用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法

专利名称：：用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法
技术领域：
：本发明要求如下优先权2004年2月27日提交的美国临时申请No.60/548,741；2004年8月12日提交的美国临时申请No.60/601,579。它们全文引入本说明书作为参考。1.发明领域本发明涉及能调控G-蛋白偶联受体GPR40的化合物、包含该化合物的组合物及它们用于控制体内胰岛素水平和治疗诸如II型糖尿病、高血压、酮症酸中毒、肥胖症、葡萄糖耐受不良和高胆固醇血症以及与异常高或低血浆脂蛋白、甘油三酯或葡萄糖水平相关的疾病的方法。2.发明背景胰岛素的产生对于碳水化合物和脂类代谢的调节极为重要。胰岛素失衡导致II型糖尿病等疾病，II型糖尿病是困扰西方社会约5％人口和全世界1亿5千万以上人口的严重代谢性疾病。胰脏β-细胞应答血浆葡萄糖水平升高而分泌胰岛素，脂肪酸的存在增强了这种作用。近来认识到G-蛋白偶联受体GPR40在调控胰岛素分泌上的作用，提供了对脊椎动物碳水化合物和脂类代谢控制的认识，进而为肥胖症、糖尿病、心血管疾病和血脂障碍等疾病治疗剂的开发提供了靶标。GPR40是G-蛋白偶联受体(″GPCRs″)基因超家族的一个成员。GPCRs是具有7个推定跨膜区的膜蛋白，通过激活决定多种生理功能的分子内信号传送途径对各种分子产生应答。GPR40是第一个从人类基因组DNA片段鉴定得到的孤儿受体(即无已知配位体的受体)(Sawzdargo等(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239543-547)。GPR40在胰脏β-细胞和胰岛素分泌细胞系中高度表达。GPR40激活与Gq族细胞内信号传送蛋白的调控相偶联，同时诱导钙水平的升高。现已认识到，脂肪酸是GPR40的配位体，通过GPR40调节胰岛素分泌(Itoh等(2003)Nature422173-176；Briscoe等(2003)J.Biol.Chem.27811303-11311；Kotarsky等(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301406-410)。II型糖尿病、肥胖症、高血压、心血管疾病、血脂障碍的患病率增进了对有效治疗或预防这些疾病的治疗剂的需求。3.发明概述本发明提供治疗或预防以下各种疾患或病症的化合物、药物组合物和方法，例如II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓形成性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症或水肿。一个方面，本发明的化合物具有如下通式(I)Q-L1-P-L2-M-X-L3-AI其中Q为氢、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基或(C2-C6)杂烷基；L1为键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)杂亚烷基、O、S(O)m、N(R1)、C(O)-(C5-C7)杂环亚烷基、(C1-C4)亚烷基-SO2N(R2)，(C1-C4)亚烷基-N(R2)SO2或C(O)N(R2)；P为芳香环、杂芳环、(C3-C8)杂环亚烷基或(C3-C8)环亚烷基；L2为键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)杂亚烷基、O、S(O)m、N(R1)、C(O)N(R2)、SO2N(R2)、(C1-C4)亚烷基-C(O)N(R2)、(C1-C4)亚烷基-N(R2)C(O)、(C2-C4)亚烷基-C(O)N(R2)、(C2-C4)亚烷基-N(R2)C(O)、(C1-C4)亚烷基-SO2N(R2)，(C1-C4)亚烷基-N(R2)SO2、(C2-C4)亚烷基-SO2N(R2)或(C2-C4)亚烷基-N(R2)SO2；M为芳香环、杂芳环、(C5-C8)环亚烷基、芳基(C1-C4)亚烷基或杂芳基(C1-C4)亚烷基；X为CR3R4、N(R5)、O或S(O)n；L3为键、(C1-C5)亚烷基或(C2-C5)杂亚烷基，但是，当L2为键时L3不为键；A为-CO2H、四唑-5-基、-SO3H，-PO3H2、-SO2NH2、-C(O)NHSO2CH3、-CHO、-C(O)R6、-C(O)NHR6、-C(O)NHOR7、噻唑烷二酮基、羟苯基或吡啶基；R1为(C1-C6)烷基或(C2-C6)杂烷基；R2为氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)杂烷基；R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-NR12C(O)R13或-NR12S(O)pR13；R4为氢、氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，任选地，R3和R4结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-元环；R5为氢、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C3-C8)环烷基；R6为杂芳基；R7为氢或(C1-C5)烷基；R8和R9各自独立地为氢、(C1-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基或羧基(C1-C5)烷基，任选地，R8和R9结合形成含接连于它们的氮原子及选自N、O和S的另外0-2个杂原子的4-、5-、6-或7-元环；R10、R11和R12各自独立地为氢、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)杂环烷基，任选地，R10和R11结合形成含接连于它们的氮原子及选自N、O和S的另外0-2个杂原子的4-、5-、6-或7-元环；R13为芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)杂环烷基；下标m和n各自独立地为0、1或2；下标p为1或2；其中，排除如下化合物3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)戊-4-炔酸；β-乙烯基-4-苯基甲氧基-苯丙酸；4-(2-喹啉基甲氧基)-β-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-苯丙酸；N-[4-(苯甲酰氨基)苯基]N-苯基-甘氨酸；丙酸3-(4-(异戊氧基)苯甲酰氨基)-3-苯酯；丙酸3-(4-异丁氧基苯甲酰氨基)-3-苯酯；丙酸(R)-2-((1R，4R)-4-异丙基环庚酰胺基)-3-苯酯；(R)-3-(4-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基)丙酸；3-(4-氯苯基)-3-(呋喃-2-酰氨基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-酰氨基)丙酸；3-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(4-(二甲胺基)苯基)丙酸；3-(2-(2-(3，4-二甲基苯氧基)乙硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸；{2-溴-4-[(3，4-二氯-苯基)-亚肼基甲基]-6-乙氧基-苯氧基}-乙酸；2-(4-(2-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-酰氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；5-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢吡唑-1-基)-5-氧代戊酸；2-(2-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepin-7-基)-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氧代)乙酰氨基)乙酸；3-(4′-溴-联苯-4-基)-4-苯基-丁酸；3-(4′-溴-联苯-4-基)-3-苯基硫烷基-丙酸；3-(5-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2，4-二硝基苯基)丙酸；3-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙酸；3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)戊-4-炔酸；3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔酸；β，β-二甲基-4-[[[4-甲基-2-〔4-(三氟甲基)苯基-5-噻唑基〕甲基]硫代]苯丙酸；β-氨基-4-[(4-溴-2，5-二氢-2-甲基-5-氧代-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-3-甲氧基-苯丙酸；或者它们的盐。本发明的化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方式中，本发明提供具有如下式(Ia)的化合物其中，Q、L1、P、L3、A、R3和R4与上述关于式I的定义相同。在一些实施方式中，本发明提供具有如下式(Ib)的化合物其中，Q、L1、P、L3、A和R5与上述关于式I的定义相同。在另一方面，本发明的化合物具有通式(II)其中，Z为；R21为-H、-OH、-NHS(O2)CH3、杂芳基或-NH-杂芳基；R22为(C2-C8)烷基、(C3-C8)烯基、NR23R24、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C≡N或-C≡C-R25，或当Z为氮原子时，R22任选地为-H；R23和R24各自独立地为-H、(C1-C5)烷基、(C1-C5)氧代烷基；R25为-H、(C1-C5)烷基、杂(C1-C5)烷基、(C1-C5)氧代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；L为-O-、-S-或-N(R26)-；R26为-H、(C1-C5)烷基、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；Y不存在或为-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C(O)CH2-，-C(O)CH2CH2-，-C(O)CH＝CH-，-S(O2)-，-S(O2)CH2-、-S(O2)CH2CH2-、-S(O2)CH＝CH-或-C(O)-；W为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。另一方面，本发明提供包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式I、Ia、Ib或II所示化合物的药物组合物。另一方面，本发明提供治疗或预防各种疾患或病症的方法，这些疾患或病症选自II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓形成性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、血栓形成性疾病、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症或水肿，所述方法包括给需要治疗者治疗有效量的式I、Ia、Ib或II所示化合物。另一方面，本发明提供治疗或预防对GPR40调控起反应的疾患或病症的方法，包括给需要治疗者治疗有效量的式I、Ia、Ib或II所示化合物。另一方面，本发明提供治疗或预防受胰脏β-细胞介导、调节或影响的疾患或病症的方法，包括给需要治疗者治疗有效量的式I、Ia、Ib或II所示化合物。另一方面，本发明提供调控细胞内GPR40功能的方法，包括将细胞与式I、Ia、Ib或II所示化合物接触。另一方面，本发明提供调控细胞内GPR40功能的方法，包括将GPR40与式I、Ia、Ib或II所示化合物接触。另一方面，本发明提供调控受试者循环内胰岛素浓度的方法，包括给予受试者式I、Ia、Ib或II所示化合物。对于本领域技术人员而言，从下面的说明和权利要求将会更明了本发明的其它目的、特征和优点。4.附图的简单说明图1提供本发明示范性化合物的合成流程。5.发明详述5.1缩写和定义本文所用的术语“治疗”，包括减轻或消除疾患或病症和/或其伴随的症状。本文所用的术语“预防”，指延缓或预先防止疾患或病症和/或其伴随症状的发生及使受试者免除获病或降低受试者获病危险的方法。术语“治疗有效量”指引起组织、系统或受治疗者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的。术语“治疗有效量”包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。在受治疗者身上的治疗有效量因所用化合物、疾病及其严重程度、受治疗者的年龄、体重等而异。“受治疗者”、“受试者”此处定义为包括动物，如哺乳动物，包括(但不限于)人、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中，受治疗者或受试者为人。术语“调控”指化合物直接或间接提高或降低GPR40的功能或活性的能力。抑制剂是例如结合、部分或全部阻断刺激、降低、预防、延缓刺激、灭活、脱敏或下调信号传导的化合物，例如拮抗剂。活化剂是例如结合、刺激、提高、激活、促进、增强刺激、敏化或上调信号传导的化合物，例如激动剂。调控可发生在体外或体内。本文所用的术语“GPR40介导的疾患或病症”等指以不适当(例如低于或高于正常)的GPR40活性为特征的疾患或病症。GPR40介导的疾患或病症可完全或部分地受不适当的GPR40活性介导。然而，GPR40介导的疾患或病症中，GPR40的调控导致对下面的疾患或病症的某些效应(如GPR40调控剂在至少某些病人中的住院病人健康上引起某些改善)。GPR40介导的疾患或病症的例子包括癌症和代谢性疾病，如糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、酮症酸中毒、低血糖症、血栓形成性疾病、代谢综合征、X综合征及相关疾病，如心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良和水肿。术语“烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，除非另指，表示直链或支链或环状碳水化合物基团或其结合，它是完全饱和的，具有指定的碳原子数(如C1-C10表示1-10个碳原子)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基、环丙基甲基，诸如正戊基、正己基、正庚基、正壬基等的同系物和异构体。术语“烯基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，表示直链或支链或环状碳水化合物基团或其结合，它是单或多不饱和的，具有指定的碳原子数(即C2-C8表示2-8个碳原子)和一个或一个以上双键。