离子通道调节剂的制作方法

专利名称：离子通道调节剂的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求2004年3月16日提交的美国专利申请60/553,789和2004年3月16日提交的60/553,786的利益，上述申请的内容全文并入作为参考。
背景技术：
所有细胞都依靠无机离子穿过细胞膜的受调控的运动发挥基本的生理功能。电兴奋性、突触塑性和信号转导是离子浓度的变化在其中起关键作用的过程的实例。一般来说，容许这些变化的离子通道是由一种或多种亚单元构成的蛋白质孔，各亚单元含有两个或多个跨膜域。大多数离子通道由于对尺寸和电荷的择优性而对特殊的离子具有选择性，主要是Na+、K+、Ca2+或Cl-离子。电化学力驱动离子穿过膜，而不是主动转运，因此单独一个通道可以每秒钟通过百万个离子。通道的开启或者“门控”受电压变化或配体结合的紧密控制，这取决于通道的亚类。离子通道因其参与很多生理过程而成为吸引人的治疗目标，但是制造对特定通道，尤其是组织类型，具有专一性的药物，仍是主要的难题。
电压门控通道响应膜电势的变化而开启。例如，可兴奋性细胞如神经元的去极化造成Na+离子的瞬间流入，这传播神经冲动。Na+浓度的这一变化被电压门控的K+通道感觉到，它随后使K+离子流出。K+离子的流出使膜复极化。其它类型细胞依靠电压门控的Ca2+通道产生动作电势。电压门控的离子通道还在非可兴奋性细胞中起重要作用，例如分泌过程、稳态过程和促细胞分裂过程的调节。配体门控的离子通道可以通过胞外刺激例如神经递质(如，谷氨酸、5-羟色胺、乙酰胆碱)或胞内刺激(如，cAMP、Ca2+和磷酸化)而开启。
电压门控的钙通道的Cav1家族由4个主要的亚型Cav1.1、Cav1.2、Cav1.3和Cav1.4组成。这些钙流，对于Cav1.1主要发现于骨骼肌中，对于Cav1.2是在心、平滑肌、脑、垂体和肾上腺组织中，对于Cav1.3是在脑、胰腺、心、肾、卵巢和耳蜗中，对于Cav1.4则是在视网膜中。这些钙流需要强的去极化以便激活，且持续时间长。Cav1通道的亚单元成分由构成孔并包含电压敏感门的α1亚单元(α11.1，α11.2，α11.3和α11.4，也分别称为α1S，α1C，α1D和α1F)以及β、α2δ和γ亚单元确定。
离子通道功能的遗传性或药理性干扰会产生巨大的临床后果。长QT间隔综合症、癫闲、囊性纤维化和发作性共济失调是由于离子通道亚单元的突变引起的遗传病的几个实例。某些药物触发的毒性副作用如心律不齐和癫痫发作是由于对离子通道功能的干扰(Sirois，J.E和Atchison，W.D.，Neurotoxicology 1996，17(1)63-84；Keating，M.T.，Science 1996，272681-685)。药物可用于离子通道活性的治疗性调节，并已用于治疗很多病理症状，包括高血压、心绞痛、心肌缺血、哮喘、膀胱活动过度、脱发、疼痛、心力衰竭、痛经、II型糖尿病、心律不齐、移植物排斥、发作、惊厥、癫痫、中风、胃活动过度、神经病、癌症、肌营养不良和嗜眠症(Coghlan，M.J.，etal.J.Med.Chem.2001，441627-1653；Ackerman.M.J.，and clapham，D.E.，N.Eng.J.Med.1997，3361575-1586)。已确认的离子通道的数目增长及对它们的复杂性的了解将有助于未来通过改变离子通道功能进行治疗的努力。
过度活动的膀胱(OAB)的特征是贮积症状，例如由膀胱中的逼尿肌活动过度造成的有或没有尿失禁的尿急、尿频和夜尿。OAB会导致尿失禁。OAB和膀胱疼痛综合症的病因学尚不清楚，但是神经、平滑肌和尿路上皮的失调会造成OAB(Steers，W.Rev Urol，4S7-S18)。有证据表明膀胱活动过度的减小可以间接地通过抑制Cav2.2和/或Cav1通道来达到。
发明概要本发明涉及杂环化合物，含该化合物的组合物，和该化合物和化合物组合物的使用方法。该化合物和含该化合物的组合物可用于治疗疾病或疾病症状，包括由离子通道介导或与其有关的疾病。
本发明的一个方面是式(IA)化合物或其药用盐
式IA其中各R1是(CH2)mAr1；各Ar1独立地是芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们均任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)R9取代；各m是0、1、2、3、4、或5；各R2独立地是(CH2)nAr2；各n是0、1、2或3；各Ar2独立地是芳基或杂芳基，它们均任选地被一个或多个R9取代；各R3独立地是H，烷基或(CH2)pZ；各p是是0、1、2或3；各Z独立地是OCH2CH2OH、NR6R7、OR4或Ar3；各Ar3独立地是环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，它们均任选地被一个或多个R9取代；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个3至6元环，该环含有碳原子并且除上述氮原子外还任选含有1或2个另外的杂原子，该杂原子是NR10、O或S，其中由R3和R4形成的该环可以被1-3个R9取代；各R4独立地是H或低级烷基；各R5独立地是H或低级烷基；各R6独立地是氢或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各R7独立地是氢、(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；
各R8独立地是(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各Ar4独立地是芳基或杂芳基，它们均可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的1至3个取代基取代；各q是0或1；各R9独立地是卤素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR6、NR6R7、烷基、羟烷基、环烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲二氧基、C(O)OR6、C(O)NR6R7、OC(O)NR6R7、NR6C(O)NR6R7、C(NR6)NR6R7、NR6C(NR7)NR6R7、S(O)2NR6R7、R8、C(O)R8、NR6C(O)R8、S(O)R8或S(O)2R8；和各R10独立地是烷基、芳基或芳烷基，它们均可任选地被一个或多个R9取代。
在另一方面，该化合物或其药用盐属于该化学式的任何一种(包括其任何组合)，其中R1是任选被一个或多个R9取代的(CH2)芳基；R2是任选被一个或多个R9取代的芳基；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H；其中R1是任选被一个或多个R9取代的芳基；R2是任选被一个或多个R9取代的芳基；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H；其中Z独立地是Ar3；其中Ar3独立地是任选被一个或多个R9取代的杂环基；其中Ar3独立地是任选被一个或多个R9取代的杂芳基；其中Ar3独立地是任选被一个或多个R9取代的芳基；
其中R1是(CH2)Ar1；R2是芳基或杂芳基，它们均可任选地被一个或多个R9取代；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H；其中R1是Ar1；R2是芳基或杂芳基，它们均可任选地被一个或多个R9取代；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H；其中Ar1是任选被一个或多个R9取代的杂芳基；其中Ar1是任选被一个或多个R9取代的芳基；其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个3至6元环，该环含有碳原子并且除上述的氮原子外还任选地含有1或2个另外的杂原子，该杂原子是NR10、O或S，其中由R3和R4形成的该环可以被1-3个R9取代；其中当R3、R4和R5同时是H时，R1和R2不能同时是未被取代的苯基和未被取代的苄基；其中当R3、R4和R5同时是H时，R1是(CH2)mAr1，并且各Ar1独立地是各自被一个或多个R9取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；其中当R3、R4和R5同时是H时，各R2独立地是Ar2，并且各Ar3独立地是各自被一个或多个R9取代的芳基或杂芳基；其中当R3、R4和R5同时是H时；R1是(CH2)mAr1，各Ar1独立地是各自被一个或多个R9取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；R2独立地是Ar2；且各Ar2独立地是各自被一个或多个R9取代的芳基或杂芳基；其中R1是(CH2)mAr1；各Ar1独立地是各自被一个或多个R9取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R2独立地是Ar2；和各Ar2独立地是各自被一个或多个R9取代的芳基或杂芳基；或者该式IA化合物是在本文任何表中描述的一种化合物或其药用盐。
