制备四取代咪唑衍生物及其新型晶体结构的方法

专利名称：制备四取代咪唑衍生物及其新型晶体结构的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备通式(I)的四取代咪唑衍生物的方法 其中R1、R2、R3和R4在以下的说明书中定义。
本发明还涉及一种制备式(II)的化合物 及式(II)的化合物的新型晶体结构的方法
背景技术：
本发明涉及一种制备由式(I)所代表的四取代咪唑衍生物的方法 其中R1、R2、R3和R4在以下说明书中定义。
式(I)的化合物在纳摩尔范围内抑制p38的体外活性。此外，所述化合物在纳摩尔范围内抑制肿瘤坏疽因子α(TNF-α)和IL-β的体外分泌。动物模型表明证实了对LPS诱导TNF-α的抑制作用，以及对风湿性关节炎的抑制作用。式(I)的化合物可用于治疗各种与细胞分裂有关的疾病，包括风湿性关节炎、肠炎、脓毒性休克、骨质疏松症、骨关节炎、神经痛、HIV复制、HIV痴呆、病毒性心肌炎、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、牙周炎、再狭窄、斑秃、HIV感染或AIDS中的T-细胞衰竭、牛皮癣、急性胰腺炎、异体移植排斥、肺部过敏性炎症、动脉硬化症、多发性硬化症、恶病质、早老性痴呆、中风、克罗恩氏病、局部贫血、充血性心力衰竭、肺部纤维化、肝炎、成胶质细胞瘤、格-巴二氏综合症和系统性红斑狼疮。(1999年10月12日批准的美国专利号5,965,583)本发明涉及一种制备式(I)的化合物的有效方法。另一方面，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法。
式(II)的化合物为p38激酶的口服有效抑制剂。p38激酶抑制剂用以抑制TNF-α从单核细胞释放出来，且将用以抑制由此促炎介体引起的信号转导。因此p38激酶抑制剂可用于治疗各种炎症和自体免疫的疾病，例如风湿性关节炎、脓毒病、肠炎、急性呼吸道疾病、恶病质以及骨消溶(骨质疏松症和骨关节炎)。
本发明还涉及式(II)化合物的新型晶体结构，更具体地讲指A型和B型。
在1997年10月23日授权的美国专利号5,670,527(Adams，J.L.等，Smithkline Beecham Corp.Assignee)和1996年7月18日公开的PCT申请WO 96/21452(Adams，J.L.等，Smithkline Beecham Corporation)中公开了一种吡啶基咪唑化合物的合成方法。
美国专利号5,965,583(1999年10月12日授权)(所述专利通过引用结合到本文中来)公开了一种制备式(I)化合物的方法。此方法需要对中间体进行色谱分离，使得其不合适于大规模生产。
因此需要一种能达到大规模生产需求且纯度和产率可接受的方法。

发明内容
本发明涉及一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中R1选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)、以及杂芳基(其中所述杂芳基含5-6个环原子)；R2选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)、以及杂芳基(其中所述杂芳基含5-6个环原子，且任选为C1-C4烷基所取代)；R3选自氢、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基独立选自一个或多个C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基)、邻苯二甲酰亚氨基C1-C5烷基、琥珀酰亚氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基、以及杂芳基C1-C5烷基(其中所述杂芳基含5-6个环原子)；R4为 其中p为0到9的整数；x选自氢、羟基、乙烯基、取代乙烯基(其中一个或多个取代基选自氟或氯)、乙炔基、取代乙炔基(其中所述取代基选自氟或氯)、C1-C5烷基、取代的C1-C5烷基(其中所述烷基取代基选自一个或多个C1-C5烷氧基、三卤烷基、邻苯甲酸甲酰氨基或氨基)、C3-C7环烷基、C1-C5烷氧基、取代C1-C5烷氧基(其中所述烷基取代基选自邻苯二甲酰亚氨基或氨基)、邻苯二甲酰亚胺氧基(phthalimidooxy)、苯氧基、取代的苯氧基(其中所述苯基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、苯基、取代的苯基(其中所述苯基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、芳基C1-C5烷基、取代的芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、芳羟基C1-C5烷氨基、C1-C5烷氨基、二(C1-C5烷基)氨基、腈、肟、苄氧基亚氨基、C1-C5烷氧基氨基、邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、C1-C5烷基羰基氧基、苯基羰基氧基、取代的苯基羰基氧基(其中所述苯基