咯烷衍生物的方法。
而且，本发明的目的还在于发现国际公开99/25686号说明书中记载的化合物组的制备中间体，特别是适合制备邻氨基苯甲酰胺骨架部分的制备中间体。而且，还在于提供适合工业制备的其制备方法。
本发明人为上述目的进行研究，结果发现了本发明的制备方法、以及其制备中间体及其制备方法，实现了以下发明。
即，第一发明是包括下述反应式(I)所示的反应步骤1和反应步骤2的氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法。
式(I)中，R1和R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基(这时，R1和R2也可以连在一起形成环结构)，R3表示氢原子或C1-C6烷基，R11表示氢原子、C1-C6烷基、或C2-C7烷酰基(碳原子数包括羰基碳)，R12、R14、R15、R16和R17分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基、或C2-C7烷氧基羰基(碳原子数包括羰基碳)，R23、R24、R25和R26分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、或羟基。
其中，R1和R2均为氢原子的场合，不需要反应步骤2，因此本发明成为仅包括上述式中反应步骤1的氨基吡咯烷衍生物和其盐的制备方法。
另外，这样得到的氨基吡咯烷衍生物由于在吡咯烷环上存在手性碳，因此可以存在光学异构体，R体、S体中任意一种的制备方法、其混合物的制备方法也包括在本发明中。R3表示C1-C6烷基的场合关于R3结合的碳原子的立体异构体也同样。
第二发明是包括下述反应式(II)表示的缩合步骤的氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法。
其中，式(II)中的R3、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R23、R24、R25和R26的定义与上述反应式(I)中的定义相同。
这样得到的氨基吡咯烷衍生物由于在吡咯烷环上存在手性碳，因此可以存在光学异构体，R体、S体中任意一种的制备方法、其混合物的制备方法也包括在本发明中。R3表示C1-C6烷基的场合关于R3结合的碳原子的立体异构体也同样。
第三发明是作为上述氨基吡咯烷衍生物的制备中间体的下述式(III)表示的邻氨基苯甲酰胺衍生物或其盐。
其中，式(III)中的R1、R2、R3、R23、R24、R25和R26的定义与上述反应式(I)中的定义相同。式(III)中，R4表示氢原子或C1-C6烷基。
该化合物由于具有羧基或碱性氮，因此可以形成各种盐，这些盐也包括在本发明中。
另外，R3表示C1-C6烷基的场合，可以存在关于R3结合的碳原子的立体异构体，R体、S体中任意一种、其混合物也包括在本发明中。
第四发明是包括下述反应式(IV)表示的反应步骤的上述邻氨基苯甲酰胺衍生物或其盐的制备方法。
其中，式(IV)中的R1、R2、R3、R23、R24、R25和R26的定义与上述反应式(I)中的定义相同。另外，R4的定义与上述式(III)中的定义相同。
另外，R3表示C1-C6烷基的场合，可以存在关于R3结合的碳原子的立体异构体，R体、S体中任意一种的制备方法、其混合物的制备方法也包括在本发明中。
具体实施例方式
本说明书中，“Boc”表示叔丁氧基羰基，“Z”表示苯甲氧基羰基，“WSC”表示1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺，“HOBt”表示1-羟基-1，2，3-苯并三唑。
本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本说明书的各式中，R1和R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基(这时，R1和R2也可以连在一起形成环结构)。作为所述氨基的保护基，优选例举甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺酰基和邻苯二甲酰基。其中，氨基的保护基为具有芳香环的保护基时，其芳香环也可以被1个或多个硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子取代。其中作为R1和R2，优选例举氢原子、叔丁氧基羰基和苯甲氧基羰基。
本说明书的各式中，R3表示氢原子或C1-C6烷基。其中，作为R3，优选氢原子。
本说明书的各式中，R4表示氢原子或C1-C6烷基。其中，作为R4，优选例举氢原子和甲基，特别优选氢原子。
本说明书的各式中，R11表示氢原子、C1-C6烷基、或C2-C7烷酰基。作为所述R11，优选氢原子。
本说明书的各式中，R12、R14、R15、R16和R17分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基、或C2-C7烷氧基羰基。作为所述R12、R14、R15和R17，均优选氢原子，作为R16，优选C1-C6烷基，其中优选甲基。
本说明书的各式中，R23、R24、R25和R26分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、或羟基。作为所述R23、R24和R26，均优选氢原子，作为R25，优选卤素原子取代的C1-C6烷氧基，其中优选三氟甲氧基。
以下说明第一发明。上述反应式(I)表示的制备方法中的反应步骤1是在氨基吡咯烷骨架中引入吲哚衍生物的步骤，作为其实例，大致有2种方法。
一种方法如下述反应式所示，是使福尔马林、低聚甲醛、三烷等甲醛等价物共存，使吲哚环3位未取代的吲哚衍生物与胺反应的方法。
即，进行通过在醋酸/1，4-二氧六环混合溶剂(混合比例如1∶1)、乙醇、甲醇、醋酸/甲醇(混合比任意)混合溶剂等溶剂中，使3位未取代的吲哚衍生物与胺作用，从而使吲哚衍生物的3位与伯或仲胺通过1个亚甲基结合的反应。这时，优选使用乙醇、醋酸、四氢呋喃作为溶剂，在室温下进行反应，特别优选使用37％福尔马林作为甲醛等价物的情况。
另外，作为另一种方法，如下述反应式所示，也可以使吲哚环3位具有二烷基氨基甲基的吲哚衍生物反应。
即，通过在有机溶剂中，使吲哚衍生物与胺反应，得到所需的吲哚衍生物。作为反应溶剂，可以广泛使用醇类、醚类、酯类、烃类等酮类和胺类以外的溶剂，其中作为优选实例，可以例举2-丙醇、乙酸丙酯和甲苯。
上述反应式(I)表示的制备方法中的反应步骤2是邻氨基苯甲酸部分的氨基的脱保护步骤，仅在使用保护基时需要。
作为保护基，例如使用叔丁氧基羰基的场合，可以通过在有机溶剂中添加盐酸、氯化氢/乙醚溶液、氯化氢/1，4-二氧六环溶液、氯化氢/甲醇溶液等氯化氢溶液或三氟乙酸等，除去叔丁氧基羰基。这时，特别优选使用氯化氢/1，4-二氧六环溶液或氯化氢/甲醇溶液的情况。
另一方面，用于获得本发明的氨基吡咯烷衍生物的原料例如可以按照下述合成途径制备。其中，式中的R1、R2、R3、R23、R24、R25和R26的定义与上述相同。
即，使2位具有氨基的邻氨基苯甲酸与氨基酸缩合，接着与苯甲基氨基吡咯烷缩合。由这样得到的氨基吡咯烷衍生物除去保护基苯甲基，可以得到本发明所需的原料。
但是，本发明的制备方法中使用的原料的获得并不限于这里例举的制备途径。另外，这里例举的制备方法说明了合成途径的概要，根据各反应、各化合物的条件，可以随时加入使用保护基等的步骤。
以下说明第二发明。其中，式中的R3、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R23、R24、R25和R26的定义与上述相同。R5和R6分别独立地表示氢原子或氨基的保护基(这时，R5和R6也可以连在一起形成环结构)。其中，R5和R6不同时为氢原子。
上述反应式中，反应步骤5是缩合反应，通过在有机溶剂中使用缩合剂使邻氨基苯甲酸衍生物作用而进行。