在另一方面，是一种式(IB)化合物或其药用盐 式IB其中R1是(CH2)mAr1；各Ar1独立地是各自任选被一个或多个R10取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；各m是0、1、2、3、4或5；各R3独立地是(CH2)pAr2；p是0、1或2；各Ar2独立地是各自任选被一个或多个R10取代的芳基或杂芳基；R2独立地是H；各R4独立地是H、烷基、(CH2)mZ或C(O)R5；各Z独立地是OCH2CH2OH、NR7R8、OR5或Ar3；各Ar3独立地是各自任选被一个或多个R10取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个3至6元环，该环含有碳原子，并且除上述氮原子外还任选含有1或2个另外的杂原子，该杂原子是NR11、O或S，其中由R4和R5形成的该环可以被1-3个R10取代；各R5独立地是H或低级烷基；各R6独立地是H或低级烷基；或者R5和R6合起来是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；各R7独立地是氢或低级烷基，该低级烷基任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各R8独立地是氢，(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各R9独立地是(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各Ar4独立地是芳基或杂芳基，它们均可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的1-3个取代基取代；各q是0或1；和各R10独立地是卤素、CN、NO2、OR7、SR7、S(O)2OR7、NR7R8、烷基、羟烷基、环烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR7、C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、C(NR7)NR7R8、NR7C(NR8)NR7R8、S(O)2NR7R8、R9、C(O)R9、NR7C(O)R9、S(O)R9或S(O)2R9；各R11独立地是各自任选地被一个或多个R10取代的烷基、芳基或芳烷基；各R12独立地是H、烷基或芳基；和各R13独立地是H、烷基或芳基。
在另一方面，该化合物是本文中任何化学式(包括其任何组合)的化合物其中，R1是任选被一个或多个R10取代的(CH2)芳基；R3是任选被一个或多个R10取代的芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，Z独立地是Ar3；
其中，Ar3独立地是任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R10取代的杂环基；其中，Ar3独立地是任选被一个或多个R10取代的杂芳基；其中，Ar3独立地是任选被一个或多个R10取代的芳基；其中，R1是(CH2)Ar1；R3是各自任选被一个或多个R10取代的芳基或杂芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，R1是Ar1；R3是各自任选地被一个或多个R10取代的杂芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，Ar1是任选被一个或多个R10取代的杂芳基；其中，Ar1是任选被一个或多个R10取代的芳基；其中，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个3-6元环，该环含有碳原子，并且除上述的氮原子外还任选含有1或2个另外的杂原子，该杂原子是NR11、O或S，其中由R4和R5形成的该环可以被1-3个R10取代；其中，R5和R6合起来是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；其中，R1是Ar1或(CH2)Ar1；和
R3是各自任选被一个或多个R10取代的芳基或杂芳基。
在另一方面，是式(IB)化合物或其药用盐 式IB其中，R1是(CH2)mAr1；各Ar1独立地是各自任选被一个或多个R10取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；各m是0、1、2、3、4或5；各R2独立地是(CH2)pAr2；p是0、1或2；各Ar2独立地是各自任选被一个或多个R10取代的芳基或杂芳基；R3独立地是H；各R4独立地是H、烷基、(CH2)mZ或C(O)R5；各Z独立地是OCH2CH2OH、NR7R8、OR5或Ar3；各Ar3独立地是各自任选被一个或多个R10取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个3至6元环，该环含有碳原子，并且除上述氮原子外还任选含有1或2个另外的杂原子，该杂原子是NR11、O或S，其中由R4和R5形成的该环可以被1-3个R10取代；各R5独立地是H或低级烷基；各R6独立地是H或低级烷基；或者R5和R6合起来是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；各R7独立地是氢或低级烷基，该低级烷基任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；
各R8独立地是氢，(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各R9独立地是(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各Ar4独立地是芳基或杂芳基，它们均可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的1-3个取代基取代；各q是0或1；和各R10独立地是卤素、CN、NO2、OR7、SR7、S(O)2OR7、NR7R8、烷基、羟烷基、环烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR7、C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、C(NR7)NR7R8、NR7C(NR8)NR7R8、S(O)2NR7R8、R9、C(O)R9、NR7C(O)R9、S(O)R9或S(O)2R9；各R11独立地是各自任选地被一个或多个R10取代的烷基、芳基或芳烷基；各R12独立地是H、烷基或芳基；和各R13独立地是H、烷基或芳基。
在另一方面，该化合物是本文中任何化学式(包括其任何组合)的化合物其中，R1是任选被一个或多个R10取代的芳基；R2是任选被一个或多个R10取代的芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，Z独立地是Ar3；其中，Ar3独立地是任选被一个或多个R10取代的杂环基；
其中，Ar3独立地是任选被一个或多个R10取代的杂芳基；其中，Ar3独立地是任选被一个或多个R10取代的芳基；其中R1是(CH2)Ar1；R2是各自任选被一个或多个R10取代的芳基或杂芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，R1是Ar1；R2是各自任选被一个或多个R10取代的杂芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，Ar1是任选被一个或多个R10取代的杂芳基；其中，Ar1是任选被一个或多个R10取代的芳基；其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个3-6元环，该环含有碳原子，并且除上述的氮原子外还任选含有1或2个另外的杂原子，该杂原子是NR11、O或S，其中由R4和R5形成的该环可以被1-3个R10取代；其中，R5和R6合起来是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；其中，R1是Ar1或(CH2)Ar1；和R2是各自任选被一个或多个R10取代的芳基或杂芳基；其中，该式IB化合物是在本文任何表格中描述的一种化合物或其药用盐。