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、苯基C1-C5烷基羰基氧基(其中所述苯基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、二(C1-C5烷基)氨基羰基氧基、C1-C5烷氧基羰基氧基、取代C1-C5烷氧基羰基氧基(其中所述烷基取代基选自甲基、乙基、异丙基和己基)、苯氧基羰基氧基、取代的苯氧基羰基氧基(其中所述苯基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、C1-C5烷硫基、取代的C1-C5烷硫基(其中所述烷基取代基选自羟基和邻苯二甲酰亚氨基)、C1-C5烷基磺酰基、苯基磺酰基和取代的苯基磺酰基(其中所述苯基取代基选自氟、氯、C1-C5烷氧基或三氟甲基)；所述方法包括 将式(III)的醛反应得到对应的式(IV)化合物，其中L1和L2独立选自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1与L2一起选自-CH2-CH2-(任选为一个到四个C1-C3烷基所取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任选为一个到六个C1-C3烷基所取代)；
在一独立的反应器中，将式(V)的醛与双(三甲基甲硅烷基)氨基的碱金属盐反应，得到对应的式(VI)的三甲基甲硅烷基取代的亚胺； 将式(IV)的化合物与烷基锂反应得到对应的式(VII)的锂中间体；将式(VII)的锂中间体与式(VI)的三甲基甲硅烷基取代的亚胺反应，得到对应的式(VIII)的化合物； 在一独立的容器中，将式(IX)的取代胺与N，N’-羰基二咪唑反应，得到对应的式(X)的化合物；
将式(VIII)的化合物与式(X)的化合物反应，得到对应的式(XI)的化合物； 在pH小于大约7的酸性环境下，将式(XI)的化合物环化得到对应的式(XII)的化合物； 将式(XII)的化合物与POBr3、PBr3或PBr3和Br2的混合物反应，得到对应的式(XIII)的化合物；
通过与式(XIV)的化合物反应而将式(XIII)的化合物上的溴置换，得到对应的式(I)的化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备式(II)的化合物的方法。
还有一方面，本发明涉及式(XI)和式(XII)的中间体，以及制备所述中间体的方法。还有另一方面，本发明是制备式(XIII)的中间体化合物的方法。
还有一方面，本发明涉及式(II)的化合物的新型晶体结构，其中所述晶型在此称为A型和B型，它们可通过其各自的X-射线粉末衍射图表征。
发明详述本文所用的术语“烷基”不管单独使用或作为取代基的一个部分使用均包括线形、支化或环状烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有指定，否则本文所用的“烷氧基”表示式-O-(烷基)的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有指定，否则本文所用的“芳基”表示未取代的单芳环或稠合芳环，如苯基、萘基等。
除非另有指定，否则本文所用的“杂芳基”表示任何含有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子的五或六元单环芳环结构。当为五元环时，所述杂芳基将含一个硫、氧或氮原子，另外最多可含有三个另外的氮原子。当为六元环时，所述杂芳基最多可含有三个氮原子。这种杂芳基的实例包括但不限于吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、噁唑基、吡唑基等。
除非另有指定，否则本文所用的“芳烷基”表示任何被芳基(例如苯基、萘基等)所取代的C1-C5烷基，例如，苄基、苯乙基等。
除非另有指定，否则本文所用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另有指定，否则本文所用的“碱金属”指I族金属阳离子，例如锂、钠、钾和铯阳离子。
对于取代基，术语“独立地”表示当可能存在多于一个这种取代基时，这些取代基互相之间可相同或不同。
在本发明的任何方法之中，有必要和/或最好对任何相关分子上的敏感或活性基团进行保护。这可通过常规保护基团的方式来实现，例如在Protection Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973；以及T.W.Greens & P.G.M.Wuts，Protection Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley & Sons，1991中所描述的方式来实现。所述保护基团可在方便的后续步骤中，采用本领域所知的方法去除。
本发明涉及一种制备式(I)的化合物的方法，如在方案1中的详细描述。
方案1如上述方案1所示，在能共沸去除水的溶剂如苯、甲苯、二甲苯等中，在酸如硫酸、对-甲苯磺酸等(优选硫酸)存在下，在回流温度下，使式(III)的醛(已知化合物或用已知方法制备的化合物)与醇、二醇或三烷氧基甲烷，优选三甲氧基甲烷，优选在甲醇存在下反应，得到对应的式(IV)的化合物。(Sheldrake，P.W.，Synth Commun.(1993)23(14)，1967-71)