作为所述有机溶剂，可以例举N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸酯类、甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲醇和2-丙醇。其中，从工业制备方法的观点来看，优选例举四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、2-丙醇和甲醇，特别优选四氢呋喃、乙酸乙酯或者它们与2-丙醇或甲醇的混合溶剂。
另外，作为缩合剂，可以例举1，3-二环己基碳化二亚胺、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯、异戊酰氯、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、1-环己基-3-吗啉基乙基碳化二亚胺、1-环己基-3-(4-二乙氨基环己基)羧基酰亚胺、N，N’-羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物和氯甲酸异丁酯，其中优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、1-环己基-3-吗啉基乙基碳化二亚胺、和1-环己基-3-(4-二乙氨基环己基)羧基酰亚胺，特别优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。另外，本说明书中的碳化二亚胺试剂也包括其盐酸盐。
优选使该反应中共存用于促进反应和提高收率的添加剂。作为所述添加剂，可以例举对硝基苯酚、羟基琥珀酰亚胺、羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1，2，3-苯并三唑、3-羟基-4-氧代-3，4-二羟基-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺和2-羟基亚氨基-2-氰基乙酸乙酯，其中优选羟基琥珀酰亚胺和1-羟基-1，2，3-苯并三唑。这种添加剂通常加入0.1-1.0当量。更优选使用0.1-0.2当量的1-羟基-1，2，3-苯并三唑。
而且，用于酰胺化反应的胺类为盐酸盐的场合，为了除去生成的氯化氢促进反应，优选使碱性添加物共存。其可以与上述添加剂一起使用。作为所述碱性添加剂，可以例举三乙胺和N-甲基吗啉。特别优选三乙胺。
即，以四氢呋喃或乙酸乙酯作为溶剂，使1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基-1，2，3-苯并三唑和三乙胺共存进行反应的场合，操作性最好，特别优选。
上述反应步骤5中使用的原料物质优选如上述反应式中反应步骤4所示进行制备。其中，作为R5和R6的氨基的保护基，优选例举甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺酰基和邻苯二甲酰基。其中，氨基的保护基为具有芳香环的保护基时，其芳香环也可以被1个或多个硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子取代。其中作为R5和R6，优选氢原子和叔丁氧基羰基。
所述反应步骤4是氨基的脱保护反应。作为氨基的保护基，例如使用叔丁氧基羰基的场合，通过在有机溶剂中添加盐酸、氯化氢/乙醚溶液、氯化氢/1，4-二氧六环溶液、氯化氢/甲醇溶液等氯化氢溶液或三氟乙酸等酸，可以除去。特别优选使用氯化氢/1，4-二氧六环溶液或氯化氢/甲醇溶液的情况。
上述反应步骤4中使用的原料物质优选如上述反应式中反应步骤3所示进行制备。
所述反应步骤3是在氨基吡咯烷骨架中引入吲哚衍生物的反应。该步骤与第一发明中的反应步骤1类似，作为其实例，大致有2种方法。一种方法是使福尔马林、低聚甲醛、三烷等甲醛等价物共存，使3位未取代的吲哚衍生物与胺反应的方法。即，进行在醋酸/1，4-二氧六环混合溶剂(混合比例如1∶1)、乙醇、甲醇、醋酸/甲醇(混合比任意)混合溶剂等溶剂中，使吲哚衍生物的3位与伯或仲胺通过1个亚甲基结合的反应。这时，优选使用乙醇作为溶剂，在室温下进行反应，特别优选使用37％福尔马林作为甲醛等价物的情况。
另外，作为另一种方法，也可以使3位具有二烷基氨基甲基的吲哚衍生物反应。即，通过在有机溶剂中，使吲哚衍生物与胺反应，得到所需的吲哚衍生物。作为反应溶剂，优选使用醇或沸点为70-120℃的有机溶剂，特别优选2-丙醇和甲苯。另外，得到的粗产物也可以为了精制形成一盐酸盐等盐。
上述反应步骤3中使用的原料物质优选如上述反应式中反应步骤2所示进行制备。
所述反应步骤2是还原性地除去苯甲基的反应。作为这种反应实例，例如在钯碳、氢氧化钯(II)碳等钯催化剂存在下，在甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂中，以氢气、甲酸或甲酸铵等作为氢源，还原性地除去苯甲基的方法。为了作为游离碱获得产物，优选使用氢气作为氢源。
上述反应步骤2中使用的原料物质优选如上述反应式中反应步骤1所示进行制备。
所述反应步骤1是与反应步骤5同样的缩合反应，通过在有机溶剂中使用缩合剂使氨基被保护的氨基酸作用进行反应。优选的反应条件也与反应步骤5所述的条件相同。
第二发明的最终产物氨基吡咯烷衍生物及其制备中间体具有碱性氮，可以成盐。作为这种盐，可以例举盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、枸橼酸的盐，其中特别优选盐酸、硫酸、乙酸的盐。
另外，最终产物氨基吡咯烷衍生物具有手性碳，可以存在光学异构体，按照本发明的制备方法，本质上可以没有差异地制备两种异构体。另外，也可以制备两种异构体的混合物。
以下说明第三发明和第四发明。
在表示作为第三发明的上述化合物以及作为第四发明的其制备方法的式中，R23、R24、R25和R26分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、或羟基。作为所述R23、R24和R26，均优选氢原子。另一方面，作为R25，优选卤素原子取代的C1-C6烷氧基，其中优选三氟甲氧基。
该化合物有时具有碱性氮，另外具有羧基，因此只要化学上可能，也可以形成酸性盐、碱性盐中任意一种。
本发明的制备方法如上所述，优选经由下述反应步骤。其中，式中的R1、R2、R3、R4、R23、R24、R25和R26的定义与上述相同。
其次，基于下式表示的代表例说明本发明化合物的制备方法。上述式中包括的本发明的其它化合物也可以按其进行合成。但从反应收率、制备成本、纯度等观点来看，优选根据目的产物，预先对反应溶剂、反应温度、反应时间、底物浓度等反应条件进行最适化研究。该最适化研究是以本说明书，特别是实施例的记载为参考，本领域技术人员能够容易进行的作业，并不是为实施本发明而不可欠缺的。
上述式中，反应步骤1是在邻氨基苯甲酸的氨基部分引入保护基的步骤。作为所述保护基，优选叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基等与该氨基形成氨基甲酸酯进行保护的基团。对于其它具体实例，作为R1和R2的优选基团已在前面叙述。在引入保护基的步骤中，使(Boc)2O或Z-Cl等试剂对氨基作用。反应溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙酸酯类等。这里，为了加速反应，希望加入三乙胺、吡啶等叔胺。但是，即使不加入这些物质，反应也可进行。
另外，不这样保护进行以下的反应也可以制备所需的酰胺类，但是在反应步骤3的水解时，存在副反应产生缩环产物的问题。
反应步骤2是缩合步骤，通过在有机溶剂中，使缩合剂共存，使羧基被保护的氨基酸或其盐作用而进行反应。
作为所述有机溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲醇或2-丙醇，考虑到工业使用，其中优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸酯类、甲醇或2-丙醇，特别优选四氢呋喃或乙酸乙酯。