本发明的另一方面是一种用于治疗需要该治疗的对象的疾病或疾病症状的方法，包括施用有效数量的本文中任何化学式的化合物或其药用盐。该疾病或症状可以是心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、心肌缺血、心房纤颤、糖尿病、尿失禁、膀胱活动过度、肺病、认知功能或神经系统障碍。这些疾病或症状是由钙通道Cav1(例如Cav1.2或Cav1.3)调节的。
另一方面是一种调节钙通道活性的方法，包括使钙通道与本文中任何化学式的一种化合物或其药用盐接触。
本发明的另一方面是一种组合物，其中包含本文中任何化学式的一种化合物或其可药用盐和一种可药用的载体。该组合物还可含有另一种治疗药物。
本发明的另一方面是一种在需要治疗的对象中调节离子通道活性的方法，包括施用有效数量的本文中任何化学式的化合物或其药用盐(或它们的组合物)。
在另一方面，本发明涉及一种组合物，其中含有本文中任何化学式的一种化合物，另一种治疗药物和一种可药用的载体。该另一种治疗药物可以是心血管药物和/或神经系统疾病药物。神经系统疾病药物是指外周神经系统(PNS)疾病药物和/或中枢神经系统(CNS)疾病药物。
本发明的又一方面涉及一种治疗患有疾病或疾病症状(包括但不限于心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、心肌缺血、心房纤颤、糖尿病、尿失禁、膀胱活动过度、肺病、认知功能或神经系统障碍)的对象(例如哺乳动物、人、马、狗、猫)的方法。该方法包括对治疗对象(包括被确认为需要这种治疗的对象)施用有效数量本文所述的化合物或组合物以产生这种效果。确认某个对象需要这种治疗可以根据治疗对象或健康护理专业人员的意见，可以是主观的(例如看法)或客观的(例如可用试验或诊断方法测量)判断。
本发明的另一方面涉及一种治疗患有离子通道介导的疾病或病症(包括但不限于心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、心肌缺血、心房纤颤、糖尿病、尿失禁、膀胱活动过度、肺病、认知功能或神经系统障碍)的对象(例如哺乳动物、人、马、狗、猫)的方法。该方法包括对治疗对象(包括被确认为需要这种治疗的对象)施用有效数量本文所述的化合物或组合物以产生这种效果。确认某个对象需要这种治疗可以根据治疗对象或健康护理专业人员的意见，可以是主观的(例如看法)或客观的(例如可用试验或诊断方法测量)判断。
本发明的另一方面是一种调节(例如抑制、激动、拮抗)钙通道活性的方法，包括使钙通道与本文中任何化学式的化合物(或其组合物)接触。
本发明的其它方面是调节有需要的对象中钙通道Cav1(例如，Cav1.2和Cav1.3)活性的方法，包括对该对象施用治疗有效量的本文中任何化学式的化合物(或其组合物)。
本发明还涉及一种制造本文中所述化合物的方法，该方法包括在方案或实施例中描述的任何反应或试剂。或者是，该方法包括使所述的任何一种中间体化合物与一种或多种化学试剂进行一步或多步反应，以得到所述的化合物。
一种包装产品也属于本发明的范围之内。该包装产品包括一个容器，该容器内的一种上述化合物，和伴随该容器并说明服用该化合物以治疗与离子通道调制有关的疾病的方法的说明书(例如标签或内插物)。
在其它实施方案中，这里描述的化合物、组合物和方法是本文表1的任何化合物或涉及它们的方法。
在附图
和下面的说明中描述了一个或多个本发明实施方案的细节。本发明的其它特点、目标和优点将在该说明和权利要求中显而易发明详述在本文中使用时，术语“卤”是指氟、氯、溴、碘的任何基团。
术语“烷基”是指烃链，它可以是直链或支链，含有所示数目的碳原子。例如，C1-C5表示该基团可以有1-5(包括首尾)个碳原子。术语“低级烷基”指C1-C6烷基链。术语“芳烷基”是指其中一个烷基氢原子被一个芳基代替的基团。
术语“烷氧基”指-O-烷基基团。术语“亚烷基”指二价的烷基(即，-R-)。术语“亚烷基二氧基”指结构为-O-R-O-的二价基团，其中R代表一个亚烷基。
这里使用的“环烷基”一词，包括有3-12个、优选3-8个、更优选3-6个碳原子的饱和和部分不饱和的环形烃基。
术语“芳基”是指6元单环或者10-14元多环芳族烃环系，其中各环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基等。
术语“杂环基”指非芳族的5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环环系，若是单环则有1-3个杂原子，双环则有1-6个杂原子，三环则有1-9个杂原子，该杂原子选自O、N或S(例如，对于单环、双环或三环，分别含碳原子和1-3、1-6或1-9个杂原子N、O或S)，其中各环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。
术语“杂芳基”指芳族的5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环环系，对于单环有1-3个杂原子，双环有1-6个杂原子，三环有1-9个杂原子，该杂原子选自O、N或S(例如，对于单环、双环或三环，分别含碳原子和1-3、1-6或1-9个杂原子N、O或S)，其中各环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。
术语“氧基”指一个氧原子，它在与碳连接时形成羰基，与氮连接时形成N-氧化物，与硫连接时形成亚砜或砜。
“酰基”一词指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，它们均可进一步被取代基取代。
术语“取代基”是指“取代”在烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的任何原子上的基团。合适的取代基包括但不限于卤素、CN、NO2、OR5、SR5、S(O)2OR5、NR5R6、氧基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、R7烷基、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7。各R5独立地是氢，C1-C4烷基或C3-C6环烷基。各R6独立地是氢，C3-C6环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，C1-C4烷基，或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。各R7独立地是C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基、或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。在各R5、R6和R7中的各C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C4烷基可以任选地被卤素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或1，2-亚甲二氧基取代。
在一个方面，基团上的取代基独立地是氢、羟基、卤素、硝基、SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基(C1-C6直链或支链)、烷氧基(C1-C6直链或支链)、O-苄基、O-苯基、苯基、1，2-亚甲二氧基、羧基、吗啉基、哌啶基、氨基或OC(O)NR5R6。各R5和R6如以上所述。
术语“治疗”是指对治疗对象施用本文中所述的化合物以便治愈、愈合、缓解、解除、改变、补救、减轻、改善或者影响疾病、疾病的症状或发生该疾病的倾向性。
“有效数量”是指对于所治疗的对象具有治疗效果的化合物数量。该治疗效果可以是客观的(即，可用一些试验或指标测定)或主观的(即，治疗对象给出效果的指征或感觉)。上述化合物的有效数量可以是从约0.1-500mg/kg。有效剂量还将随给药途径以及同时服用其它药物的可能性而变化。
下面描述可用在本发明组合物和方法中的代表性化合物
表A-1A











表A-1B






表B-1A R2＝H












表B-1B
R3＝H








离子通道调节化合物可以用体外(例如基于细胞和非细胞)和体内方法鉴定。这些方法的代表性实例描述于实施例中。
本发明设想的取代基和变量的组合只是能形成稳定化合物的组合。这里所说的“稳定”是指化合物具有的稳定性足以进行制造，并且能在充分长时间内保持化合物的完整性以用于本文译述的用途(例如，对治疗对象的治疗性或预防性给药)。
所述化合物可以用方案中示例说明的常规方法合成。结构式中标出的变量与本文中任何化学式中定义的相同。
方案A-1 通过醛和胺反应形成的中间体亚胺用还原剂(例如氰基硼氢化钠)处理，得到胺(I)。用低聚甲醛和氰化钾在酸性条件下处理胺(I)，得到乙腈衍生物(II)，它用三烷基铝和胺反应形成的试剂处理，水解后得到脒(III)。