在独立的反应容器中，在有机溶剂如四氢呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(优选THF)中，在大约-20℃到大约室温的温度范围内(优选在大约0℃下)，将式(V)的醛(已知化合物或用已知方法制备的化合物)与双(三甲基甲硅烷基)氨基碱金属盐，优选双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂进行反应，得到对应的式(VI)的三甲基甲硅烷基(TMS)取代的亚胺。(Ojima，I.等，Tetrahedron(1996)，52，209-224)在不会使式(VII)的锂中间体分解的温度下(优选在小于或等于大约-20℃的温度下)，在有机溶剂如四氢呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(优选THF)中，使式(IV)的化合物与烷基锂如甲基锂、乙基锂、正丁基锂等(优选正丁基锂)进行反应，得到对应的式(VII)的锂中间体。
在有机溶剂如四氢呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(优选THF)中，优选允许将所述反应混合物温热至大约室温，将式(VII)的锂中间体与式(VI)的TMS取代的亚胺进行反应，得到对应的式(VIII)的化合物。
在独立的反应容器中，在惰性有机溶剂如四氢呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(优选THF)中，优选在室温下，将式(IX)的取代胺(已知化合物或用已知方法制备的化合物)与N，N’-羰基二咪唑(一种已知化合物)反应，得到对应的式(X)的化合物。
在有机溶剂如甲苯、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)等(优选甲苯)中，在大约50-150℃的温度范围内，优选大约在甲苯的回流温度下，将式(VIII)的化合物与式(X)的化合物反应，得到对应的式(XI)的化合物。
在酸如甲酸、盐酸水溶液等(优选盐酸水溶液)中，优选在大约80-150℃的温度范围内，最优选在大约95-100℃的温度范围内，将式(XI)的化合物环化，得到对应的式(XII)的化合物。
在沸点高于或等于大约110℃的惰性有机溶剂如环丁砜、二甲苯、甲苯等，优选环丁砜中，这些溶剂的量优选等于大约2重量当量，在温度高于或等于大约110℃，优选在大约130℃的温度下，将式(XII)的化合物与至少5当量的三溴氧化磷(POBr3)或五溴化磷(PBr5)，优选三溴化磷反应，得到对应的式(XIII)的化合物。
或者，在溶剂如POCl3中或在沸点高于或等于大约110℃的惰性有机溶剂如环丁砜、二甲苯、甲苯等，优选POCl3中，在大约10-45℃的温度范围，优选大约20-35℃的温度范围内，将式(XII)的化合物与PBr3与Br2的混合物(它们可在原位产生PBr5)反应，其中PBr3与Br2的比例为大约1∶2到大约2∶1，优选PBr3与Br2的比例为大约1∶1，其中由PBr3与Br2的混合物产生的PBr5的量为大约3-3.5当量，得到对应的式(XIII)的化合物。
在Pd(II)催化剂如二乙酸基双(三苯基膦)合钯(Pd(OAc)2(Ph3P)2，)、二氯双(三苯基膦)合钯(PdCl2(Ph3P)2等)存在下，或在如乙酸钯(Pd(OAc)2)或氯化钯(PdCl2)存在下(其中乙酸钯或氯化钯催化剂中还存在有三苯基膦)，优选所述催化剂为二乙酸基双(三苯基膦)合钯，优选在助催化剂如碘化亚铜(I)(CuI)、Fe粉等，优选CuI存在下，在有机胺如二异丙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、哌啶等，或无机碱如K2CO3、Cs2CO3等，优选有机胺、更优选二异丙胺，任选在惰性有机溶剂如THF、叔丁基甲基醚(MTBE)、乙醚、DMF、乙腈等，在加热到大约60-100℃的温度范围，优选到大约75℃的温度，使式(XIII)的化合物与式(XIV)的化合物(已知化合物或用已知方法制备的化合物)反应而其上的溴置换，得到对应的式(I)的化合物。
或者，式(XI)的化合物可根据方案2中描述的方法制备 方案2
其中L1、L2、R1、R2和R3如前所述。
更具体地讲，在惰性有机溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯等，优选THF中，优选在室温下，使式(VIII)的化合物与式(XV)的化合物反应，得到对应的式(XI)的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述方法用于制备式(II)的化合物。优选用已知方法例如从有机溶剂如甲苯、甲醇、丙酮、乙腈等中，或从有机溶剂的混合物如乙酸乙酯/己烷、THF/甲苯、乙酸乙酯/甲苯等中进行重结晶而将式(II)的化合物进一步纯化。
本发明还涉及式(II)的化合物的新型晶体结构。式(II)的化合物的晶型可通过将式(II)的化合物从合适的有机溶剂如丙酮、乙腈、THF/甲苯混合物等中重结晶而制备。