烯基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)，及其更高级同系物和异构体。术语“炔基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，表示直链或支链碳水化合物基团或其结合，它是单或多不饱和的，具有指定的碳原子数(即C2-C8表示2-8个碳原子)和一个或一个以上三键。炔基的例子包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，及其更高级同系物和异构体。术语“亚烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，表示衍生自烷基的二价基团，以-CH2CH2CH2CH2-为例。典型地，烷基(或亚烷基)具有1-24个碳原子，而本发明优选具有12个或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，一般具有8个或更少碳原子。术语“烷氧基”、“烷氨基”(或硫代烷氧基)在一般意义上使用，指分别通过氧原子、氨原子或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基。同样，术语“二烷氨基”指具有两个可相同或不同的连接烷基的氨基。术语“杂烷基”，其本身或与其它术语结合，除非另指，表示稳定的直链或支链或环状碳水化合物基团或其结合，由碳原子和选自O、N和S的1-3个杂原子组成，其中氮原子和硫原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何位置。其例子包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3，、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3和-CH2-CH＝N-OCH3。两个杂原子可相连，例如-CH2-NH-OCH3。当用字首如(C2-C8)指杂烷基时，碳的数目(本例子中为2-8个)也包括杂原子。例如。C2-杂烷基指包括例如-CH2OH(一个碳原子和取代一个碳原子的杂原子)和-CH2SH。为了进一步阐述杂烷基的定义，其中杂原子为氧，杂烷基则为氧代烷基。例如，(C2-C5)氧代烷基指包括例如-CH2-O-CH3(C3-氧代烷基，有两个碳原子和取代一个碳原子的氧原子)、-CH2CH2CH2CH2OH等。术语“杂亚烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，表示衍生自杂烷基的二价基团，以-CH2CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-为例。对于杂亚烷基来说，杂原子还可占据一个或两个链末端(如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氨基、亚烷二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团来说，不包含连接基团的定位。术语“环烷基”和“杂环烷基”，它们本身或与其它术语结合，除非另指，分别代表“烷基”和“杂烷基”的环状模式。因此，术语“环烷基”和“杂环烷基”分别包括在术语“烷基”和“杂烷基”中。另外，对于杂环烷基来说，杂原子可占据连接分子其余部分的杂环的位置。杂烷基的例子包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“环亚烷基”和“杂环亚烷基”，它们本身或与其它术语结合，除非另指，分别代表“亚烷基”和“杂亚烷基”的环状模式。因此，术语“环亚烷基”和“杂环亚烷基”分别包括在术语“亚烷基”和“杂亚烷基”中。另外，对于杂环亚烷基来说，一个或一个以上杂原子可占据连接分子其余部分的杂环的位置。典型地，环亚烷基或杂环亚烷基具有3-9个成环原子，更典型地，4-7个成环原子，甚至更典型地，5个或6个原子形成环亚烷基或杂环亚烷基环。术语“卤素”，其本身或作为另一个取代基的一部分，除非另指，表示氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”，包括被相同或不同的一个至(2m’+1)个卤原子取代的烷基，其中m’是烷基中碳原子的总数。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，术语“卤代烷基”包括一卤代烷基(被一个卤原子取代的烷基)和多卤代烷基(被2个至(2m’+1)个卤原子取代的烷基)。除非另指，术语“全卤代烷基”指被(2m’+1)个卤原子取代的烷基，其中m’是烷基中的碳原子总数。例如，术语“全卤代(C1-C4)烷基”指包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。术语“芳基”，除非另指，表示多不饱和(典型的为芳香性)烃取代基，它可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(多至三环)。术语“杂芳基”指含1-4个选自N、O和S的杂原子的芳香基(或芳香环)，其中氮原子和卤原子可任选地被氧化，氮原子可任选地季铵化。杂芳基可通过杂原子连接分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、5-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、二苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、5-苯并噁唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、嘌啉基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1H-吲哚基、咔唑基、α-咔唑基、β-咔唑基、γ-咔唑基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。术语“芳基”较佳为未取代或取代的苯基或萘基。术语“杂芳基”较佳为未取代或取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌啉基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基或喹啉基。简言之，术语“芳基”在与其它术语(如芳氧基、芳硫基、芳烷基)一起使用时，包括上面所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括其芳基连接于烷基的那些基团(如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，其烷基中碳原子(如亚甲基)可被例如氧原子取代(如苯氧基甲基、2-吡啶基氧甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。上述每个术语(如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)均意在包括所指定基团的饱和及不饱和形式。下面提供每类基团的优选取代基。烷基和杂烷基(以及称作亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团)的取代基可以是选自以下组的各种基团-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、卤素、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR′-SO2NR″R、-NR″CO2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-SiR′R″R、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2，其数目可以是0-3个，以具有0、1或2个取代基的那些基团为佳。