专利名称：制备对映体富集的2－氟羧酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备对映体富集的2-氟羧酸酯的方法，特别是从(S)-2-磺酰氧基羧酸酯和氟化钾制备(R)-2-氟丙酸甲酯的方法。
背景技术：
(R)-2-氟丙酸甲酯和其它旋光的2-氟羧酸衍生物是开发新颖活性成分的重要合成单元(如，JP-A 2000178259)和铁电液晶相(例如，DE-A 38 36 855)。
该文献描述了几种制备对映体富集的2-氟羧酸酯，特别是2-氟丙酸甲酯的方法。DE-A 41 31 242描述例如由(S)-2-磺酰氧基羧酸酯和氟化钾制备光活性的2-氟羧酸酯，特别是由(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯和氟化甲在甲酰胺中制备(R)-2-氟丙酸甲酯。为此目的，首先制备氟化钾在甲酰胺中的溶液，然后在加热的氟化钾溶液中加入(S)-2-磺酰氧基羧酸酯。然而，此文献所述的方法存在以下缺点1.为了获得最佳结果，例如在制备(R)-2-氟丙酸甲酯时，必需使用以(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯为基准的4当量氟化钾。这这种大量过量的氟化钾从工业角度是缺点，因为该反应中有3当量未被利用，而且在反应结束后不能回收。
2.另外反应时间相对长，为4小时。从工业角度需要缩短。
3.当该反应中使用光纯度为97％的(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯时，获得的所需产物(R)-2-氟丙酸甲酯的光学纯度只有96％。因此，在反应中产生1％的外消旋。
因此，仍需要一种没有这些缺点的制备对映体富集的2-氟羧酸酯的方法，特别是制备(R)-2-氟丙酸甲酯的方法。
发明内容
因此，本发明目的是发现一种制备对映体富集的2-氟羧酸酯的方法，特别是制备(R)-2-氟丙酸甲酯的方法。该方法能够在相对短的反应时间内产生具有最小外消旋和氟化物过量小的所需产物。
惊奇地发现，在最初装载的(S)-2-磺酰氧基羧酸酯中加入在合适溶剂中的至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵，可用小于4.0当量的氟化物，在小于4小时反应时间并以明显低于1％的外消旋制备对映体富集的2-氟羧酸酯。
具体实施例方式
因此，本发明提供一种制备通式(I)的对映体富集的2-氟羧酸酯的方法， 式中，R1是任选取代的C1-C18烷基(较好是任选取代的C1-C6烷基)、任选取代的C4-C24芳基(较好是任选取代的C6-C24芳基)、或任选取代的C5-C18芳烷基，X是卤素、-NR2R3或OR4，其中R2、R3和R4各自独立地是任选取代的C1-C18烷基(较好是任选取代的C1-C6烷基)、任选取代的C4-C24芳基(较好是任选取代的C6-C24芳基)或任选取代的C5-C18芳烷基，或R2和R3一起是任选取代的C1-C18亚烷基(较好是任选取代C2-C6亚烷基)、任选取代的C4-C24亚芳基(较好是任选取代的C6-C24亚芳基)或任选取代的C5-C18芳基亚烷基，该方法是，使通式(II)的对映体富集的磺酸酯与至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵在包含至少一种甲酰胺的溶剂中反应，该方法的特点是最初装载通式(II)的磺酸酯，随后加入至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和至少一种甲酰胺的混合物， 式中R5是任选取代的C1-C18烷基(较好是任选取代的C1-C6烷基)、任选取代的C4-C24芳基(较好是任选取代的C6-C24芳基)或任选取代的C5-C18芳烷基，R1和X各自如通式(I)的定义。
通式(II)的对映体富集的磺酸酯在下面也简称为通式(II)的磺酸酯，较好在小于1巴压力下，更好小于500毫巴，最好小于50毫巴压力下最初装载该化合物。
此外，较好在至少50℃，更好在50-100℃，最好在70-85℃的温度，最初加入通式(II)的磺酸酯。
在本发明方法的优选实施方式中，通式(II)的磺酸酯最初在至少50℃和至少1巴压力下装载，较好在50-100℃和小于500毫巴的压力，更好在70-85℃和小于50毫巴的压力下装载。
本发明方法部分过程或全过程在保护性气氛例如氮气或氩气下进行更有利，但并不是绝对必需的。
烷基或亚烷基各自独立地是直链、环、支链或无支链的烷基或亚烷基。同样应用于芳烷基或芳基亚烷基的非芳族部分。