另外，作为缩合剂，可以例举1，3-二环己基碳化二亚胺、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯、异戊酰氯、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺或其盐酸盐、1-环己基-3-吗啉基乙基碳化二亚胺、1-环己基-3-(4-二乙氨基环己基)羧基酰亚胺、N，N’-羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物、氯甲酸异丁酯。其中优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、1-环己基-3-吗啉基乙基碳化二亚胺、1-环己基-3-(4-二乙氨基)羧基酰亚胺，特别优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。
优选使该步骤中共存用于促进反应和提高收率的添加剂。作为所述添加剂，可以例举对硝基苯酚、羟基琥珀酰亚胺、羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1，2，3-苯并三唑、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺和2-羟基亚氨基-2-氰基乙酸乙酯，其中优选羟基琥珀酰亚胺和1-羟基-1，2，3-苯并三唑。这种添加剂通常加入0.1-1.0当量。更优选使用0.1-0.2当量的1-羟基-1，2，3-苯并三唑。
而且，酰胺化反应中使用的胺类为盐酸盐的场合，为了除去生成的氯化氢促进反应，优选使碱性添加物共存。其可以与上述添加剂一起使用。作为所述碱性添加剂，可以例举三乙胺和N-甲基吗啉。特别优选三乙胺。
反应步骤3为任意的步骤，是脱去氨基酸的羧基的保护基的步骤。作为这种氨基酸的羧基部分的保护，优选成酯，特别优选形成甲酯。这时，有在甲醇、四氢呋喃或水或者它们的混合溶剂中，用碱水解酯的方法，在四氢呋喃或乙酸中使浓盐酸作用水解酯的方法。任何一种反应均在作为水解反应的一般条件下进行。
实施例以下结合实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不限于这些 2-(2-苯甲氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸的制备 将2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸21.1g溶解于乙酸乙酯100mL中。加入三乙胺2.02g后，加入苯甲氧基羰基氯18.76g，在30℃下反应2小时。反应后，加入乙酸乙酯100mL、水100mL，分液。用水200mL、10％枸橼酸水溶液200mL洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂。浓缩有机溶剂后，得到标题化合物24.66g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准)；δ5.20(s，2H)，7.35-7.56(m，5H)，7.63-7.80(m，1H)，7.83-7.96(m，1H)，8.36-8.56(m，1H)，10.78(s，1H)[实施例2]2-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯的制备
将2-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸96.38g溶解于甲苯2000mL中。加入甘氨酸甲酯盐酸盐45.20g、三乙胺35.43g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑水合物9.19g后，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐69.01g，在30℃下反应7小时。反应后，在减压条件下蒸馏除去溶剂后，在浓缩残渣中加入乙酸乙酯2000mL、水2000mL，分液。用10％枸橼酸水溶液2000mL、水2000mL洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。浓缩有机溶剂后，得到标题化合物113.64g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准)δ1.47(s，9H)，3.69(s，3H)，4.04(d，J＝5.5Hz，2H)，4.35(brs，1H)，7.57(dd，J＝9.2Hz，2.6Hz，1H)，7.80(d，J＝2.6Hz，1H)，8.35(d，J＝9.2Hz，1H)，9.39(t，J＝5.7Hz，1H)，10.64(s，1H)[实施例3]2-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸的制备 将2-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯113.64g溶解于四氢呋喃300mL、甲醇300mL中，在冰浴下加入1M氢氧化钠水溶液347.6mL。在冰浴下反应1小时后，在反应溶液中加入乙酸乙酯3000mL，再添加10％枸橼酸水溶液1500mL中和溶液。分液后，用10％食盐水1500mL洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去有机溶剂后，得到标题化合物113.70g。再将该粗产物加热溶解于己烷/乙醇(40/3)1935mL中，直接将溶液放置冷却到室温，再用冰冷却。过滤收集析出的针状结晶，得到80.27g的标题化合物。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准)δ1.47(s，9H，3.82(d，J＝5.7Hz，2H)，4.35(brs，1H)，7.54(dd，J＝9.2Hz，2.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2.6Hz，1H)，8.34(d，J＝9.2Hz，1H)，9.28(t，J＝5.7Hz，1H)，10.68(s，1H)[实施例4]2-(2-苯甲氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯的制备 将2-苯甲氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸50.0g溶解于四氢呋喃400mL中。加入甘氨酸甲酯盐酸盐8.81g、三乙胺15.18g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑水合物9.46g后，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐13.42g，在30℃下反应3小时。反应后，蒸馏除去溶剂，在浓缩残渣中加入乙酸乙酯300mL、水300mL，分液。用水300mL、饱和碳酸氢钠水溶液400mL洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂。浓缩有机溶剂后，得到标题化合物38.53g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准)δ3.67(s，3H)，4.04(d，J＝5.4Hz，2H)，5.18(s，2H)，7.34-7.48(m，5H)，7.58-7.64(m，1H)，7.80-7.88(m，1H)，8.31-8.36(m，1H)，9.47(t，J＝5.4Hz，1H)[实施例5]2-(2-苯甲氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸的制备 将2-(2-苯甲氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯10.0g溶解于四氢呋喃40mL中，加入浓盐酸19.9mL、乙酸40mL，在30℃下反应过夜。反应后，蒸馏除去溶剂，在浓缩残渣中加入乙酸乙酯200mL、水200mL，分液。用饱和碳酸氢钠水溶液400mL、10％枸橼酸水溶液200mL洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂。浓缩有机溶剂后，得到标题化合物7.90g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准δ3.93(d，J＝5.4Hz，2H)，5.17(s，2H)，7.38-7.50(m，5H)，7.54-7.68(m，1H)，7.78-7.84(m，1H)，8.31-8.36(m，1H)，9.30-9.38(m，1H)，10.95(s，1H)[实施例6]2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯的制备