R′、R″和R各自独立地指氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤原子取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、卤代(C1-C4)烷基或芳基(C1-C4)烷基。当R′和R″连接于同一个氮原子时，它们可与氮原子结合形成一个5-、6-或7-元环。例如，NR′R″包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。典型地，烷基或杂烷基具有0-3个取代基，本发明中以具有2个或更少取代基的基团为佳。更优选的是，烷基或杂烷基为未取代或一取代的。更优选的是，烷基或杂烷基为未取代的。从上面关于取代基的讨论，本领域技术人员会明白，术语“烷基”意在包括诸如三卤代烷基(如-CF3和-CH2CF3)等基团。烷基和杂烷基的优选取代基选自-OR′、＝O、-NR′R″、-SR′、卤素、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2，其中R′和R″定义如上。更优选的取代基选自-OR′、＝O、-NR′R″、卤素、-OC(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2。同样地，芳基和杂芳基的取代基各异，选自卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′，-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数目是0至芳香环系统开放化合价的总数；其中R′、R″和R独立地选自卤素、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧代-(C1-C4)烷基。芳基或杂芳基环上相邻原子的两个取代基可任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-所示取代基替代，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，q为0-2的整数。或者，芳基或杂芳基环上相邻原子的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-所示取代基替代，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，r为1-3的整数。这样形成的新环的一个单键可任选地被双键替代。或者，芳基或杂芳基相邻原子的两个取代基可任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-所示取代基替代，其中s和t独立地为0-3的整数，X为-O-、-NR′-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-的取代基R′选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。否则，R′定义如上。本文所用的术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。本文所用的短语“-CO2H生物电子等排体”指取代基-CO2H可任选地被诸如以下生物电子等排体替代见例如，ThePracticeofMedicinalChemistly，Wermuth，C.G.，Ed.，AcademicPressNewYork，1996，p.203。术语“药学上可接受的盐”意在包括活性化合物与无毒酸或碱(视所述化合物上特定的取代基而定)制成的盐。当本发明的化合物包括相对酸性的官能团时，可将中性形式的该化合物与足量所需的碱接触获得碱加成盐，净相或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐。当本发明的化合物包括相对碱性的官能团时，可将中性形式的该化合物与足量所需的酸接触获得酸加成盐，净相或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的例子包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等制得的盐，以及从相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等制得的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，及诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(见例如，Berge等(1977)J.Pharm.Sci.661-19)。本发明的某些特殊化合物同时包含碱性和酸性官能团，使这些化合物既可转变成碱加成盐，又可转变成酸加成盐。按常规方法将盐与碱或酸接触并分离母化合物，可再生中性形式的化合物。母核形式的化合物在某些物理性质上不同于各种盐形式的化合物，例如在极性溶剂中的溶解度，但就本发明目的而言，盐等价于母核形式的化合物。除了盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文描述的化合物前药是在生理条件下容易经化学变化提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药在体外环境下通过化学或生物化学方法可转变成本发明的化合物。例如，前药和合适的酶或化学试剂一起放置在透皮贴剂储库中，可缓慢地转变成本发明化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下它们可能比母药更容易给药。例如，它们口服给药可能是生物可利用的，而母药则否。前药在药物组合物中可能具有比母药改善的溶解性。大量前药衍生物是本领域已知的，例如，依赖前药的水解或氧化激活的化合物。前药的一个非限制性例子是以酯(前药)的形式给药的本发明化合物，然后代谢水解成活性羧酸。另外的例子包括化合物的肽基衍生物。本文所用的术语“溶剂合物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，该溶剂合物为水合物。本发明的一些化合物可以多晶形或无定形存在，一般来说，所有物理形式对本发明的应用是等价的，并落在本发明的范围内。本发明某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键，所有外消旋化合物、对映体、非对映体、几何异构体和各个异构体都包含在本发明的范围内。本文所用的(除非另指)术语“立体异构体”或“立体异构纯”指化合物的一种立体异构体，基本上无该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯化合物基本上无该化合物相对的异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物基本上无该化合物其它的对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80％wt该化合物的一种立体异构体和小于约20％wt该化合物的其它立体异构体；更优选的为，大于约90％wt该化合物的一种立体异构体和小于约10％wt该化合物的其它立体异构体；甚至更优选的为，大于约95％wt该化合物的一种立体异构体和小于约5％wt该化合物的其它立体异构体，最优选的为，大于约97％wt该化合物的一种立体异构体和小于约3％wt该化合物的其它立体异构体。