C1-C6烷基是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、环己基、环戊基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，C1-C18烷基还可以是，例如，正庚基和正辛基、频哪基、金刚烷基、同质异构的薄荷基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基或正十八烷基。
C2-C6亚烷基是例如亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、正亚己基，C1-C18亚烷基还可以是例如亚甲基、正亚庚基、正亚辛基、正亚壬基、正亚癸基、正亚十二烷基、正亚十三烷基、正亚十四烷基、正亚十六烷基或正亚十八烷基。
芳基在所有情况下独立地是有4-24个骨架碳原子的芳族基团，其中，每个环上没有、有1个、2个或3个骨架碳原子，但整个分子上至少1个骨架碳原子可以被选自氮、硫或氧的杂原子取代，但优选碳环芳族基团有6-24个骨架碳原子。同样也应用于芳烷基或芳基亚烷基的芳族部分。
C6-C24芳基的例子是苯基、邻-、对-、间-甲苯基、萘基、菲基、蒽基或芴基；每个环上没有、有1个、2个或3个骨架碳原子，但整个分子上至少1个骨架碳原子可以被选自氮、硫或氧的杂原子取代的杂芳族C4-C24芳基的例子是，例如，吡啶基、噁唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基或喹啉基。
芳烷基在所有情况下独立地是如上面定义的直链、环、支链或未支化的烷基，它们可以被按上面定义的芳基单取代、多取代或全部取代。
C5-C18芳烷基是例如苄基或(R)-或(S)-1苯基乙基。
卤素可以是氟、氯、溴或碘，较好是氟、氯或溴。
通式(I)或(II)中由*标出的碳原子是不对称碳原子，可以具有(R)或(S)构型。在本发明方法中，在由*标出的碳原子上有构型转换。
本
发明内容
中，通式(I)或(II)的对映体富集的化合物指通式(I)或(II)以(R)或(S)构型的对映体纯的化合物，或两种特定对映体的混合物，其中一种以对映体与另一种对映体相比过量存在，下面也称作ee。这种对映体过量较好是2-100％ee，更好至少60％ee，最好至少85％ee。在优选的实施方式中，这种对映体过量至少为95％ee。在本申请的实施例中详细说明ee值的定义。
R1至R5的可能取代基是在本发明方法中基本上很惰性的取代基。这些取代基是例如烷氧基、羧酸衍生物如羧酸酯、羧酰亚胺(carboximide)、碳酰氟、碳酰氯、碳酰溴和羧酸酯、腈基或氟基。
本
发明内容
中，所有基团定义、参数以及上面所述以及下面列出的，一般的或在优选范围之内的都可以相互结合，即具体范围和优选范围之间可以任何所需方式组合。
本
发明内容
中，R1更好是任选取代的C1-C6烷基，特别是甲基。
本
发明内容
中，X更好是-OR4，其中R4是任选取代的C1-C6烷基，特别是甲基。
在本发明方法的优选实施方式中，对映体富集的2-氟羧酸酯是(R)-2-氟丙酸甲酯。
本
发明内容
中，R5更好是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C6-C24芳基，特别是甲基、三氟甲基或对甲苯基。
在本发明方法的优选实施方式中，通式(II)的磺酸酯是(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯。
通式(II)的对映体富集的磺酸酯本身可以按照已知方式，通过在稀酸中用亚硝酸钠对相应的对映体富集的2-氨基羧酸进行脱氨基制备。脱氨基在例如M.Wimitz等；J.Am.Chem.Soc.1956，78，2423中描述。在优选实施方式中用作起始材料的(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯可以按照文献报道的方法(如，Fritz-Langhals，E.；Schutz，D；Tetrahedron letters，1993，34，293-296)，由市售的(S)-乳酸甲酯容易地制备，没有外消旋。市售的(S)-乳酸甲酯的光学纯度为97％。对在该方法中使用的(S)-2-甲烷磺酰氧基丙酸甲酯，这同样产生97％的光学纯度。
使用的溶剂较好是一种或多种羧酰胺。合适的羧酰胺例如是通式(III)的那些化合物R6-C(O)NR7R8(III)式中，R6、R7和R8各自独立地是H、任选取代的C1-C18烷基(较好是任选取代的C1-C6烷基)、或任选取代的C4-C24芳基(较好是任选取代的C6-C24芳基)。