方案A-2 一种溴化物和胺在催化条件下偶合，得到胺(I)。用低聚甲醛和氰化钾在酸性条件下处理胺(I)，得到乙腈衍生物(II)，它用三烷基铝与胺反应形成的度剂处理，水解后得到脒(III)。
方案B-1 溴化物(I)用氰化钾处理，得到乙腈衍生物(II)。在碱性条件下形成(II)的阴离子并与溴化物反应，得到腈(III)。在酸性条件下用醇处理腈(III)，得到烷氧基亚胺酸酯中间体，它在催化条件下(例如HCl乙醇溶液；CuCl；Ln(III)离子)用合适的取代胺处理，得到取代的脒(IV)。
方案B-2 将酸(I)转化成酰基氯，并在芳烃存在下用卤化铝处理，得到酮(II)。在碱性条件下用氰甲基膦酸二烷基酯处理酮(II)，得到丙烯腈衍生物(III)，将其还原成丙腈(IV)。用三烷基铝与胺反应形成的试剂处理丙腈(IV)，水解后得到脒(V)。
合成的化合物可以从反应混合物中分离并用例如柱层析法、高压液体色谱法或重结晶法进一步纯化。正如可以被熟练的技术人员所理解的，合成本文化学式的化合物的其它方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。另外，可以用另外的序列或次序完成各个合成步骤以得到所要的化合物。可用来合成本文所述化合物的合成化学变换和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，包括例如在以下文献及后续版本中描述的方法R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，2nd.Ed.，Wiley-VCH Publishers(1999)；T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1999)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，从而以外消旋物和外消旋混合物、单个对映体、单个非对映体和非对映异构混合物的形式存在。这些化合物的所有这些异构形式都明确包括在本发明中。本发明化合物还可以显示多种互变异构形式，在这种情形，本发明明确包括所述化合物的所有的互变异构形式(例如，环系的烷基化可以在多个部位造成烷基化，本发明明确地包括所有这些反应产物)。这些化合物的所有的异构形式都明确地包括在本发明之内。本发明还明确地包括所述化合物的所有晶体形式。
当用于本发明时，本发明化合物，包括本文所述化学式的化合物，被定义为包括其可药用的衍生物或其前药。“可药用的衍生物或前药”是指本发明化合物的任何可药用的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，它们在施予受者时能形成(直接或间接地)本发明化合物。
特别可取的衍生物和前药是当该化合物施予哺乳动物时能提高本发明化合物的生物利用度(例如，使口服化合物更容易吸收到血液中)或者增强母体化合物向生物隔室(例如脑或淋巴系统)的释放。优选的前药包括在本文所述化学式的结构中附有一个能增强水溶解度或穿透肠膜的活性转运的基团的那些衍生物。例如参见Alexander，J.et al.Journal ofMedicinal Chemistry 1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrugs；ElsevierAmsterdam，1985；pp 1-92；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.Journal ofMedicinal Chemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Designand Development；Harwood Academic Publ.Switzerland，1991；pp 113-191；Digenis，G.A.et al.Handbook of Experimental Pharmacology 1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.ATextbook of Drug Design and Development；2 ed.；Overseas Publ.Amsterdam，1996；pp 351-385；Pitman，I.H.Medicinal ResearchReviews 1981，1，189-214；Sinkula，A.A.；Yalkowsky.Journal of PharmaceuticalSciences 1975，64，181-210；Verbiscar，A.J.；Abood，L.G Journal of MedicinalChemistry 1970，13，1176-1179；Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.Journal ofMedicinal Chemistry1980，23，1275-1282；Bodor，N.；Kaminski，J.J.AnnualReports in Medicinal Chemistry 1987，22，303-313。
本发明化合物可以通过附加合适的官能团进行改性以增强选择性的生物性质。这种改性方法是本领域已知的，包括提高对指定的生物隔室(例如，血液、淋巴系统、神经系统)的生物穿透，提高口服利用度，提高溶解度以便能注射给药，改变代谢和改变排泄速度等改性。
本发明化合物的可药用盐包括由可药用的无机和有机酸及碱衍生的盐。合适的酸性盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它的酸，例如草酸，虽然本身不是可药用的，但可以用来制备可用作中间体的盐，以制得本发明化合物及其可药用的酸加成盐。由合适的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)，碱土金属(例如镁)，铵和N-(烷基)4+盐。本发明还预期本文所公开的化合物的任何含氮碱性基团的季铵化。通过这一季铵化可以得到水或油可溶或可分散的产物。
这里所述的化合物可以用例如注射、静脉内、动脉内、真皮下、腹膜内、肌内或皮下给药；或者口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、在眼用制剂中，或吸入给药，剂量范围为每kg体重每4-120小时约0.5-100mg，或者是每剂1-1000mg，或者根据具体药物的需要。这些方法考虑了施用有效数量的化合物或化合物组合物以实现所希望的或所述的效果。通常，本发明的药物组合物每天服用约1-6次，或者是以连续输注方式给药。这样的给药可用于慢性或急性治疗。可以与载体材料结合以制备单个剂型的活性成分的数量将随所治疗的主体和具体的给药方式而变。典型的制剂中含有约5-95％的活性化合物(w/w)。或者是，此类制剂中含有约20-80％的活性化合物。
可能需要比上述更低或更高的剂量。对于任何特定的患者，具体的剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，服药时间，排泄速度，药物组合，疾病的严重性和过程、病情或症状，患者对疾病、病情或症状的处置态度，以及主治医师的判断。
根据患者病情的改善，如果需要，可以服用维持剂量的本发明化合物、组合物或结合物。随后，服药的剂量或频率，或者二者，可以根据症状降低到保持病情改善的水平；当症状已减轻到所希望的水平时，应停止治疗。然而，患者可能长期需要在任何病症再发时进行间歇性治疗。
这里描述的组合物包括所述化学式的化合物以及可能存在的另外的治疗药物，其数量能实现对疾病或疾病症状，包括离子通道介导的疾病或其症状，进行调节。其中包括另外的治疗药物的实例的参考文献是1)Burger’s Medicinal Chemistry&Drug Discovery 6th edition，by Alfred Burger，Donald J.Abraham，ed.，Volumes 1 to6，Wiley Interscience Publication，NY，2003；2)Ion Channels and Disease by FrancisM.Ashcroft，Academic Press，NY，2000；and 3)Calcium Antagonists in ClinicalMedicine 3rd edition，Murray Epstein，MD，FACP，ed.，Hanley&Belfus，Inc.，Philadelphia，PA，2002。