将2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸44.23g溶解于四氢呋喃1000mL中。加入甘氨酸甲酯盐酸盐27.62g、三乙胺22.26g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑水合物33.69g后，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐42.17g，在30℃下反应6.5小时。反应后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，在浓缩残渣中加入乙酸乙酯1000mL、水1000mL，分液。用5％碳酸氢钠水溶液1000mL洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥。浓缩有机溶剂后，得到标题化合物62.03g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准)δ3.67(s，3H)，3，96(d，J＝5.7Hz，2H)，6.73(brs，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.7Hz，1H)，8.85(t，J＝5.7Hz，1H)[实施例7]2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸的制备 将2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯43.83g溶解于四氢呋喃150mL、甲醇150mL中，在冰浴下加入1M氢氧化钠水溶液180mL。在冰浴下反应0.5小时后，在反应溶液中加入乙酸乙酯1500mL，再添加10％枸橼酸水溶液1500mL中和溶液。分液后，用水1500mL洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去有机溶剂后，得到标题化合物40.51g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准)δ3.86(d，J＝5.9Hz，2H)，6.71(brs，1H)，6.77(d，J＝10.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝10.0Hz，2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，8.74(t，J＝5.9Hz，1H)，12.61(s，1H)[实施例8](R)-3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的制备 将(R)-3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]吡咯烷5.07g、6-甲基芦竹碱(芦竹碱是3-二甲氨基甲基吲哚)1.98g溶解于2-丙醇100mL中，在95℃下加热搅拌的同时，在稍微减压的条件下蒸馏除去溶剂。在残渣中重新追加2-丙醇，再在稍微减压的条件下蒸馏除去溶剂。该操作反复进行5次。在最后得到的蒸馏残渣中加入乙酸乙酯100mL，用1M氢氧化钠水溶液100mL洗涤，再用饱和食盐水100mL洗涤2次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去有机溶剂，得到标题化合物6.07g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准)δ1.46(s， 9H)，1.48-1.63(m，1H)，1.99-2.16(m，1H)，2.25-2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，2.56-2.71(m，2H)，3.68(s，2H)，3.80(d，J＝5.5Hz，2H)，4.05-4.22(m，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.46(d，J＝8.1HZ，3H)，7.51-7.56(m，1H)，7.75(d，J＝2.6Hz，1H)，8.13(d，J＝7.0Hz，1H)，8.30(d，J＝9.3Hz，1H)，9.05(t，J＝5.5Hz，1H)，10.63(brs，1H)，10.73(brs，1H) (R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的制备 在(R)-3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷6.07g中加入氯化氢/甲醇溶液(10％)30mL，在50℃下搅拌2小时。加入2M盐酸120mL、乙酸乙酯120mL，分液。在水层中加入2M氢氧化钠水溶液300mL中和，用乙酸乙酯120mL萃取。用饱和食盐水120mL洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去有机溶剂，得到标题化合物的粗产物。对其进一步进行精制，得到标题化合物3.49g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准)δ1.48-1.62(m，1H)，1.99-2.15(m，1H)，2.28-2.46(m，2H)，2.37(s，3H)，2.56-2.69(m，2H)，3.33(s，2H)，3.75(d，J＝5.9Hz，2H)，4.06-4.22(m，1H)，6.64(brs，2H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.19(m，3H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝2.9Hz，1H)，8.04(d，J＝7.3Hz，1H)，8.51(t，J＝5.9Hz，1H)，10.73(brs，1H)[实施例10](R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的制备