这种羧酰胺例子有甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。优选的羧酰胺是甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙酰胺或N-甲基乙酰胺；特别优选甲酰胺。
本
发明内容
中，包含至少一种羧酰胺的溶剂也可以包含另外的溶剂组分，例如水，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，醚类如二恶烷、四氢呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚，氯化脂族烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷、三氯乙烯，脂族烃或芳族烃如正戊烷、正己烷、己烷异构体混合物、正庚烷、正辛烷、洗涤用苯、石油醚、苯、甲苯、二甲苯，酮类如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、硝基苯，或它们的混合物。然而，溶剂更好含有至少20％，更好至少70％的至少一种羧酰胺。在优选的实施方式中，在包含至少一种羧酰胺的溶剂中基本上没有上面列出的另外的溶剂组分。
本发明方法在碱金属氟化物或氟化四烷基铵存在下进行。本发明内容中，使用的碱金属氟化物或氟化四烷基铵也可以是两种或更多种碱金属氟化物或氟化四烷基铵的混合物。特别合适的碱金属氟化物或氟化四烷基铵是例如氟化钾、氟化铯或氟化四丁铵。
至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和包含至少一种羧酰胺溶剂的混合物应较好地包含基于最初装载的通式(II)的磺酸酯量的至少1.5当量的碱金属氟化物或氟化四烷基铵。该混合物中用存在基于最初装载的通式(II)的磺酸酯量的至少1.5当量但小于4.0当量的碱金属氟化物或氟化四烷基铵。在优选的实施方式中，混合物中存在基于最初装载的通式(II)磺酸酯量的1.5-2.5当量的碱金属氟化物或氟化四烷基铵，在更优选的实施方式中，为1.8-2.5当量的碱金属氟化物或氟化四烷基铵。
在至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和包含至少一种羧酰胺的溶剂的混合物中，碱金属氟化物和氟化四烷基铵的浓度应优选至少1.5摩尔/升。
至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和包含至少一种羧酰胺溶剂的混合物较好按照固体碱金属氟化物或氟化四烷基铵完全或部分溶解在包含至少一种羧酰胺的溶剂的方式制备。
本
发明内容
中，术语溶剂并不意味着所有反应组分都必须溶解于该溶剂中。反应也可以在一种或多种反应物的悬浮液或乳液进行。反应还可以在具有溶混性差距的溶剂混合物中进行，这种情况下至少一种反应物部分或完全溶解在该混合物的每一相中。
本发明方法的一个优选实施方式中，至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和包含至少一种羧酰胺溶剂的混合物预先加热到至少50℃，随后将加热的混合物加入到最初装载的通式(II)的磺酸酯。较好的是将该混合物在一次的完全添加时分批加入。可以在几分钟到几小时内进行分批加入。在优选的实施方式中，在30分钟至4小时内，将该混合物加入到最初装载的通式(II)的磺酸酯中。此加入较好在至少50℃，更好50-100℃，最好70-85℃温度下进行。
至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和包含至少一种羧酰胺溶剂的混合物完全加入到最初装载的通式(II)的磺酸酯后，在同样温度和同样压力下搅拌该反应混合物几分钟至数小时更有利。一般都优选进行这样的操作，直到最终最初装载的通式(II)的磺酸酯完全转化。在优选实施方式中，在同样温度和同样压力下再搅拌该反应混合物至少30分钟，较好1-5小时，更好1-2小时，以获得最大产率。
至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和包含至少一种羧酰胺溶剂的混合物在加入到最初装载的通式(II)的磺酸酯之前应较好不含任何水。可以通过在保护气体下将适量无水氟化物溶解在无水溶剂中来实现。然而，在通过蒸馏出一部分溶剂制备混合物后，存在的水基本上都被夹带走时，也可能使用水合氟化物和工业级质量的溶剂。例如，在使用工业级甲酰胺作为溶剂和水合氟化钾的情况下，通过蒸馏出约5-10％量的甲酰胺，可以从混合物中除去基本上存在的水。