将式(II)的化合物如前所述重结晶将产生一种或两种新晶型，所述晶型在此称为A型和B型。B型通过从丙酮或THF∶甲苯的混合物，更优选THF∶甲苯为1∶2的混合物中重结晶而得到。晶型A通过从乙腈中重结晶而得到。
式(II)的化合物的新晶型可通过它们各自对应的X-射线衍射图表征，采用Siemens D5000T-T型粉末衍射仪，采用CuKα辐射和下述系统条件进行测定a)CuKα辐射，35mA，40kvb)光学系统·1mm狭缝，Gobel镜，0.6mm狭缝，以及试管和试样之间的垂直梭拉狭缝·试样和检测器之间的LiF单色仪c)以1°2θ/分钟的速率，0.02步长，在5到35°2θ扫描d)TTK-450可变温度/湿度阶段与支架(holder)式(II)化合物的A型可通过其X-射线衍射图表征，该衍射图包含表1中所列主峰。
表1 A型粉末X-射线衍射峰


式(II)化合物的B型可通过其X-射线衍射图表征，所述衍射图包含表2中所列主峰。
表2 B型粉末X-射线衍射峰


下述实施例更详细地对本发明进行描述，其目的在于阐述本发明，而不是对其进行限制。
具体实施例方式
实施例14-(二甲氧基甲基)吡啶在0℃及N2气氛下，往4-吡啶甲醛(100.00g，0.93mol)和原甲酸三甲酯(159.20g，1.50mol)的甲醇(180mL)溶液中加入浓硫酸(41mL，0.45mol)。将所得白色悬浮物加热至回流并搅拌24小时。2小时后反应溶液变得透明。冷却到室温后，将所述反应混合物缓慢倒入25％重量的甲醇钠(360mL)的甲醇(300mL)溶液中。然后将所述混合物在真空下浓缩成淡棕色的粘稠油状物。往此粗制的油状物中加入叔丁基甲基醚(500mL)，然后缓慢加入水(40mL)(将所述无机物转化为可过滤的固体)。经Celite滤垫过滤后，将滤液浓缩得到淡棕色油状物。将所得的粗制油状物真空蒸馏，得到无色油状的目标产物。
产率88.91g(62.4％)BP 69-71℃(在1mmHg下)
实施例22，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙胺步骤A于0℃及在N2气氛下，往搅拌着的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF(300mL，0.30mol)的溶液中滴加入4-氟苯甲醛(37.23g，0.30mol)。所得混合物在室温下搅拌30分钟，得到溶液。
步骤B在第二个烧瓶中，将4-二甲氧基甲基吡啶(38.29g，0.25mol)与THF(200mL)混合并冷却到-20℃。往此溶液中缓慢滴加入2.5M正丁基锂的己烷(120mL，0.30mol)溶液，将反应溶液的温度维持在-15到-20℃之间。将所得深棕色反应混合物在-20℃下搅拌15分钟。往所述反应混合物中缓慢加入前述步骤A的溶液。将反应溶液的温度维持在低于-15℃。加完后，将所得的深棕色反应混合物搅拌并加热到室温。将所述反应混合物用2N盐酸溶液(500mL)猝灭到pH大约2.0，并将所得层分离。将有机层用1N盐酸溶液(100mL)萃取。合并的水层用乙酸乙酯(2×150mL)洗涤，然后加入50％NaOH水溶液碱化，至pH为大约10。将经碱化的混合物用乙酸乙酯(400mL，2×100mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。真空浓缩后，得到粘稠棕色的油状粗产物。
产率54.70g(79％)实施例3N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺在室温及N2气氛下，往1，1’-羰基二咪唑(33.00g，0.203mol)的THF(100mL)溶液中滴加入3-苯丙胺(25.00g，0.185mol)的THF(50mL)溶液。在加入3-苯丙胺的过程中，所述反应混合物变得澄清。加入完成后，在室温下将所述澄清的溶液搅拌30分钟，然后用水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)猝灭。将所得层分离，将有机相用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到白色蜡状固体。
产率47.50g实施例4N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲在N2气氛下，将2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙胺(51.12g，0.185mol)和N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(42.42g，0.185mol)的甲苯(300mL)溶液搅拌并在回流温度下加热3小时。将所述溶液冷却到室温，并将所述深棕色溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释。将所得的混合物用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色固体，并将其从乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合物中重结晶，得到白色固体。