应注意的是，如果结构的立体化学或结构的一部分没有用粗线或阴影线标出，该结构或该结构的一部分被认为包含其所有立体异构体。本发明的各种化合物包含一个或一个以上手性中心，可以对映体的外消旋混合物、非对映体混合物或对映体纯即光学纯化合物的形式存在。本发明包括立体异构体纯的这些化合物的应用，及这些形式的混合物的应用。例如，本发明特定化合物的等量或不等量对映体的混合物可用于本发明的方法和组合物。这些异构体可用不对称合成或诸如手性柱或手性拆分剂等标准技术拆分获得。见例如，Jacques，J.等，Enantiomers，RacematesandResolutions(Wiley-Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等(1997)Tetrahedron332725；Eliel，E.L.，StereochemistryofCarbon化合物s(McGraw-Hill，NY，1962)和Wilen，S.H.，TablesofResovingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel编，Univ.ofNotreDamePress，NotreDame，IN，1972)。本发明的化合物还可包含非天然比例的构成这些化合物的一个或一个以上原子的同位素。例如，化合物可以用放射活性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记。放射标记化合物可用作治疗或预防药、研究试药，如GPR40测定试剂，和诊断剂，如体内显影剂。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否有放射活性，均包含在本发明的范围内。5.2发明的实施方式本发明的一个方面，描述调控GPR40的一类化合物。根据生理环境(如细胞类型、受试者的病理状态等)，这些化合物可调控(如激活或抑制)GPR40的作用。通过调控GPR40，发现化合物作为可调节受试者胰岛素水平的治疗剂的用途，发现化合物作为应答GPR40调控和/或GPR40介导和/或胰脏β-细胞介导所致疾患或病症的治疗剂的用途。如上所述，这些疾患或病症包括糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、癌症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、酮症酸中毒、低血糖症、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、肾病、血栓形成性疾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、皮肤病、消化不良、和水肿。此外，这些化合物可用于治疗和/或预防这些疾患或病症的并发症(如II型糖尿病、性功能障碍、消化不良等)。尽管可以相信本发明的化合物通过与GPR40相互作用发挥其效应，但化合物的作用机制并不是对本发明的限制。本发明化合物包括(但不限于)说明书中提供的例示性化合物。5.2.1化合物一个方面，本发明具有如下通式(I)的化合物Q-L1-P-L2-M-X-L3-AI其中Q、L1、P、L2、M、X、L3和A定义如上。Q为氢、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基或(C2-C6)杂烷基。在优选实施方案中，Q为芳基。在更优选的实施方案中，Q为4-(三氟甲基)苯基或对甲苯基。L1为键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)杂亚烷基、O、S(O)m、N(R1)、C(O)-(C5-C7)杂环亚烷基、(C1-C4)亚烷基-SO2N(R2)，(C1-C4)亚烷基-N(R2)SO2或C(O)N(R2)。在某些实施方式中，L1为键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)杂亚烷基、O、S(O)m、N(R1)或C(O)N(R2)。在某些实施方式中，L1为键、O或N(R1)。在某些实施方式中，L1为键。P为芳香环、杂芳环、(C3-C8)杂环亚烷基或(C3-C8)环亚烷基。在P为芳香环的某些实施方式中，术语芳香环包括芳基。在P为杂芳环的某些实施方式中，术语杂芳环包括杂芳基。在某些实施方式中，P为芳香环或杂芳环。在某些实施方式中，P为单环芳香环或单环杂芳环。在某些实施方式中，P为选自如下组的基团苯、萘、吡咯、吡唑、咪唑、吡嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻唑、嘌啉、苯并咪唑、苯并噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑、苯并噁二唑、二苯呋喃、吲哚、吲唑、咔唑、咔啉、异喹啉、喹喔啉和喹啉。例如，P可以是苯、萘、吡咯、吡嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、嘌啉、吲哚、咔啉、异喹啉、喹喔啉或喹啉。在某些实施方式中，P为苯、噻唑或噁唑环。在优选的实施方式中，L1为键、O或N(R1)，P为芳香环或杂芳环。L2为键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)杂亚烷基、羟基亚甲基、O、S(O)m、N(R1)、C(O)N(R2)、SO2N(R2)，(C1-C4)亚烷基-C(O)N(R2)、(C1-C4)亚烷基-N(R2)C(O)、(C2-C4)亚烷基-C(O)N(R2)、(C2-C4)亚烷基-N(R2)C(O)、(C1-C4)亚烷基-SO2N(R2)，(C1-C4)亚烷基-N(R2)SO2、(C2-C4)亚烷基-SO2N(R2)或(C2-C4)亚烷基-N(R2)SO2。在某些实施方式中，L2为键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)杂亚烷基、羟基亚甲基、O、S(O)m、N(R1)、C(O)N(R2)、SO2N(R2)，(C1-C4)亚烷基-C(O)N(R2)、(C2-C4)亚烷基-C(O)N(R2)、(C1-C4)亚烷基-SO2N(R2)或(C2-C4)亚烷基-SO2N(R2)。在某些实施方式中，L2为(C2-C6)杂亚烷基。在某些实施方式中，L2为(C2-C4)杂亚烷基。在某些实施方式中，L1为键、O或N(R1)，L2为(C2-C6)杂亚烷基。在某些实施方式中，L2为羟基亚甲基或硫代亚甲基。在优选的实施方式中，L1为键，L2为羟基亚甲基或硫代亚甲基。M为芳香环、杂芳环、(C5-C8)环亚烷基、芳基(C1-C4)亚烷基或杂芳基(C1-C4)亚烷基。在M为芳香环的某些实施方式中，术语芳香环包括芳基。在M为杂芳环的其它实施方式中，术语杂芳环包括杂芳基。在某些实施方式中，M为芳香环或杂芳环。在某些实施方式中，M为(C5-C8)环亚烷基。在某些实施方式中，M为单环芳香环、单环杂芳环或(C5-C8)环亚烷基。在某些实施方式中，M为未取代的单环芳香环或未取代的单环杂芳环。在某些实施方式中，M为苯环。在优选的实施方式中，P为芳香环或杂芳环，M为芳香环、杂芳环或(C5-C8)环亚烷基。X为CR3R4、N(R5)、O或S(O)n。在优选的实施方式中，X为CR3R4或N(R5)。在更优选的实施方式中，X为CHR3。在某些实施方式中，M为取代或未取代的苯环，X位于L2的对位。在某些实施方式中，M为芳香环、杂芳环或(C5-C8)环亚烷基，X为CR3R4或N(R5)。在更优选的实施方式中，P为芳香环或杂芳环，X为CR3R4或N(R5)。L3为键、(C1-C5)亚烷基或(C2-C5)杂亚烷基，但是，当L2为键时L3不为键。在某些实施方式中，L3为(C1-C5)亚烷基或(C2-C5)杂亚烷基。在某些实施方式中，L3为(C1-C3)亚烷基。在某些实施方式中，L3为亚甲基。