另外的治疗药物包括但不限于用于治疗心血管病(例如，高血压、心绞痛、心房纤颤、防止中风、心力衰竭、急性心肌缺血等)，代谢病(例如，X综合症、糖尿病、肥胖症等)、肾或生殖泌尿病(例如肾小球肾类、尿失禁、肾病综合症)和它们的疾病症状的药物。用于治疗心血管病和疾病症状的另外的治疗药物的实例，包括但不限于，降压药、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、他汀类药物、β-阻断剂、抗氧化剂、抗炎药、抗血栓药、抗凝血药或抗心律不齐药。用于治疗代谢病和疾病症状的另外的治疗药物的实例，包括但不限于，ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、贝特类药物、噻唑烷二酮类或磺酰脲抗糖尿病药物。用于治疗肾和/或生殖-泌尿综合症及其症状的另外的治疗药物的实例，包括但不限于，α-1肾上腺素能拮抗剂(例如多沙唑嗪)、抗毒蕈碱药(例如托特罗定)、去肾上腺素/5-羟色胺重摄取抑制剂(例如度洛西丁)、三环类抗抑郁药(例如，多塞平、地昔帕明)或甾族化合物。
术语“可药用的载体或辅剂”是指一种载体或辅剂，它们可以与本发明化合物一起施用给患者，而不损害其药理活性，并且在以足以输送治疗数量的该化合物的剂量施用时没有毒性。
可以在本发明的药物组合物中使用的可药用的载体、辅剂和赋形剂，包括但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷酯，自乳化药物释放体系(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂如吐温或其它类似的聚合物输送基质，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如硫酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它加溶的衍生物，也可以有利地使用以增强本文所述化学式的化合物的释放。
本发明的药物组合物可以口服、非肠道、吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、含服、经阴道或者通过植入储器来给药，优选口服给药或注射给药。本发明的药物组合物可包含任何常规的无毒可药用的载体、辅剂或赋形剂。在一些情形，可以用可药用的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，以提高所配制的化合物或其释放形式的稳定性。这里所用的“非肠道”一词，包括皮下、皮内、静脉内、肌内关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是无菌的可注射制剂的形式，例如，无菌的可注射水溶液或油质悬浮液。这种悬浮液可按照本领域已知的技术利用合适的分散剂或润滑剂(例如吐温80)和悬浮剂配制。无菌的可注射制剂也可以是在无菌的可肠道外使用的稀释剂或溶剂中的无菌注射液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的赋形剂和溶剂包括甘露醇、水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发性油通常作为溶剂或悬浮介质使用。为此，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，如同天然的可药用油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化衍生物一样，可用于制备注射液。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素或通常用于药物剂型如乳剂或混悬剂的配制中的类似分散剂。其它常用的表面活性剂例如吐温或司盘以及/或在制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型时常用的其它类似的乳化剂或生物利用度增强剂，也可以用于配制。
本发明的药物组合物可以以任何可口服的剂型口服给药，这包括但不限于，胶囊、片剂、乳剂和水基混悬剂、分散剂和溶液剂。在用于口服的片剂的情形，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服，可用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当水基混悬剂和/或乳剂是口服用药时，活性成分可以悬浮在含有乳化剂和/或悬浮剂的油相中。如果需要，可以加入一些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以以栓剂的形式直肠给药。这些组合物可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度是液体，从而在直肠中熔化并释放出活性组分。这些物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所希望的治疗涉及局部施用容易达到的区域或器官时，可采用本发明药物组合物局部给药。为了局部施用于皮肤，药物组合物应当用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适软膏配制。用于本发明化合物局部用药的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，乳化蜡和水。或者是，药物组合物可以用合适的洗剂或乳膏剂配制，其中含有悬浮或溶解在加有合适的乳化剂的载体中的活性化合物。合适的载体包括但不限于矿物油、失水山梨醇一硬脂酸酯，吐温60，十六烷基酯蜡，十六/十八醇，2-辛基十二醇，苯甲醇和水。本发明的药物组合物还可以利用直肠栓剂或合适的灌肠剂局部施加在下肠道。局部施用的透皮贴剂也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可以通过鼻腔气溶胶或吸入法施用。这类组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并可使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶或分散剂，制备成在盐水中的溶液。
含有本文中化学式的化合物和另一种试剂(例如治疗药物)的组合物可以使用可植入装置给药。可植入装置和相关技术是本领域已知的，可在需要连续或定时释放本文所述化合物或组合物的情形作为释放体系使用。另外，可植入装置释放体系可用来将化合物或组合物靶向输送至特定位点(例如局限的部位、器官)。Negrin等，Biomaterials，22(6)563(2001)。涉及交替释放法的定时释放技术也可用于本发明。例如，基于聚合物技术、缓释技术和包封技术的定时释放制剂(例如聚合物、脂质体)，也可用于本文所述化合物和组合物的释放。
属于本发明范围内的还有释放本发明化学治疗组合物的贴剂。贴剂中包括材料层(例如，聚合物，布，纱布，绷带)和本发明中所述化学式的化合物。材料层的一面可以有粘附于其上的保护层以阻止化合物或组合物透过。贴剂中还可包含一种粘合剂以便将贴剂在治疗对象上固定就位。粘合剂是一种组合物，包括天然来源或合成的粘合剂，当它与目标皮肤接触时，暂时地粘附在皮肤上。它可以是抗水的。贴剂上可以放置粘合剂以使其与目标皮肤保持长时间接触。粘合剂可以制成有一定的粘着性或粘结强度，使其在遭受偶然接触时保持该装置就位，但在有意作用下(例如，撕、剥或其它有意的去除)，该粘合剂层屈服于置于该装置或粘附剂本身上的外压，使粘附接触得以破坏。该粘合剂可以是压敏性的，即，它可通过在粘合剂或装置上施压(例如推压、揉磨)使粘合剂(和要粘在皮肤上的装置)在皮肤上就位。
当本发明组合物中含有本文中所述化学式的化合物与一种或多种其它治疗或预防药物的组合时，该化合物和另一药物的剂量水平都应为单药治疗方案中正常用药量的约1-100％，更优选为约5-95％。另一种药物作为多重给药方案的一部分，可以与本发明化合物分开服用。或者是，这些药物可以与本发明化合物混合在单一的组合物中，作为单一剂型的一部分。
本发明将在以下实施例中作进一步的说明。应当清楚，这些实施例只是用于示例说明，不构成对本发明的任何限制。
实施例1卵细胞试验对于本发明所述化学式的典型化合物，使用非洲蟾蜍卵细胞异种表达体系进行对钙通道靶物的活性筛选，试验基本上如以下文献中所述Neuron January1997，18(11)153-166，Lin et.al.；J.Neurosci.July 1，2000，20(13)4768-75，J.Panand D.Lipsombe；and J.Neurosci.，August 15，2001，21(16)5944-5951，W.Xu andD.Lipscombe。
该试验在各种钙通道(如，Cav1.2或Cav1.3亚族)上进行，对每种化合物测定对钙通道的调制作用。