产率38.00g(47％)实施例51，3-二氢-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮将N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲(38.0g，86.8mmol)溶解于甲酸(100mL)中，得到棕色溶液。然后将所述溶液加热到95-100℃并在N2气氛下搅拌24小时。接着将所述溶液冷却到室温，用旋转蒸发器在减压下去除甲酸，并将残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释。将溶液用6N NaOH碱化到pH大约为10。在有机层中慢慢形成灰白色固体。将澄清水层分离并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机层用正丁基甲基醚(350mL)稀释并搅拌30分钟。过滤收集固体产物，用正丁基甲基醚(100mL)洗涤并空气干燥1小时。将所述固体产物在真空烘箱中在室温下干燥24小时，得到灰白色固体产物。
产率18.11g(58％)MP198-199.5℃实施例62-溴-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑HBr盐将1，3-二氢-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮(5.0g，13.4mmol)悬浮于环丁砜(20.0g)中，用POBr3(19.5g，68mmol)处理。将所述混合物加热到130℃并在N2气氛下搅拌3-3.5小时。将所述反应溶液冷却到室温，用正丁基甲基醚(100mL)稀释，并进一步冷却到0℃。将所述反应混合液用10％NaOH溶液(120mL)缓慢猝灭到pH大约为10。分离各层，将水层用正丁基甲基醚(30×2mL)萃取。将合并的有机层用水(50×2mL)、盐水(50mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。真空去除溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)和甲醇(5mL)中。将所述溶液用2.88M HBr的乙酸乙酯(9.3mL，26.8mmol)溶液处理。将所得黄色悬浮物在蒸汽浴上加热。往所述悬浮物中加入甲醇(5mL)，形成溶液，并将所述溶液在室温下搅拌过夜(大约18h)。然后缓慢加入乙酸乙酯(50mL)，并再将所述悬浮液搅拌1小时。过滤收集沉淀物，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将所述固体在真空烘箱中在室温下干燥2小时，得到淡黄色固体产物。
产率5.01g(62％)MP214-216℃，(颜色在205℃时发生改变)实施例74-(4-氟苯基)-2-(4-羟基-1-丁炔基)-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)咪唑往搅拌着的4-(4-氟苯基)-2-碘-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)咪唑(1.42g，2.74mmol)和3-丁炔-1-醇(0.289g，4.1mmol)的二异丙胺(10mL)溶液中加入双(乙酸根合)-双(三苯基膦)合钯(0.102g，0.14mmol)，然后加入碘化亚铜(I)(0.052g，0.274mmol)。将所述混合物在75℃下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却到室温，用水(100mL)猝灭。将所述混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的乙酸乙酯萃取物用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。去除溶剂后，得到棕色固体状的粗产物。
将所述粗产物从乙酸乙酯/己烷的混合物中重结晶，得到黄色固体状产物。
产率0.88g(75％)MP121-122℃实施例81，3-二氢-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮将N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲(224g，0.45mol)与4N HCl(800g)混合，并加热回流4-5小时(95-100℃)。完成后将所述反应冷却到室温，并用8N NaOH溶液(480g)调节pH至13，得到固体产物的沉淀。控制所述悬浮液的pH在≥13下30分钟，有必要时加入氢氧化钠。所述悬浮液离心，去除水相并丢弃。将所述固体悬浮在2N NaOH溶液(1000g)中，第二次离心，再悬浮于水中(2×1000g，水相pH 7)。将所述固体产物在45-50℃的真空下干燥(大约4-5天)，到最终水含量＜2％，得到黄褐色固体状产物。