在某些实施方式中，L3为被单环芳基或单环杂芳基取代的亚甲基。在某些实施方式中，X为CR3R4或N(R5)，L3为取代或未取代的亚甲基。在优选的实施方式中，L2为(C2-C4)杂亚烷基，L3为(C1-C3)亚烷基。在某些实施方式中，L1为键、O或N(R1)，L2为(C2-C4)杂亚烷基，L3为(C1-C3)亚烷基。A为-CO2H、四唑-5-基、-SO3H，-PO3H2、-SO2NH2、-C(O)NHSO2CH3、-CHO、-C(O)R6、-C(O)NHR6、-C(O)NHOR7、噻唑烷二酮基、羟苯基或吡啶基。在某些实施方式中，A为-CO2H的生物电子等排体。在某些实施方式中，A为-CO2H或四唑-5-基、-C(O)NHSO2CH3或-C(O)NHR6。在某些实施方式中，A为-CO2H或四唑-5-基。在某些实施方式中，A为-CO2H或其盐。在某些实施方式中，P为芳香环或杂芳环，A为-CO2H。在某些实施方式中，X为CR3R4或N(R5)，A为-CO2H。在优选的实施方式中，M为芳香环、杂芳环或(C5-C8)环亚烷基，A为-CO2H或四唑-5-基。在某些实施方式中，M为芳香环、杂芳环或(C5-C8)环亚烷基，X为CR3R4或N(R5)，L3为(C1-C5)亚烷基或(C2-C5)杂亚烷基，A为-CO2H。R1为(C1-C6)烷基、芳基(C1-C3)烷基或(C2-C6)杂烷基。在某些实施方式中，R1为(C1-C6)烷基或(C2-C6)杂烷基。R2为氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)杂烷基。R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C3-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)炔基、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-NR12C(O)R13或-NR12S(O)pR13。在某些实施方式中，R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-NR12C(O)R13或-NR12S(O)pR13。在某些实施方式中，R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或-NR8R9。在某些实施方式中，R3为(C2-C8)烷基、(C3-C8)烯基或(C3-C8)炔基。在某些实施方式中，R3为芳基或杂芳基。在某些实施方式中，R3为四唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基或丙-1-炔基。在某些实施方式中，R3为四唑基、噻唑基或丙-1-炔基。R4为氢、氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。任选地，R3和R4结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-元环。R3和R4结合所形成的环可以是饱和环或不饱和环。在某些实施方式中，R4为氢或甲基。在优选的实施方式中，R4为氢。在更优选的实施方式中，R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C3-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)炔基或-NR8R9，R4为氢。R5为氢、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C3-C8)环烷基。R6为杂芳基。R7为氢或(C1-C5)烷基。R8和R9各自独立地为氢、(C1-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基或羧基(C1-C5)烷基。任选地，R8和R9结合形成含接连于它们的氮原子及选自N、O和S的另外0-2个杂原子的4-、5-、6-或7-元环。R8和R9结合所形成的环可以是饱和环、不饱和环或芳香环。R10、R11和R12各自独立地选自氢、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)杂环烷基。任选地，R10和R11结合形成含接连于它们的氮原子及选自N、O和S的另外0-2个杂原子的4-、5-、6-或7-元环。R10和R11结合所形成的环可以是饱和环、不饱和环或芳香环。R13为芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)杂环烷基。下标m和n各自独立地为0、1或2。下标p为1或2。在某些实施方式中，P为芳香环或杂芳环，X为CR3R4，R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或-NR8R9。在某些实施方式中，A为-CO2H，X为CR3R4，R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或-NR8R9。在某些实施方式中，当P和M为苯时，L2、X和L3中至少两个不是CH2。在某些实施方式中，式I化合物不包括如下化合物3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)戊-4-炔酸；β-乙烯基-4-苯基甲氧基-苯丙酸；4-(2-喹啉基甲氧基)-β-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-苯丙酸；N-[4-(苯甲酰氨基)苯基]-N-苯基-甘氨酸；丙酸3-(4-(异戊氧基)苯甲酰氨基)-3-苯酯；丙酸3-(4-异丁氧基苯甲酰氨基)-3-苯酯；丙酸(R)-2-((1R，4R)-4-异丙基环庚酰氨基)-3-苯酯；(R)-3-(4-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基)丙酸；3-(4-氯苯基)-3-(呋喃-2-酰氨基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-酰氨基)丙酸；3-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(4-(二甲胺基)苯基)丙酸；3-(2-(2-(3，4-二甲基苯氧基)乙硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸；{2-溴-4-[(3，4-二氯-苯基)-亚肼基甲基]-6-乙氧基-苯氧基}-乙酸；2-(4-(2-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-酰氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；5-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢吡唑-1-基)-5-氧代戊酸；2-(2-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepin-7-基)-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氧代)乙酰氨基)乙酸；3-(4′-溴-联苯-4-基)-4-苯基-丁酸；3-(4′-溴-联苯-4-基)-3-苯基硫烷基-丙酸；3-(5-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2，4-二硝基苯基)丙酸；3-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙酸；3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)戊-4-炔酸；或3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔酸，它们的盐或酯。