实施例2HEK试验按照与FuGENE 6 Package Insert Version 7(2002年4月，RocheApplied Science，Indianapolis，IN)描述的类似方式，将HEK-293T/17细胞短暂转染。将该细胞按照2ml中2.5×105细胞在一只6孔板中于培养器内平皿培养一夜，达到30-40％融合。在一只小的无菌管中，加入足够的无血清培养基作为FuGENE 6试剂(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)的稀释剂，至总体积为100μL。向该培养基中直接加入3μL FuGENE 6试剂。将混合物温和地轻敲混合。向以上的预稀释的FuGENE 6试剂中加入2μg DNA溶液(0.8-2.0μg/μL)。将DNA/FuGENE 6混合物温和地抽吸使内容物混合，在室温下培养约15分钟。然后将该混合物加到HEK-293T/17细胞中，使其绕壁分布，并旋转以保证平均分配。将细胞送回培养器培养24小时。然后将转染的细胞以2.5×105的密度再置入有5个盖玻片的35mm培养皿中在低血清(1％)培养基中生长24小时。然后将带有分离的细胞的盖玻片转移到隔室中，记录来自短暂转染的HEK-293T/17细胞的钙通道(例如L-型、N-型等)离子流或用于反向筛选的其它离子流。
使用膜片钳术的全细胞电压钳构型评价电压依赖性钙离子流，基本上如Thompson和Wong(1991)J.physiol.，439671-689中所述。为了记录钙通道(如，L-型，N-型等)离子流以便评价化合物的抑制效力(稳态浓度-响应分析)，每30秒从-100mV的保持电压以5赫芝输送约为+10mV(电流电压关系的峰值)的5个20-30mS的电压阶跃脉冲。基本上按Sah DW和Bean BP(1994)Mol.pharmacol.45(1)84-92中所述进行化合物评价。
实施例3福尔马林试验本文中化学式的代表性化合物在福尔马林试验中进行活性筛选。福尔马林试验广泛地作为急性和紧张性炎性疼痛的模型使用(Dubuission&Dennis，1977，Pain 4161-174；Wheeler-Aceto et al，1990，Pain 40229-238；Coderre et al，1993，Pain 52259-285)。该试验包括向大鼠后爪施用稀福尔马林溶液，随后监测福尔马林响应的“后期阶段”(注射后的11-60分钟)的行为征兆(即，退缩、啮咬和舔吃)，它反映了外周神经活性和中枢敏感化。使用重量约225-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，Indianapolis，IN)，每个治疗组n＝6-8。
根据药物动力学型式和用药途径，对每只鼠在施用福尔马林之前30-120分钟以腹膜内或口服方式施用赋形剂或一剂量的试验化合物。每只动物都在实验箱内适应60分钟后给予福尔马林，用300μL微量针筒和29号针向一只后爪的足底表面皮下注射50μL的5％溶液。在箱子后面斜置一只镜子以增强对动物爪的观察。对于每只鼠，每5分钟记录施用福尔马林后退缩(爪抬起，伴有或没有爪快速摇动)的次数和啮咬及/或舔吃该受伤的后爪消耗的时间，共记录60分钟。采集最终血样以分析血浆化合物浓度。用单向方差分析(ANOVO)进行各组间早期或后期的退缩总数或者啮咬和/或舔吃所消耗时间的比较。
对本文化学式的典型化合物进行对钙通道靶物的活性评价。
实施例A-4化合物A-1(方案A-3中的化合物1)2-[(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒方案A-3
部分1.(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)胺的制备将4-叔丁基苯胺(11.3g，75.4mmol)和4-叔丁基苯甲醛(12.2g，75.4mmol)在1∶10的乙酸/二甲基甲酰胺(330mL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时，随后加入氰基硼氢化钠(7.1g，113mmol)。在室温下继续搅拌14小时。用水将混合物的反应猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层脱水，减压浓缩，得到灰白色晶态固体。形成的残余物用色谱法纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/正己烷)，得到(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)胺(20.3g，69mmol)，为白色晶态固体。
部分2.[(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈的制备在0℃下向(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)胺(20.3g，69mmol)在乙酸(70ml)中的悬浮液加入低聚甲醛(6.7g)和氰化钾(6.7g，103mmol)。将该浆体搅拌60小时，同时温热至室温。将该混合物冷却至0℃，用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗，直至中性，脱水，减压浓缩，得到黄色晶态固体。用己烷洗后，得到白色晶态固体[(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈(12.8g，38mmol)。
部分3.2-[(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒的制备在0℃下向氯化铵(0.3g，5.4mmol)在甲苯(50mL)中的悬浮液于搅拌下逐滴加入三甲基铝(2.5ml，5.0mmol，2.0M己烷溶液)。加完后除去冷却浴，将混合物再搅拌1.5小时。逐滴加入[(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈(1.0g，3.0mmol)在甲苯(20ml)中的溶液，将混合物在80℃加热16小时。冷却至室温后用氯仿(100ml)和SiO2(20g)处理，搅拌该浆体1小时。经SiO2塞过滤，用5∶10∶85的氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷洗脱，减压浓缩后得到黄色固体。通过自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得以白色晶体产物。在乙醚中用HCl处理，得到盐酸盐形式的2-[(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒(1.0g，2.4mol)。
化合物A-2(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)胺
(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)胺的制备(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)胺是像以上部分3中一样，用乙二胺代替氯化铵，由[(4-叔丁基苄基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈得到。
化合物A-3(方案A-4中的化合物3)2-[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒方案A-4 部分1.二(4-叔丁基苯基)胺的制备将4-叔丁基苯胺(10.0g，67.0mmol)、1-溴-4-叔丁基苯(14.3g，67.0mmol)、叔丁醇钠(9.6g，100.5mmol)、Pd2(dba)3(1.2g，1.3mmol)和BINAP(2.5g，4.0mmol)在甲苯(100mL)中的混合物于80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，通过SiO2柱，用乙酸乙酯洗脱。将滤液减压浓缩，用柱层析法纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/正己烷)，得到二(4-叔丁基苯基)胺(18g，64mmol)，为棕色固体。
部分2.[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈的制备室温下向二(4-叔丁基苯基)胺(17.7g，62.9mmol)在乙酸(200mL)中的悬浮液加入低聚甲醛(2.8g)和氰化钾(6.1g，94.4mmol)。将该浆体在室温下搅拌16小时，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，用固体碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层流过硅藻土垫，减压浓缩，得到黑色固体。用甲醇洗后，得到灰白色固体[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈(15.7g，49.0mmol)。