此外，有利的是能从反应混合物非常迅速地除去形成的通式(I)的对映体富集的2-氟羧酸酯。这可以通过例如在反应期间连续蒸馏来进行。这可以提高产物的产率和纯度。在本发明方法的优选实施方式中，形成的通式(I)的对映体富集的2-氟羧酸酯在反应期间连续浓缩到一个压力小于1巴的冷却接受器中。关于这一点，特别有利的是反应器和冷却接受器之间短程以及在此冷却接受器中很低的温度。冷却的接受器应优选适当排列，使产物浓缩后不返回到反应器。但是，形成的通式(I)的对映体富集的2-氟羧酸酯只能在反应结束后分离。这同样可以通过蒸馏出或浓缩到冷却的接受器中进行。
通过本发明方法制备的通式(I)的对映体富集的2-氟羧酸酯，特别是(R)-2-氟丙酸甲酯还可以任选通过用合适柱精馏来纯化。尽管一般这并不是必需的，因为反应结束后从冷却的接受器分离的产物的化学纯度可达99％。
下面实施例以举例方式说明本发明，但并不构成限制。
实施例在下面所有实施例中，有(R)或(S)构型的通式(I)或(II)的混合物的光学纯度可以通过在手性柱材料上的层析方法(GC或HLPC)以及使用下面定义的ee(对映体过量)(S)或(R)值来确定。
通过下面的公式计算ee值ee(S)=m(S)-m(R)m(S+R)×100%]]>ee(R)=m(R)-m(S)m(S+R)×100%]]>式中，ee(S)和ee(R)分别是S和R对映体的光学纯度，m(S)是S对映体量，m(R)是R对映体量。(例子对外消旋R＝S＝＞ee＝0；对纯(S)形式ee(S)＝100％；对S∶R比例＝9∶1，ee(S)＝80％)实施例1在110℃和20毫巴，从18.59克(0.32摩尔；2.0当量)氟化钾和200毫升甲酰胺的混合物中蒸馏出约50毫升甲酰胺。然后，在氩气中将所得溶液冷却到80℃并加入到加热至80℃的夹套滴液漏斗。在氩气中，在一个250毫升的三颈烧瓶中最初装载30.49克(0.16摩尔，1.0当量；95.6％97％ee)(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯，并在20毫巴加热到80℃。随后，在1小时内，将80℃的氟化钾溶液滴加到(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯中。将形成的(R)-2-氟丙酸甲酯连续收集在冷却到-78℃的冷阱中，冷阱连接到反应烧瓶。完成加入氟化溶液后，在80℃和20毫巴再搅拌混合物1小时。熔化后从该冷阱分离出12.5克(73％产率)的(R)-2-氟丙酸甲酯，化学纯度为99％，光学纯度为97％。
实施例2在110℃和20毫巴，从13.94克(0.24摩尔；1.5当量)氟化钾和250毫升甲酰胺的混合物中蒸馏出约50毫升甲酰胺。然后，在氩气中将所得溶液冷却到80℃并装入到加热至80℃的夹套滴液漏斗。在氩气中，在一个250毫升的三口烧瓶中最初装载30.49克(0.16摩尔，1.0当量；95.6％；97％ee)(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯，并在20毫巴加热到80℃。随后，在1小时内，在80℃将氟化钾溶液滴加到(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯中。将形成的(R)-2-氟丙酸甲酯连续收集在冷却到-78℃的冷阱中，冷阱连接到反应烧瓶。完成加入氟化钾溶液后，在80℃和20毫巴再搅拌混合物1小时。熔化后从该冷阱分离出12.0克(64％产率)的(R)-2-氟丙酸甲酯，化学纯度为90％，光学纯度为97％。
实施例3在110℃和20毫巴，从13.94克(0.24摩尔；1.5当量)氟化钾和200毫升甲酰胺的混合物中蒸馏出约50毫升甲酰胺。然后，在氩气中将所得溶液冷却到50℃并装载到加热至50℃的夹套滴液漏斗。在氩气中，在一个250毫升的三颈烧瓶中最初装载30.49克(0.16摩尔，1.0当量；95.6％；97％ee)(S)-甲磺酰氧基丙酸甲酯，并在20毫巴加热到50℃。随后，在1小时内，在50℃将氟化钾溶液滴加到(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯中。将形成的(R)-2-氟丙酸甲酯连续收集在冷却到-78℃的冷阱中，冷阱连接到反应烧瓶。完成加入氟化钾溶液后，在50℃和20毫巴再搅拌混合物1小时。熔化后从该冷阱分离出1.9克(9％产率)的(R)-2-氟丙酸甲酯，化学纯度为78％，光学纯度为97％。