将(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]吡咯烷·1醋酸盐3.00g、6-甲基芦竹碱1.46g溶解于2-丙醇50mL中，在95℃下加热搅拌的同时，在稍微减压的条件下蒸馏除去溶剂。在残渣中重新追加2-丙醇，再在稍微减压的条件下蒸馏除去溶剂。该操作反复进行7次。在最后得到的蒸馏残渣4.20g中加入乙酸乙酯42mL，用1M盐酸84mL萃取。用1M盐酸洗涤有机层，在合并的水层中加入1M氢氧化钠水溶液128mL，中和(pH＝9-10)。加入乙酸乙酯42mL，萃取，用10％食盐水50mL洗涤2次。在减压条件下蒸馏除去有机溶剂，得到标题化合物的粗产物。对其进一步进行精制，得到标题化合物0.50g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准)δ1.48-1.62(m，1H)，1.99-2.15(m，1H)，2.28-2.46(m，2H)，2.37(s，3H)，2.56-2.69(m，2H)，3.33(s，2H)，3.75(d，J＝5.9Hz，2H)，4.06-4.22(m，1H)，6.64(brs，2H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.19(m，3H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝2.9Hz，1H)，8.04(d，J＝7.3Hz，1H)，8.51(t，J＝5.9Hz，1H)，10.73(brs，1H)[实施例11](R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的制备
将(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-苯甲基吡咯烷盐酸盐6.16g、6-甲基芦竹碱3.03g溶解于2-丙醇中，加入三乙胺1.79g，在80℃下反应7小时。反应后，蒸馏除去溶剂，在浓缩残渣中加入乙酸乙酯200mL、水200mL，分液。用2M盐酸120mL将有机层分液，在水层中加入乙醇240mL，使溶液均匀后，加入2M氢氧化钠120mL，中和。过滤生成的不溶物，减压干燥，得到标题化合物1.70g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS基准)δ1.48-1.62(m，1H)，1.99-2.15(m，1H)，2.28-2.46(m，2H)，2.37(s，3H)，2.56-2.69(m，2H)，3.33(s，2H)，3.75(d，J＝5.9Hz，2H)，4.06-4.22(m，1H)，6.64(brs，2H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.19(m，3H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝2.9Hz，1H)，8.04(d，J＝7.3Hz，1H)，8.51(d，J＝5.9Hz，1H)，10.73(brs，1H)[实施例12](R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备 将(R)-1-苯甲基-3-氨基吡咯烷100.6g溶解于四氢呋喃2000mL中，加入N-Boc-甘氨酸100.0g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑81.2g、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐114.5g、三乙胺84mL，在30℃下搅拌3小时。过滤除去不溶物后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，加入水800mL、乙酸乙酯1000mL，分液。用饱和碳酸氢钠水溶液800mL洗涤有机层，接着用饱和食盐水800mL洗涤有机层。合并各水层，再用乙酸乙酯800mL萃取，合并所有的有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物179.9g。
1H NMR(400MHz、CHCl3-d)δ1.45(s，9H)，1.57-1.64(m，1H)，2.24-2.32(m，2H)，2.52-2.60(m，2H)，2.82-2.89(m，1H)，3.60(s，2H)，3.73(d，J＝6.9Hz，2H)，4.43-4.47(m，1H)，5.18(s，1H)，6.44(d，J＝6.9Hz，1H)，7.23-7.35(m，5H)[实施例13](R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺的制备 在氩气环境下，将(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺169.0g溶解于乙醇800mL。加入用乙醇润湿的10％钯碳24.0g(干燥重量)，在反应体系内通入氢气的同时，在60℃下搅拌过夜。硅藻土过滤得到的反应液，减压浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物。这里得到的粗产物用乙酸乙酯150mL结晶，得到标题化合物94.7g。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.42-1.51(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，2.46-2.50(m，1H)，2.67-2.75(m，1H)，2.78-2.98(m，2H，3.46(s，1H)，3.47(s，1H)，3.50(s，1H)，4.06(d，J＝5.4z)，6.85(t，J＝5.6Hz，1H)，7.84(d，J＝7.1Hz，1H) 使用20％氢氧化钯(II)碳(50％w/w含水型)620mg代替用乙醇润湿的10％钯碳24.0g(干燥重量)，以20℃代替60℃搅拌过夜，除此之外，与实施例13同样进行，得到(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺2.3g。
(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[1-(吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺的制备 在(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺1.96g中加入将吲哚1.06g溶解于乙酸/1，4-二氧六环(1∶1混合溶剂)20mL得到的溶液中，再加入37％福尔马林727μL，在室温下搅拌过夜。减压浓缩溶液，加入乙酸乙酯50mL，用1M氢氧化钠水溶液调节至pH＝10，进行萃取操作，再用乙酸乙酯50mL萃取水层。用饱和食盐水50mL洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，对过滤后的滤液进行减压浓缩，得到褐色无定形的标题化合物2.75g。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.49-1.51(m，1H)，1.98-2.12(m，1H)，2.27-2.44(m，2H)，2.57-2.67(m，2H)，3.31(s，2H)，3.70(s，2H)，4.06-4.18(m，1H)，4.59(s，1H)，6.79(s，1H)，6.93-7.07(m，2H)，7.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.59(d，J＝7.4Hz，1H)，10.88(s，1H)[实施例16](R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺盐酸盐的制备