部分3.2-[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒的制备在0℃下向氯化铵(0.3g，5.6mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液于搅拌下逐滴加入三甲基铝(2.65ml，5.3mmol，2.0M己烷溶液)。加完后撤除冷却浴，将混合物再搅拌1.5小时。逐滴加入[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈(1.0g，3.1mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，将混合物在80℃加热16小时。冷却至室温，用氯仿10(mL)和SiO2(20g)处理，搅拌该浆体0.5小时。将该浆体经硅藻土垫过滤，用20％甲醇/二氯甲烷洗。滤液经减压浓缩后进行柱层析(SiO2，20％甲醇/二氯甲烷)。得到盐酸盐形式的2-[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒(350mg，0.94mmol)。
实施例B-4对典型的本文化学式化合物进行对钙通道靶物的活性的评价。
化合物B-12，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒方案B-3 部分1.(4-叔丁基苯基)乙腈的制备向氰化钾(5.3g，81.6mmol)在1∶6的水/乙醇(420mL)中的溶液加入4-(叔丁基)苄基溴(18.5g，81.6mmol)，将该混合物回流搅拌17小时。冷却至室温后，过滤除去形成的白色沉淀。将滤液减压浓缩，残余物置于乙酸乙酯/水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层脱水，减压浓缩，得到无色油状物。用层析法纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/正己烷)，得到(4-叔丁基苯基)乙腈(14.0g，80.8mmol)，为无色油状物。
部分2.2，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈的制备在-78℃和搅拌下，向(4-叔丁基苯基)乙腈(48.3g，279mmol)在四氢呋喃(600mL)中的溶液加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(335ml，335mmol，1M的四氢呋喃溶液)。1小时后逐滴加入4-(叔丁基)苄基溴(64g，279mmol)，将混合物搅拌16小时并温热至室温。用水猝灭该混合物的反应，减压浓缩，残余物置于乙酸乙酯/水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层脱水，减压浓缩，得到灰白色固体。自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到2，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈(57.5g，180mmol)，为白色晶态固体。
部分3.2，3-二(4-叔丁基苯基)丙亚胺酸乙酯；盐酸盐。
在0℃下向2，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈(0.50g，1.56mmol)在1∶1的乙醇/乙醚(20mL)中的溶液鼓入HCl气15分钟。停止反应并温热至室温6小时。减压浓缩，得到2，3-二(4-叔丁基苯基)丙亚胺酸乙酯盐酸盐，使用前不作进一步纯化。
部分4.2，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒的制备将2，3-二(4-叔丁基苯基)丙亚胺酸乙酯盐酸盐(0.10g，0.27mmol)用2M的氨/2-丙醇(10mL)处理，密封并在40℃加热过夜。将反应器冷却，开启，减压浓缩溶液，得到白色残余物。将残余物用乙醚/甲醇(10∶1/v∶v)溶液研制，过滤，高真空下干燥，得到2，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒盐酸盐(0.04g，0.11mmol)，为白色固体。
化合物B-23，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒方案B-4 部分1.(二(4-叔丁基苯基)甲酮的制备向4-叔丁基苯甲酸(5.2g，29.2mmol)中加入亚硫酰二氯(6.3g，53.0mmol)，将混合物在80℃搅拌15小时。冷却至室温后，减压除去多余的亚硫酰二氯，得到浅黄色油状的酰基氯。向此粗制的酰基氯中依次加入叔丁基苯(9.4g，70.2mmol)和氯化铝(7.8g，58.5mmol)，混合物在80℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，倒在冰上，用浓盐酸(35mL)处理，用乙酸乙酯萃取。将有机层脱水，减压浓缩，得到浅棕色固体。从乙醇中重结晶，得到二(4-叔丁基苯基)甲酮(5.4g，18.3mmol)，为灰白色晶态固体。
部分2.3，3-二(4-叔丁基苯基)丙烯腈的制备室温下向二(4-叔丁基苯基)甲酮(1.2g，7.0mmol)和氰甲基膦酸二乙酯(1.5g，8.4mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液加入氢化钠(0.4g，10.5mmol，60％的油分散体)，将混合物搅拌16小时。用0.1N HCl猝灭反应，用乙醚萃取。将有机层脱水，减压浓缩，得到红色油。经柱层析纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/正己烷)，得到3，3-二(4-叔丁基苯基)丙烯腈(1.0g，3.2mmol)，为白色晶态固体。
部分3.3，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈的制备3，3-二(4-叔丁基苯基)丙烯腈(4g，12.6mmol)和10％Pd/C(1.2g)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物在室温和42psi的初始压力下加氢。2天后，使该混合物流过硅藻土垫。将滤液进行柱层析(SiO2，5％乙酸乙酯/正己烷)，得到3，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈(3.5g，11.0mmol)，为白色固体。
部分4.3，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒的制备在0℃下向氯化铵(0.3g，5.6mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液于搅拌下逐滴加入三甲基铝(2.7ml，5.32mmol，2.0M己烷溶液)。加完后撤除冷却浴，将混合物再搅拌1.5小时。逐滴加入3，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈(1.0g，3.1mmol)在甲苯(10mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液，将混合物在80℃加热16小时。该浆体经硅藻土垫过滤，用20％甲醇/二氯甲烷洗。将滤液减压浓缩，进行柱层析(SiO2，20％甲醇/二氯甲烷)。将含产物的级分合并，蒸发至干，用乙酸乙酯洗。得到盐酸盐形式的3，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒(200mg，0.54mmol)。
本文表格中的化合物是按照与以上和通用方案中所述的类似方式制备。
本文中引述的所有参考文献，无论是印刷的、电子的、计算机可读的存贮介质或是其它形式，都明确地全文引用作为参考，包括但不限于摘要，文章，杂志，出版物，教材，论文，互联网站，数据库，专利和专利出版物。
应该清楚，虽然已连同发明的详细说明一起对本发明作了描述，但以上的描述意在示例说明，而不是限制由所附权利要求的范围限定的本发明的范围。本发明的其它方面、优点和变化是在以下权利要求的范围之内。
权利要求