产率175g实施例94-(4-氟苯基)-2-溴-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑将1，3-二氢-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮(100g，0.26mol)与POBr3(268.7g，0.93mol)和环丁砜(200g)混合，并将反应混合物在120-125℃下加热1-2小时。完成后将所述反应混合液冷却到40℃。大约30分钟后，小心加入2N NaOH溶液(53g)，然后以快一点的速率再另外加入2N NaOH溶液(53g)。然后将所述反应混合液冷却到15-20℃，并加入4N NaOH溶液(802g)，将所述溶液调节到pH 7-8。用叔丁基甲基醚(3×143g)萃取水相，并合并有机相。往合并的有机相加入叔丁基甲基醚(107g)。将所述溶液用水(2×150g)洗涤，得到固体沉淀，过滤收集所述固体物。
HBr盐采用由叔丁基甲基醚至乙酸乙酯的溶剂交换溶液方法来重结晶所述HBr盐。
将叔丁基甲基醚相浓缩到150g(大约1/2体积)，用乙酸乙酯(460g)稀释并再浓缩到160g。将所得油状物溶解于乙酸乙酯(460g)之中，引入HBr气体(21g，0.26mol)，将所述溶液加热回流，得到分离的黄色油层。往所述沸腾的混合物(65℃)内加入甲醇(80g)，得到固体物。将所述溶液搅拌并在大约4小时内冷却到20-25℃。将所述混合物搅拌过夜并冷却到5℃。然后往所述溶液内加入乙酸乙酯(160g)。将所得沉淀物抽吸过滤，用乙酸乙酯(10g)洗涤，得到黄色固体状粗产物。
游离碱的分离和重结晶将所述粗产物(63g)溶解于乙酸乙酯(567g)中，并与饱和NaHCO3溶液(126g)混合。将所述混合物在18-25℃下搅拌大约2小时，直到再没有发现有气体产生。有必要时加入更多的饱和NaHCO3溶液，将所述水相保持在pH 8-9。分离各相，将有机相浓缩到大约1/3体积。将所得油状物溶解于乙酸乙酯(100g)中，浓缩至干燥。将所述油状物悬浮于丙酮(95g)中，加热回流(56℃±2℃)1小时。在3小时内将所述混合物冷却到36-30℃，保持在该温度下2小时，冷却到-10℃，并保持在该温度下2小时。将所得固体物真空过滤并用叔丁基甲基醚(10g)洗涤。浓缩母液，与丙酮(41g)混合，加热回流并根据以上程序冷却，得到第二批产物。将两批固体产物在40℃/50mbar下干燥1-2小时，得到黄褐色固体。
产率34g(30-32％)
实施例104-(4-氟苯基)-2-(4-羟基-1-丁炔基)-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑将4-(4-氟苯基)-2-溴-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑(30.19g)与二异丙胺(100.56g)混合。往所述反应混合物中用注射器滴加入3-丁炔-1-醇(5.304g)。接着往所得反应混合物中加入二异丙胺(1.810g)以清洗注射器，随后加入三苯基膦(1.805g)、Pd(OAc)2(0.722g)、铁粉(0.384g)以及二异丙胺(78.64g)。将烧瓶快速地用氮气充填，然后加热到70℃，并保持该温度下3小时。
重复以上试验几次。如果三小时后转化率低于95％，加入另外的三苯基膦(1.805g)、乙酸钯(Pd(OAc)2)(0.722g)，然后保持所述温度直到达到转化率＞95％。
完成后，将所述反应混合物过滤，收集固体残余物。在40-50℃下将经过滤的固体残余物悬浮在乙酸乙酯(212.17g)中，过滤并将溶剂蒸干。将所得油状物在70℃下完全溶解于第一批滤液中。往所述热溶液中加入水(148.608g)，分离各相。在70℃下将有机相用水(148.608g)洗两次。再次分离各相，将有机相用盐水(148.608g)洗涤，并用1NHCl(2×146g)萃取。再次用乙酸乙酯(99.07g)萃取合并的HCl相。分离出水相，往其中滴加入25％氨水(26.948g)，使pH为9-10并冷却到5-10℃，得到固体。将所述悬浮液搅拌大约45分钟，过滤收集沉淀物。将所述沉淀物用水(2×148.61g)淤浆化，并在40℃/50mbar下干燥16小时。将所述固体溶解于乙酸乙酯(412.21g)和甲醇(35.270g)的混合物中，并与Deloxan(5.00g)混合。在18-23℃下将所述溶液搅拌24小时并过滤。将过滤的残余物用乙酸乙酯(2×15.34g)洗涤。将合并的母液和清洗液旋转蒸干。在70-75℃下将残余物溶解于THF(7.94g)和甲苯(16.0g)的混合物中，在大约2小时内缓慢冷却到18-23℃，得到悬浮液。然后往所述悬浮液中加入甲苯(9.2g)。将悬浮固体物抽吸过滤，用甲苯(3×1.40g)洗涤，然后用己烷(3×2.02g)洗涤。在50℃/50mbar下将所述残余物干燥16小时，得到灰白-黄色固体产物。
产率20.5g(70.5％)重复以上试验几次。将上面所述残余物重结晶得到B型产物。将上述残余物从乙腈中重结晶得到A型产物。