在(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺36.50g中加入6-甲基芦竹碱29.65g和2-丙醇500mL，在回流温度下加热搅拌，蒸馏除去溶剂。几乎蒸馏除去完所有溶剂后，追加2-丙醇500ml，再蒸馏除去。该操作反复进行3次后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。加入2-丙醇313mL，再滴加在2-丙醇187mL中加入浓盐酸13mL配制的溶液，搅拌，直接静置过夜。过滤收集析出的晶体，干燥，得到标题化合物的粗产物。将这里得到的粗产物加热溶解于甲醇160mL中，再加入2-丙醇160mL重结晶，得到标题化合物41.01g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.75-2.00(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.85-3.25(m，2H)，3.25-3.60(m，4H)，4.20-4.60(m，1H)，4.48(s，2H)，6.90-7.00(m，1H)，6.93(d，J＝7.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.53(s，1H)，7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19-8.34(m，1H)，10.45-10.70(m，1H)，11.32(s，1H)[实施例17](R)-2-氨基-N-[1-(吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺二盐酸盐的制备
将(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[1-(吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺2.59g溶解于甲醇15mL，加入4M氯化氢/1，4-二氧六环溶液15mL，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入1，4-二氧六环30mL，洗涤，过滤，得到茶色固体状的标题化合物2.40g。标题化合物的纯度使用HPLC/MS进行鉴定(98％)。另外，分子量如下所述。
ESI/MS m/e 273.3(M++H，C15H20N4O)[实施例18](R)-2-{[2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]羰基氨基}-N-[1-(吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺的制备 在四氢呋喃50mL中加入(R)-2-氨基-N-[1-(吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺二盐酸盐2.27g、5-三氟甲氧基邻氨基苯甲酸1.40g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑0.94g、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐1.33g，加入三乙胺2.73mL，在室温下搅拌过夜。加入冷水50mL，过滤生成的不溶物，得到标题化合物1.94g。
1H NMR(400MHz、CHCl3-d)δ1.57-1.68(m，1H)，2.22-2.37(m，2H)，2.54(dd，J＝8.2，5.9Hz，1H)，2.71(d，J＝8.2Hz，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.77(d，J＝13.2Hz，1H)，3.87(d，J＝13.2Hz，1H)，3.96(d，J＝6.3Hz，2H)，4.46-4.48(m，1H)，5.47(s，2H)，6.50(d，J＝6.3Hz，1H)，6.63(d，J＝8.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.08-7.29(m，5H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(s，1H) (R)-2-{[2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]羰基氨基}-N-[1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺的制备 将(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺30.22g溶解于甲醇150mL中，加入4M氯化氢/1，4-二氧六环溶液26.8mL，在50℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入四氢呋喃300mL，溶解，加入三乙胺27.4mL、5-三氟甲氧基邻氨基苯甲酸15.80g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑10.94g、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐13.70g，在50℃下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，加入水100mL、乙酸乙酯200mL，分液，用乙酸乙酯200mL萃取水层。合并有机层，用1M氢氧化钠水溶液200mL洗涤，接着用饱和食盐水200mL洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，过滤除去干燥剂。减压浓缩滤液，精制得到的粗产物，得到标题化合物17.06g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6)δ1.45-1.65(m，1H)，1.95-2.20(m，1H)，2.28-2.41(m，2H)，2.37(s，3H)，2.61-2.69(m，2H)，3.68(s，2H)，3.75(d，J＝5.5Hz，2H)，4.05-4.25(m，1H)，6.64(s，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(s，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.04(d，J＝7.3Hz，1H)，8.51(t，J＝5.5Hz，1H)，10.72(s，1H)[实施例20](R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺一盐酸盐的合成
将(R)-1-苯甲基-3-氨基吡咯烷100g溶解于乙酸乙酯1350mL中，加入N-Boc-甘氨酸104.2g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑72.0g、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐115.2g、三乙胺84.6mL，在室温下搅拌5小时。反应后加入水500mL，分液。用5％碳酸氢钠水溶液500mL洗涤有机层2次，接着用15％食盐水500mL洗涤。将含有反应产物(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺的有机层直接供于以下反应。在其中加入10％Pd/C 4.8g，加入乙醇1.0L。容器内用氢置换，在70℃下搅拌2小时。过滤除去Pd/C，用乙醇200mL洗涤。在减压条件下将溶液浓缩至约1/3量，得到含有(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺的溶液。将其直接供于以下反应。