1.一种式(1A)化合物或其可药用盐 式IA其中各R1是(CH2)mAr1；Ar1独立地是芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们均任选地被一个或多个R9取代；各m是0、1、2、3、4、或5；各R2独立地是(CH2)nAr2；各n是0、1、2或3；各Ar2独立地是芳基或杂芳基，它们均任选地被一个或多个R9取代；各R3独立地是H，烷基或(CH2)pZ；各p是是0、1、2或3；各Z独立地是OCH2CH2OH、NR6R7、OR4或Ar3；各Ar3独立地是环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，它们均任选地被一个或多个R9取代；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个3至6元环，该环含有碳原子并且除上述氮原子外还任选含有1或2个另外的杂原子，该杂原子是NR10、O或S，其中由R3和R4形成的该环可以被1-3个R9取代；各R4独立地是H或低级烷基；各R5独立地是H或低级烷基；各R6独立地是氢或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各R7独立地是氢、(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各R8独立地是(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各Ar4独立地是芳基或杂芳基，它们均可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的1至3个取代基取代；各q是0或1；各R9独立地是卤素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR6、NR6R7、烷基、羟烷基、环烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲二氧基、C(O)OR6、C(O)NR6R7、OC(O)NR6R7、NR6C(O)NR6R7、C(NR6)NR6R7、NR6C(NR7)NR6R7、S(O)2NR6R7、R8、C(O)R8、NR6C(O)R8、S(O)R8或S(O)2R8；和各R10独立地是烷基、芳基或芳烷基，它们均可任选地被一个或多个R9取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1是任选被一个或多个R9取代的(CH2)芳基；R2是任选被一个或多个R9取代的芳基；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H。
3.权利要求1的化合物，其中R1是任选被一个或多个R9取代的芳基；R2是任选被一个或多个R9取代的芳基；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Z独立地是Ar3。
5.权利要求1的化合物，其中R1是(CH2)Ar1。R2是芳基或杂芳基，它们均可任选地被一个或多个R9取代；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H。
6.权利要求1的化合物，其中R1是Ar1；R2是芳基或杂芳基，它们均可任选地被一个或多个R9取代；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H。
7.权利要求1的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个3-6元环，环中有碳原子并且除上述氮原子外还任选地有1或2个另外的杂原子，该杂原子是NR10、O或S，其中由R3和R4形成的环可以被1-3个R9取代。
8.权利要求1中的式1A化合物，其中当R3、R4和R5同时是H时，R1和R2不同时是未取代的苯基和未取代的苄基。
9.权利要求1中的式1化合物，其中R3、R4和R5同时是H；R1是(CH2)mAr1；各Ar1独立地是均被一个或多个R9取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基。
10.式(1B)化合物或其可药用盐 式IB其中R1是(CH2)mAr1；各Ar1独立地是各自任选被一个或多个R10取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；各m是0、1、2、3、4或5；各R3独立地是(CH2)pAr2；p是0、1或2；各Ar2独立地是各自任选被一个或多个R10取代的芳基或杂芳基；R2独立地是H；各R4独立地是H、烷基、(CH2)mZ或C(O)R5；各Z独立地是OCH2CH2OH、NR7R8、OR5或Ar3；各Ar3独立地是各自任选被一个或多个R10取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个3至6元环，该环含有碳原子，并且除上述氮原子外还任选含有1或2个另外的杂原子，该杂原子是NR11、O或S，其中由R4和R5形成的该环可以被1-3个R10取代；各R5独立地是H或低级烷基；各R6独立地是H或低级烷基；或者R5和R6合起来是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；各R7独立地是氢或低级烷基，该低级烷基任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各R8独立地是氢，(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各R9独立地是(CH2)qAr4或低级烷基，该低级烷基任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的一个或多个取代基取代；各Ar4独立地是芳基或杂芳基，它们均可任选地被独立选自卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基的1-3个取代基取代；各q是0或1；和各R10独立地是卤素、CN、NO2、OR7、SR7、S(O)2OR7、NR7R8、烷基、羟烷基、环烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR7、C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、C(NR7)NR7R8、NR7C(NR8)NR7R8、S(O)2NR7R8、R9、C(O)R9、NR7C(O)R9、S(O)R9或S(O)2R9；各R11独立地是各自任选地被一个或多个R10取代的烷基、芳基或芳烷基；各R12独立地是H、烷基或芳基；和各R13独立地是H、烷基或芳基。
11.权利要求10的化合物，其中R1是任选被一个或多个R10取代的(CH2)芳基；R3是任选被一个或多个R10取代的芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H。
12.权利要求11-12中任一项的化合物，其中Z独立地是Ar3。
13.权利要求12的化合物，其中Ar3独立地是任选被一个或多个R10取代的杂环基。
14.权利要求12的化合物，其中Ar3独立地是任选被一个或多个R10取代的杂芳基。
15.权利要求12的化合物，其中Ar3独立地是任选被一个或多个R10取代的芳基。
16.权利要求10的化合物，其中R5和R6合起来是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；R1是Ar1或(CH2)Ar1；和R3是芳基或杂芳基，它们均可任选地被一个或多个R10取代。
17.权利要求1的化合物，其中该化合物是表A-1A或A-1B中描述的一种化合物。
18.权利要求10的化合物，其中该化合物是表B-1A或B-1B中描述的一种化合物。
19.一种治疗需要治疗的对象的疾病或疾病症状的方法，包括施用有效数量的权利要求1中的式(1A)化合物，或权利要求10中的式(1B)化合物，或其可药用的盐。
20.权利要求19的方法，其中该疾病和疾病症状是心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、心肌缺血、心房纤颤、糖尿病、尿失禁、膀胱活运过度、肺病、认知功能或神经系统障碍。
21.权利要求19的方法，其中的疾病或疾病障碍是由钙通道Cav1调节的。
22.权利要求19的方法，其中的疾病或疾病症状是由钙通道Cav1.2和Cav1.3调节的。
23.一种调节钙通道活性的方法，包括使钙通道与权利要求1-16中任一项的式1A或1B化合物或其可药用盐接触。
24.一种组合物，其中含有权利要求1-16中任一项的式1A或1B化合物或其可药用盐，和一种可药用的载体。
25.权利要求24的组合物，其中还含有另一种治疗药物。
26.一种调节需要治疗的对象中离子通道活性的方法，其中包括施用有效数量的权利要求1-16中任一项的式1A或1B化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及化合物，含该化合物的组合物，以及使用该化合物和化合物组合物的方法。本文中所述的化合物、组合物和方法可以用于离子通道功能的治疗性调节，以及疾病和疾病症状、特别是由某些钙通道亚型靶物介导的疾病和疾病症状的治疗。
文档编号C07C257/00GK1930119SQ200580008177
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月15日 优先权日2004年3月16日
发明者R·泽尔, C·T·贝克, P·维尔, V·P·加卢洛 申请人:惠氏公司