实施例11N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲往2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙胺(1.22g，4.4mol)的THF(10mL)溶液中加入(3-异氰酸根合丙基)苯(1.61g，10mmol)的THF(10mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入水(50mL)将所述反应液猝灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。去除溶剂后，粗产物经柱层析纯化，得到淡棕色固体状产物。
产率0.83g(43％)m.p.162.5-165.5℃实施例124-(4-氟苯基)-2-溴-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑的合成往反应容器中装入POCl3(1500.0g，9.78mol)，然后在室温下一次性加入Br2(184.9g，1.157mol)。将反应混合物冷却到10℃，然后在强烈搅拌下在25分钟内加入PBr3(313.0g，1.157mol)。反应混合物的温度升高到20℃。加完后，再持续搅拌1.5小时，维持反应温度在10-20℃的范围内。生成的PBr5以黄色固体物沉淀下来。将所述反应混合物加热到25℃，一次性加入1，3-二氢-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-咪唑-2-酮(150.0g，0.386mol)。加完后，将所述反应混合物加热到大约30℃，再继续搅拌24小时。所述悬浮物变为深色溶液。于真空及低于35℃下将蒸馏出POCl3，得到粘性油状物。在冷却下在大约1.25小时内将所述油状物加入到乙酸乙酯(1000g)和氨水(25％重量，1000g)的混合物中。分离所得两相，将水相用乙酸乙酯(500g)萃取，在70℃下将合并的有机相用水(200g)洗涤。将有机相浓缩到原始体积的30％。然后往所述温热的反应混合物内加入三乙胺(600g)，并在真空下去除多余量的溶剂(大约150g)，结果目的产物发生结晶。将所述反应混合物冷却到0℃并搅拌12小时。过滤出产物，用三乙胺(50g)洗涤，并在真空40℃下干燥，得到粗产物。
将所述母液浓缩成油状物。然后往所述油状物中加入丙酮(25g)，得到目的产物的沉淀。过滤出沉淀，用丙酮(7g)、然后用甲基叔丁基醚(8g)清洗，并在真空40℃下干燥，得到第二批粗产物。
将两批分离出来的产物用三乙胺(10g)和丙酮(100g)淤浆化，回流30分钟，然后冷却到25℃，搅拌过夜。过滤出沉淀，依次用三乙胺(25g)和丙酮(10g)洗涤，在真空40℃下干燥，得到题述产物。
HPLC纯度99％前述说明书描述了本发明的原理，并提供了实施例作为举例说明，可以理解的是本发明的实施包括了下述权利要求书和其等价物的范围之内的所有常用变化、补充和/或修改。
权利要求
1.一种式(XI)的化合物 其中R1选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)以及杂芳基，其中所述杂芳基含5-6个环原子；R2选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)以及杂芳基，其中所述杂芳基含5-6个环原子且任选为C1-C4烷基所取代；R3选自氢、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基独立选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基中的一个或多个)、邻苯二甲酰亚氨基C1-C5烷基、琥珀酰亚氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基以及杂芳基C1-C5烷基，其中所述杂芳基含5-6个环原子；和L1和L2独立选自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1与L2一起选自-CH2-CH2-(任选被一个到四个C1-C3烷基取代)以及-CH2-CH2-CH2-(任选被一个到六个C1-C3烷基取代)。
2.一种式(XII)的化合物 其中R1选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)以及杂芳基，其中所述杂芳基含5-6个环原子；R2选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)以及杂芳基，其中所述杂芳基含5-6个环原子且任选被C1-C4烷基取代；和R3选自氢、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基独立选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基中的一个或多个)、邻苯二甲酰亚氨基C1-C5烷基、琥珀酰亚氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基以及杂芳基C1-C5烷基，其中所述杂芳基含5-6个环原子。