在溶液中加入6-甲基芦竹碱106.7g和甲苯800mL，在回流温度下反应4小时。将溶液冷却后，加入甲醇200mL，加温至50℃，滴加浓盐酸47mL和甲醇200mL的混合液。再使溶液回流，滴加2-丙醇500mL。将溶液冷却至0℃，过滤收集析出的晶体。收量为113.2g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.75-2.00(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.85-3.25(m，2H)，3.25-3.60(m，4H)，4.20-4.60(m，1H)，4.48(s，2H)，6.90-7.00(m，1H)，6.93(d，J＝7.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.53(s，1H)，7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19-8.34(m，1H)，10.45-10.70(m，1H)，11.32(s，1H)[实施例21](R)-2-{[2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]羰基氨基}-N-[1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺的合成 将(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺10.57g溶解于甲醇25mL中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液26.8mL，在50℃下搅拌2小时。冷却反应液后，加入三乙胺37.5mL、乙酸乙酯75mL，溶解，加入5-三氟甲氧基邻氨基苯甲酸4.75g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑3.38g、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐4.79g，在室温下反应2小时。加入甲醇25mL、乙酸乙酯75mL，用氢氧化钠水溶液洗涤。加入稀盐酸，分离成3层，弃去上层后，在剩余的2层(中层、下层)中添加乙醇62.5mL。在其中加入氢氧化钠水溶液，得到标题化合物6.58g。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6)δ1.45-1.65(m，1H)，1.95-2.20(m，1H)，2.28-2.41(m，2H)，2.37(s，3H)，2.61-2.69(m，2H)，3.68(s，2H)，3.75(d，J＝5.5Hz，2H)，4.05-4.25(m，1H)，6.64(s，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(s，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.04(d，J＝7.3Hz，1H)，8.51(t，J＝5.5Hz，1H)，10.72(s，1H)工业实用性按照本发明，可以容易且廉价地制备作为趋化因子受体拮抗剂有用的国际公开99/25686号说明书记载的氨基吡咯烷衍生物。该制备方法从设备方面、操作方面、环境问题来看，作为工业制备方法也可以令人满意。
另外，如果以本发明的邻氨基苯甲酰胺衍生物作为制备中间体，可以容易地制备所述氨基吡咯烷衍生物。经由该化合物的制备方法，从设备方面、操作方面、环境问题来看，作为工业制备方法也可以令人满意。另外，按照本发明，所述邻氨基苯甲酰胺衍生物本身也可以容易地制备。
即，本发明的邻氨基苯甲酰胺衍生物可以作为药品的制备中间体使用，按照本发明的制备方法得到的氨基吡咯烷衍生物可以作为药品使用。
权利要求
1.氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，包括下述反应式(I)所示的反应步骤1和反应步骤2，但是R1和R2均为氢原子的场合，不需要反应步骤2， 式(I)中，R1和R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基(这时，R1和R2也可以连在一起形成环结构)，R3表示氢原子或C1-C6烷基，R11表示氢原子、C1-C6烷基、或C2-C7烷酰基，R12、R14、R15、R16和R17分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基、或C2-C7烷氧基羰基，R23、R24、R25和R26分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、或羟基。
2.如权利要求1所述的制备方法，作为R1和R2的氨基保护基，是甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺酰基或邻苯二甲酰基，其中，所述氨基的保护基为具有芳香环的保护基时，其芳香环也可以被1个或多个硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子取代。
3.如权利要求1所述的制备方法，R1和R2中一方为氢原子，另一方为叔丁氧基羰基。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的制备方法，反应步骤1是使甲醛等价物共存，使3位未取代的吲哚衍生物反应的步骤。
5.如权利要求4所述的制备方法，甲醛等价物是选自福尔马林、低聚甲醛和三烷中的一种或多种。
6.如权利要求1至3中任意一项所述的制备方法，反应步骤1是使3位具有二烷基氨基甲基的吲哚衍生物反应的步骤。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的制备方法，反应步骤2是通过用酸水解除去氨基的保护基的步骤。
8.如权利要求1至6中任意一项所述的制备方法，反应步骤2是在有机溶剂中使氯化氢作用的步骤。
9.氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，包括下述反应式(II)表示的缩合步骤，其中，该缩合步骤是在非质子性溶剂中，使用缩合剂使邻氨基苯甲酸衍生物作用， 式(II)中，R3表示氢原子或C1-C6烷基，R11表示氢原子、C1-C6烷基、或C2-C7烷酰基，R12、R14、R15、R16和R17分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基、或C2-C7烷氧基羰基，R23、R24、R25和R26分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、或羟基。
10.如权利要求9所述的制备方法，缩合剂是选自1，3-二环己基碳化二亚胺、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯、异戊酰氯、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、1-环己基-3-吗啉基乙基碳化二亚胺、1-环己基-3-(4-二乙氨基环己基)羧基酰亚胺、N，N’-羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物和氯甲酸异丁酯中的一种或多种。
11.如权利要求9所述的制备方法，缩合剂是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。
12.如权利要求9至11中任意一项所述的制备方法，在该缩合步骤中，进一步使用选自对硝基苯酚、羟基琥珀酰亚胺、羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1，2，3-苯并三唑、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺和2-羟基亚氨基-2-氰基乙酸乙酯中的一种或多种添加剂。
13.如权利要求9至11中任意一项所述的制备方法，在该缩合步骤中，进一步使用1-羟基-1，2，3-苯并三唑作为添加剂。
14.如权利要求9至13中任意一项所述的制备方法，在该缩合步骤中，进一步使用三乙胺。
15.如权利要求9至14中任意一项所述的制备方法，进一步包括下述反应步骤4所示的脱保护步骤， 式中，R3、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R23、R24、R25和R26与上述反应式(II)中的定义相同，R5和R6分别独立地表示氢原子或氨基的保护基(这时，R5和R6也可以连在一起形成环结构)，其中，R5和R6不同时为氢原子。
16.如权利要求15所述的制备方法，该反应步骤4是在有机溶剂中使氯化氢作用的步骤。