在某些实施方式中，应理解，式I化合物不包括当Q为芳基或杂芳基、L1为键、M为单环芳香环、X为N(R5)、O或S(O)n及A包含羰基时，P为1，2-吡咯环的化合物。在某些实施方式中，应理解，式I化合物不包括当Q为芳基、L1为键、M为芳香环、X为CR3R4、O或S(O)n及A包含羰基时，P为呋喃基或噻吩基的化合物。本发明的化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在某些实施方式中，以酯类前药为佳。本领域技术人员会理解，除非另指，二价基团如C(O)N(R2)、SO2N(R2)、(C1-C4)亚烷基-C(O)N(R2)等，两种可能的基团定位均是允许的。例如，式I中，当L2为C(O)N(R2)时，碳原子可连接于P或M，如下所示作为另一个例子，式I中，当L2为(C1-C4)亚烷基-C(O)N(R2)时，亚烷基可连接于P或M，如下所示在某些实施方式中，本发明提供具有式(Ia)的化合物其中Q、L1、P、L3、A、R3和R4如上面关于式I所定义的。在式Ia的某些实施方式中，Q为取代或未取代的苯基，L1为键、(C1-C4)亚烷基、O或S(O)m。在某些实施方式中，p为选自如下组的基团苯、萘、吡咯、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻唑、嘌啉、苯并咪唑、吲哚、吲唑、咔唑、异喹啉、喹喔啉和喹啉。在p为苯的某些实施方式中，Q为氢、芳基、杂芳基或(C1-C6)烷基，L1为键、(C1-C4)亚烷基、O或S(O)m。在某些实施方式中，L3为(C1-C5)亚烷基。在某些实施方式中，L3为亚甲基。在某些实施方式中，R3为氰基、芳基、杂芳基、(C2-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-NR12C(O)R13或-NR12S(O)pR13，R4为氢、氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在某些实施方式中，R3为氰基、未取代的芳基或杂芳基单环、(C2-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基或-C(O)NR10R11，R4为氢，p选自苯、萘、吡咯、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻唑、嘌啉、苯并咪唑、吲哚、吲唑、咔唑、咔啉、异喹啉、喹喔啉和喹啉。在某些实施方式中，R3为氰基、未取代的芳基或杂芳基单环、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基或-C(O)NR10R11，R4为氢，L3为亚甲基。在某些实施方式中，Q为芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基或(C2-C6)杂烷基，L1为键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)杂亚烷基、S(O)m、N(R1)、(C1-C4)亚烷基-SO2N(R2)、(C1-C4)亚烷基-N(R2)SO2或C(O)N(R2)，p选自苯、萘、吡咯、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻唑、嘌啉、苯并咪唑、吲哚、吲唑、咔唑、咔啉、异喹啉、喹喔啉和喹啉，R3为氰基、未取代的芳基或杂芳基单环、(C2-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基或-C(O)NR10R11，R4为氢，L3为亚甲基。在某些实施方式中，本发明提供具有式(Ib)的化合物其中Q、L1、P、L3、A和R5如上面关于式I所定义的。在式Ib的某些实施方式中，p选自苯、萘、吡咯、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻唑、嘌啉、苯并咪唑、吲哚、吲唑、咔唑、咔啉、异喹啉、喹喔啉和喹啉。在某些实施方式中，R5为未取代或取代的苯。在另一方面，本发明提供具有式(II)的化合物其中R21、R22、Z、L、Y和W定义如上。R21为-H、-OH、-NHS(O2)CH3、杂芳基或-NH-杂芳基。在某些实施方式中，R21为-OH、-NHS(O2)CH3、-NH-四唑基或四唑基。在某些实施方式中，R21为四唑基、嘧啶基或吡啶基。在优选的实施方式中，R21为-OH，或其盐。R22为-H、-(C2-C8)烷基、-(C3-C8)烯基、-NR23R24、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C≡N或-C≡C-R25。在某些实施方式中，R22为-(C2-C8)烷基、-(C3-C8)烯基、-NR23R24、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C≡N或-C≡C-R25。在某些实施方式中，R22为-(C2-C3)烷基、-NR23R24、取代或未取代的苯基、-CH＝C(CH3)2、-CH2CH＝CH2或-C≡R25。在其它实施方式中，R22为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在其它实施方式中，R22为取代的芳基，芳基上取代的是未取代的-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)氧烷基或卤代-(C1-C5)烷基。在某些实施方式中，R22为-C≡C-R25，R25为具有0或1个杂原子的-(C1-C5)烷基。在优选的实施方式中，R22为-C≡CCH3。在某些实施方式中，R22为CH＝C(CH3)2或-CH2CH＝CH2。R23和R24独立地为H、-(C1-C5)烷基或-(C1-C5)氧烷基。R25为-H、-(C1-C5)烷基、-杂(C1-C5)烷基、-(C1-C5)氧烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，R25为-H、-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)氧烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，R25为不含Si的-杂(C1-C5)烷基。在某些实施方式中，R25为未取代的苯基。在某些实施方式中，R25为取代的苯基。在优选的实施方式中，R25为甲基。Z为。在某些实施方式中，Z为N。在其它实施方式中，Z为C。L为-O-、-S-或-N(R26)-。在某些实施方式中，L为-O-。在其它实施方式中，L为-S-。在其它实施方式中，L为-N(R26)-。在某些实施方式中，Z为N，L为-N(R26)-。R26为-H、-(C1-C5)烷基、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，R26为-H、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基或取代或未取代的芳基。在某些实施方式中，R26为-H。在某些实施方式中，R26为取代或未取代的苯基。Y为不存在或为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH＝CH-、-S(O2)-、-S(O2)CH2-、-S(O2)CH2CH2-、-S(O2)CH＝CH-或-C(O)-。在某些实施方式中，Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH＝CH-、-S(O2)-、-S(O2)CH2-、-S(O2)CH2CH2-或-S(O2)CH＝CH-。