3.一种制备式(XI)的化合物的方法 其中R1选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)以及杂芳基，其中所述杂芳基含5-6个环原子；R2选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)以及杂芳基，其中所述杂芳基含5-6个环原子且任选被C1-C4烷基取代；R3选自氢、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基独立选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基中的一个或多个)、邻苯二甲酰亚氨基C1-C5烷基、琥珀酰亚氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基以及杂芳基C1-C5烷基，其中所述杂芳基含5-6个环原子；和L1和L2独立选自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1与L2一起选自-CH2-CH2-(任选被一个到四个C1-C3烷基取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任选被一个到六个C1-C3烷基取代)；所述方法包括 使式(VIII)的化合物与式(X)的化合物反应，得到对应的式(XI)的化合物；在式(VIII)的化合物中L1和L2独立选自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1与L2一起选自-CH2-CH2-(任选为一个到四个C1-C3烷基所取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任选为一个到六个C1-C3烷基所取代)。
4.一种制备式(XII)的化合物的方法 其中R1选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)以及杂芳基，其中所述杂芳基含5-6个环原子；R2选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)以及杂芳基，其中所述杂芳基含5-6个环原子且任选为C1-C4烷基所取代；和R3选自氢、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基独立选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基中的一个或多个)、邻苯二甲酰亚氨基C1-C5烷基、琥珀酰亚氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基以及杂芳基C1-C5烷基，其中所述杂芳基含5-6个环原子；所述方法包括 在pH小于大约7的酸性环境下，将式(XI)的化合物环化得到对应的式(XII)的化合物；在式(XI)的化合物中L1和L2独立选自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1与L2一起选自-CH2-CH2-(任选被一个到四个C1-C3烷基取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任选被一个到六个C1-C3烷基取代)。
5.一种制备式(XI)的化合物的方法 其中R1选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)以及杂芳基，其中所述杂芳基含5-6个环原子；R2选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)以及杂芳基，其中所述杂芳基含5-6个环原子且任选被C1-C4烷基取代；R3选自氢、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基独立选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基中的一个或多个)、邻苯二甲酰亚氨基C1-C5烷基、琥珀酰亚氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基以及杂芳基C1-C5烷基，其中所述杂芳基含5-6个环原子；和L1和L2独立选自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1与L2一起选自-CH2-CH2-(任选被一个到四个C1-C3烷基取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任选被一个到六个C1-C3烷基取代)；所述方法包括 将式(VIII)的化合物与式(XV)的化合物反应，得到对应的式(XI)的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的四取代咪唑衍生物的方法，式中R
文档编号C07D213/40GK1781903SQ20051013701
公开日2006年6月7日 申请日期2002年2月22日 优先权日2001年3月26日
发明者H·钟, S·杜伯克, S·米勒, A·罗斯勒, T·W·舒尔茨, D·J·科里, T·奥藤, D·G·瓦尔克, A·阿布德尔－梅吉 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司