专利名称：一种卡立普多的合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种卡立普多的合成新工艺。
背景技术：
卡立普多(Carisoprodol)为美国药典24、25、26版收载的疗效确切、毒副作用小的骨骼肌松弛药，在美国及欧洲广泛用于临床。美国医学会主编的《临床药物》对该药给予了较高评价。
现有的国外文献卡立普多原料药有两条合成路线(1)两步光气路线以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为起始原料，经第一步光气反应、胺化反应、第二步光气反应、再与氨反应得卡立普多。
该路线使用剧毒的光气为主要原料，对劳动保护和环境将造成极大危害，不是一条适用的路线。
(2)碳酸二乙酯路线美国专利US 2937119是以2-甲基-2-丙基-1.3-丙二醇(II)为起始原料，在醇化物存在下与碳酸二乙酯缩合，得到的5-甲基-5-丙基-2-m-噁烷酮(III)，用异丙胺胺解，得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙氨基甲酸酯(IV)，在氯仿中用无水氰酸钠和干燥盐酸气体处理IV，得到I，简称为碳酸二乙酯路线。其工艺路线如下
美国专利的这一路线存在着反应条件苛刻、收率低、很难实现工业化生产、成品质量难以保证的缺点，为此我们对上述工艺路线进行了重大改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的卡立普多合成工艺路线。
本发明的目的是通过如下方法实现的1、碳酸二乙酯与化合物II的缩合反应，除了生成化合物III，还可形成多聚物(参考文献sarel S.，pohoryies L.A.，Ben-Shoshan R.-J.org.Chem.，1959，v.24，p.1873-1878)。按该文献，在反应过程中不添加溶剂，将反应物迅速加热到150-220℃，并迅速停止加热，然后蒸出理论量的醇，这种方法很难实现工业化。我们在缩合这步反应中引入了苯、甲苯等有机溶媒作溶剂，确保了反应无水进行，降低了反应温度，温度控制在60-115℃，减少了副反应，能将系统中生成的乙醇更容易地蒸馏出来，并且产物色泽上也有较大改进。
2、反应过程中，化合物III会很快水解成化合物II和二氧化碳。该文献在缩合后处理时采用的是饱和氯化钠水溶液和水洗涤，影响反应的收率。因此，对化合物II我们用苯、甲苯等有机溶媒共沸脱水干燥，处理缩合反应混和物不用水洗涤，直接用冰醋酸、醋酸中和至PH5-7，减压蒸出溶媒，即可。
3、当化合物III用异丙胺胺解制得化合物IV时，同样应避免水的影响，使用原料异丙胺的水份要严格控制在0.5％以下。
4、由化合物IV制备化合物I卡立普多时，原文献采用氯仿作溶媒，异氰酸钠一次加入，反应后经过滤直接蒸馏，粗品的结晶溶剂为三氯乙烯和正己烷。我们改为苯、甲苯等有机溶媒，异氰酸钠分3-8次加入，反应温度控制在0--10℃，后处理改为水洗，用稀氢氧化钠(或碳酸钠、碳酸氢钠)中和，其浓度控制在20％以下，然后水洗、蒸馏。降低了氯化氢气体对设备的腐蚀，还将对产品的色泽有较大影响的蓝色杂质洗出。粗品的结晶溶剂改为苯、甲苯等有机溶媒。降低了成本，并减少了反应体系中的溶剂种类，得到的产品质量与文献一致。
5、原文献精制溶剂为三氯乙烯、正己烷和石油醚，我们改为异丙醇水溶液精制，异丙醇的含量控制在30-90％，降低了成本，并减少了反应体系中的溶剂种类，得到的产品质量与文献一致。
上述方法合成卡立普多，简化了工艺，所得产品质量好，操作方便，总收率由30％提高到50％左右，较大幅度降低了原材料成本，改进后的工艺更适合于工业化生产。