权利要求
1.制备通式(I)的对映体富集的2-氟羧酸酯的方法， 式中，R1是任选取代的C1-C18烷基、任选取代的C4-C24芳基或任选取代的C5-C18芳烷基，X是卤素、-NR2R3或OR4，其中R2、R3和R4各自独立地是H或任选取代的C1-C18烷基、任选取代的C4-C24芳基或任选取代的C5-C18芳烷基，或R2和R3一起是任选取代的C1-C18亚烷基、任选取代的C4-C24亚芳基或任选取代的C5-C18芳基亚烷基，该方法是，使通式(II)的对映体富集的磺酸酯与至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵在包含至少一种甲酰胺的溶剂中反应，该方法的特点是最初装载通式(II)的磺酸酯，随后加入至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和至少一种羧酰胺的混合物， 式中R5是任选取代的C1-C18烷基、任选取代的C4-C24芳基或任选取代的C5-C18芳烷基，R1和X各自如通式(I)的定义。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在小于1巴压力下最初装载通式(II)的磺酸酯。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在至少50℃温度下，最初装载通式(II)的磺酸酯。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，R1是任选取代的C1-C6烷基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，X是OR4，其中R4是任选取代的C1-C6烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，通式(I)的对映体富集的2-氟羧酸酯是(R)-2-氟丙酸甲酯。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，R5是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C24芳基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，通式(II)的磺酸酯是(S)-2-甲烷磺酰氧基丙酸甲酯。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，羧酰胺选自甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，碱金属氟化物或氟化四烷基铵是氟化钾、氟化铯或氟化四丁铵。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其特征在于，至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和包含至少一种羧酰胺的溶剂的混合物包含基于最初装载的通式(II)的磺酸酯量的至少1.5当量的碱金属氟化物或氟化四烷基铵。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和包含至少一种羧酰胺溶剂的混合物的碱金属氟化物或氟化四烷基铵浓度为至少1.5摩尔/升。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其特征在于，至少一种碱金属氟化物或氟化四烷基铵和包含至少一种羧酰胺的溶剂的混合物加热到至少50℃，然后作为加热的混合物加入到最初装载的通式(II)的磺酸酯中。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于，在小于1巴压力下，反应期间形成的通式(I)的对映体富集的2-氟丙酸甲酯连续浓缩到冷却的接受器中。
全文摘要
本发明涉及一种制备对映体富集的2－氟羧酸酯的方法，特别是从(S)－2－磺酰氧基羧酸酯和氟化钾制备(R)－2－氟丙酸甲酯的方法。
文档编号C07C69/00GK1800140SQ20051013613
公开日2006年7月12日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月16日
发明者A·格拉赫 申请人:兰克赛斯德国有限公司