17.如权利要求15或16所述的制备方法，进一步包括下述反应步骤3所示的吲哚衍生物引入步骤， 式中，R3、R5、R6、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R23、R24、R25和R26与上述定义相同。
18.如权利要求17所述的制备方法，该反应步骤3是在甲醛等价物的共存下使3位未取代的吲哚衍生物反应的步骤。
19.如权利要求18所述的制备方法，甲醛等价物是福尔马林。
20.如权利要求17所述的制备方法，该反应步骤3是使3位具有二烷基氨基甲基的吲哚衍生物反应的步骤。
21.如权利要求17至20中任意一项所述的制备方法，进一步包括下述反应步骤2表示的苯甲基除去步骤， 式中，R3、R5、R6、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R23、R24、R25和R26与上述定义相同。
22.如权利要求21所述的制备方法，该反应步骤2是在钯催化剂存在下使用氢源的步骤。
23.如权利要求22所述的制备方法，氢源是氢气。
24.如权利要求21至23中任意一项所述的制备方法，进一步包括下述反应步骤1表示的与氨基酸衍生物的缩合步骤， 式中，R3、R5、R6、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R23、R24、R25和R26与上述定义相同。
25.如权利要求24所述的制备方法，在该反应步骤1中，使用选自1，3-二环己基碳化二亚胺、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯、异戊酰氯、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、1-环己基-3-吗啉基乙基碳化二亚胺、1-环己基-3-(4-二乙氨基环己基)羧基酰亚胺、N，N’-羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物和氯甲酸异丁酯中的一种或多种作为缩合剂。
26.如权利要求24所述的制备方法，在该反应步骤1中，使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺作为缩合剂。
27.如权利要求24至26中任意一项所述的制备方法，在该反应步骤1中，进一步使用选自对硝基苯酚、羟基琥珀酰亚胺、羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1，2，3-苯并三唑、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺和2-羟基亚氨基-2-氰基乙酸乙酯中的一种或多种作为添加剂。
28.如权利要求24至26中任意一项所述的制备方法，在该反应步骤1中，进一步使用1-羟基-1，2，3-苯并三唑作为添加剂。
29.如权利要求24至28中任意一项所述的制备方法，在该反应步骤1中，进一步使用三乙胺。
30.如权利要求15至29中任意一项所述的制备方法，作为R5和R6的氨基保护基，是甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺酰基或邻苯二甲酰基，其中，所述氨基的保护基为具有芳香环的保护基时，其芳香环也可以被1个或多个硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子取代。
31.如权利要求15至29中任意一项所述的制备方法，R5和R6中一方为氢原子，另一方为叔丁氧基羰基。
32.如权利要求1至31中任意一项所述的制备方法，R3是氢原子。
33.如权利要求1至32中任意一项所述的制备方法，R11、R12、R14、R15和R17均为氢原子。
34.如权利要求1至33中任意一项所述的制备方法，R16是甲基。
35.如权利要求1至34中任意一项所述的制备方法，R23、R24和R26均为氢原子。
36.如权利要求1至35中任意一项所述的制备方法，R25是三氟甲氧基。
37.下述式(III)表示的化合物或其盐， 式(III)中，R1和R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基(这时，R1和R2也可以连在一起形成环结构)，R3表示氢原子或C1-C6烷基，R4表示氢原子或C1-C6烷基，R23、R24、R25和R26分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、或羟基。
38.如权利要求37所述的化合物或其盐，作为R1和R2的氨基保护基，是甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺酰基或邻苯二甲酰基，其中，所述氨基的保护基为具有芳香环的保护基时，其芳香环也可以被1个或多个硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子取代。
39.如权利要求37所述的化合物或其盐，R1和R2中一方为氢原子，另一方为氢原子、叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基。
40.如权利要求37至39中任意一项所述的化合物或其盐，R3是氢原子。
41.如权利要求37至40中任意一项所述的化合物或其盐，R4是氢原子。
42.如权利要求37至41中任意一项所述的化合物或其盐，R23、R24和R26均为氢原子。
43.如权利要求37至42中任意一项所述的化合物或其盐，R25是卤素原子取代的C1-C6烷氧基。
44.如权利要求37至42中任意一项所述的化合物或其盐，R25是三氟甲氧基。
45.邻氨基苯甲酰胺衍生物或其盐的制备方法，包括下述反应式(IV)表示的反应步骤， 式(IV)中，R1和R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基(这时，R1和R2也可以连在一起形成环结构)，R3表示氢原子或C1-C6烷基，R4表示氢原子或C1-C6烷基，R23、R24、R25和R26分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、或羟基。
46.如权利要求45所述的制备方法，进一步包括下述反应式第一段的反应步骤， 式中，R1、R2、R3、R4、R23、R24、R25和R26与上述定义相同。
47.如权利要求45或46所述的制备方法，作为R1和R2的氨基保护基，是甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺酰基或邻苯二甲酰基，其中，所述氨基的保护基为具有芳香环的保护基时，其芳香环也可以被1个或多个硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子取代。
48.如权利要求45或46所述的制备方法，R1和R2中一方为氢原子，另一方为氢原子、叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基。
49.如权利要求45至48中任意一项所述的制备方法，R3是氢原于。
50.如权利要求45至49中任意一项所述的制备方法，R23、R24和R26均为氢原子。
51.如权利要求45至50中任意一项所述的制备方法，R25是卤素原子取代的C1-C6烷氧基。
52.如权利要求45至50中任意一项所述的制备方法，R25是三氟甲氧基。
全文摘要
本发明提供下式表示的具有趋化因子受体拮抗作用的氨基吡咯烷衍生物的工业制备方法、其制备中间体及其制备方法。R
文档编号C07C271/28GK1863769SQ20048002956
公开日2006年11月15日 申请日期2004年10月7日 优先权日2003年10月8日
发明者竹安巧, 佐藤嘉纪, 今井穰, 酒井满, 真锅健次, 松本由之, 竹内进, 河名旭, 古贺政博, 朝日田光晴 申请人:帝人制药株式会社