具体实施例方式发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。
实施例1、5-甲基-5-丙基-2-m-噁烷酮(III)的制备向反应容器中加入450ml甲苯和112g2-甲基-2-丙基-1.3-丙二醇(II)，加热至沸，经分馏柱蒸出，以甲苯带水，至得到透明馏份，冷却至60℃，加入0.2g金属钠，搅拌至金属钠全融，加入110g碳酸二乙酯，继续加热蒸馏，蒸出甲苯与反应生成乙醇的共沸物及少量的碳酸二乙酯，冷至30℃。用醋酸中和至PH5-6，减压蒸出甲苯，残馏液减压蒸出产品(III)118g，bp150-165℃(10-20mmHg)，收率88％。
2、2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙氨基甲酸酯(IV)的制备向反应器中加入88g化合物III和90ml异丙胺，加热，缓慢升温，回流8小时，然后蒸出过剩的异丙胺，外温至120℃，残留液减压蒸馏，得90.6g化合物IV，bp160-168℃(8-12mmHg)，收率75％。
3、N-异丙基-2-甲基-2-丙基-1.3-丙二醇二氨基甲酸酯(I，卡立普多)的制备向反应器中加入300ml干燥的甲苯、102g化合物IV和10g的氰酸钠，冷却至-3℃，通入干燥的氯化氢气体，温度为-3-+3℃，每过2小时补加5g氰酸钠，共三次。然后继续通入氯化氢气体4小时。用3％碳酸氢钠溶液中和反应液至PH3-4，有机层水洗，蒸出溶媒，残留物中加入600ml甲苯，0℃冷却，50℃以下干燥。
用异丙醇重结晶，加入1％活性炭，热滤后，冷却至室温，加水混浊，冰箱放置，滤出沉淀，用冷异丙醇洗，50℃以下干燥，得92g卡立普多I，收率75％，mp90-92℃。
权利要求
1.以无水的2-甲基-2-丙基-1.3-丙二醇(化合物II)为起始原料，以烃类为溶剂与碳酸二乙酯缩合得到5-甲基-5-丙基-2-m-噁烷酮(化合物III)；对化合物III在无水条件下，用异丙胺胺解制得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙氨基甲酸酯(化合物IV)，化合物IV烃类溶剂中与异氰酸钠反应，得化合物I(卡立普多)。
2.如权利要求1所述的方法，反应应在无水条件下进行，化合物II应事先用烃类溶剂共沸脱水干燥。
3.如权利要求1和2所述的方法，缩合反应的烃类溶剂可采用苯、甲苯。
4.如权利要求1所述的方法，缩合反应混和物不用水洗涤，直接用冰醋酸、醋酸中和至PH5-7，减压蒸出溶媒。
5.如权利要求1所述的方法，化合物IV与异氰酸钠反应的溶剂可采用苯、甲苯。异氰酸钠分3-8此加入，反应温度控制在0--10℃，粗品结晶可采用苯、甲苯。
6.如权利要求1所述的方法，成品精制采用异丙醇水溶液，异丙醇的含量控制在30-90％。
全文摘要
本发明是对合成卡立普多的美国专利US2937119的工艺改进。我们在缩合反应中引入了苯、甲苯等有机溶剂，温度控制在60－115℃，后处理直接酸化至pH5～7，再蒸出溶媒。胺解时异丙胺的水份控制在0.5％以下。最后一步改变了有机溶媒，异氰酸钠分次加入，反应温度为0－10℃，后处理改为水洗，稀碱中和，再水洗。精制采用异丙醇水溶液。改进后的新工艺，所得产品质量好，操作方便，成本低，环境影响较小，具有较高的工业价值。
文档编号C07C269/00GK1880300SQ20051004668
公开日2006年12月20日 申请日期2005年6月15日 优先权日2005年6月15日
发明者杨若川, 高实, 张新 申请人:沈阳三川医药科技有限公司