在某些实施方式中，Y为-CH2-。在某些实施方式中，L为-O-或-S-，Y为-CH2-或-CH2CH2-。W为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。作为例子而不是限制，W可以是一个环，如苯、萘、吡咯、吡唑、咪唑、吡嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻唑、嘌啉、苯并咪唑、苯并噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑、苯并噁二唑、二苯并呋喃、吲哚、吲唑、咔唑、咔啉、异喹啉、喹喔啉或喹啉，等等。在某些实施方式中，W为取代或未取代的单环芳基环或取代或未取代的单环杂芳基环。在某些实施方式中，W为取代或未取代的稠合芳基二环，或取代或未取代的稠合杂芳基二环。在某些实施方式中，W为8-11元稠合芳基二环，或8-11元稠合杂芳基二环。在其它实施方式中，W为取代或未取代的5-或6-元芳基环或取代或未取代的5-或6-元杂芳基环。在W为取代芳基或杂芳基环的某些实施方式中，取代基可以是卤素、取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的杂(C1-C10)烷基、取代或未取代的卤代(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，W为含有两个或两个以上杂原子的5-元环。在某些实施方式中，W为选自以下组的5-元环R27为取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的杂(C1-C10)烷基、取代或未取代的卤代(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，Z为，R21为-OH，L为-O-、-S-或-N(R26)-，Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH＝CH-或-C(O)-，则W为呋喃或噻吩。在某些实施方式中，W为取代或未取代的苯基。在某些实施方式中，Z为C，R22为-(C2-C8)烷基、-(C3-C8)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或-C≡C-R25。在某些实施方式中，Z为C，W为苯环，R22为-C≡C-R25，R25为-杂(C1-C5)烷基，L为-O-或-S-，则R25中没有Si杂原子。某些实施方式中，R21为-OH，L为-O-，Y为-CH2-，W为对甲氧基苯基，R22为-C≡C-R25，则R25不是-H。某些实施方式中，L为-N(R26)-，Z为N，R22为苯基，R26为H或苯基，W为苯基，则Y不是-C(O)-。在式II的实施方式中可以明了，当Z为，R22为-(C2-C8)烷基、-(C3-C8)亚烷基、-NR23R24、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C≡N或-C≡C-R25时，Z上的C是手性C，见下式因此，本发明的化合物可以是S-对映体、R-对映体或两者的混合物。在优选的实施方式中，化合物是S-对映体。在某些实施方式中，R21为-OH，L为-O-或-S-，Y为-CH2-或-CH2CH2-。在某些实施方式中，Z为N，则W不是1，2-吡咯环。在某些其它实施方式中，本发明提供具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R22、L、Y和W的定义如上面关于式II所述。在某些实施方式中，R22为-H、-(C2-C3)烷基、-NR23R24或取代或未取代的苯基。在某些实施方式中，L为-O-、-S-或-N(R26)-。在某些实施方式中，R26为-H、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基或取代或未取代的芳基。在某些实施方式中，Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH＝CH-、-S(O2)CH2-、-S(O2)CH2CH2-、-C(O)-或-S(O2)CH＝CH-。在某些实施方式中，W为取代或未取代的5-或6-元芳基环或取代或未取代的5-或6-元杂芳基环，条件是如果R22为苯基，L为-O-、-S-或-N(R26)-，W为苯环，则Y不能为-C(O)-。在某些实施方式中，L为-N(R26)-，R26为-H。在某些实施方式中，W不是1，2-吡咯环。在其它实施方式中，式III化合物选自或它们的盐。在进一步的实施方式中，本发明提供式III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R21为-OH、-NHS(O2)CH3、-NH-四唑基或四唑基；R22为-(C2-C8)烷基、-NR23R24、取代或未取代的苯基、-CH＝C(CH3)2，-CH2CH＝CH2或-C≡C-R25；R23和R24独立地为-H、-(C1-C5)烷基或-(C1-C5)氧烷基；R25为-H、-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)氧烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；Z为；L为-O-、-S-或-N(R26)-；R26为-H、-(C1-C5)烷基、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH＝CH-、-S(O2)CH2-、-S(O2)CH2CH2-或-S(O2)CH＝CH-；W为取代或未取代的5-或6-元芳基环或取代或未取代的5-或6-元杂芳基环。在某些实施方式中，本发明提供具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R25、W、Y和L的定义如上面关于式III所述。在某些实施方式中，R25为甲基。在某些实施方式中，L为-O-或-S-，Y为-CH2-或-CH2CH2-。在某些实施方式中，W为选自如下组的5-元环R27为取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的杂(C1-C10)烷基、取代或未取代的卤代(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，R27为取代的苯基。在某些实施方式中，R27为未取代的苯基。在某些实施方式中，本发明提供具有式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R21、R22和W的定义如上面关于式III所述。在某些实施方式中，R21为-OH，或其盐。在某些实施方式中，W为取代的苯基。在某些实施方式中，W为取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的杂(C1-C10)烷基、取代或未取代的卤代(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在其它实施方式中，W为选自如下组的5-元环R27为取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的杂(C1-C10)烷基、取代或未取代的卤代(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，式V化合物是外消旋化合物。在某些实施方式中，式V化合物包含(S)和(R)对映体的混合物。在某些实施方式中，本发明提供具有式(Va)的化合物其中R21、R22和W的定义如上面关于式V所述。在其它实施方式中，本发明提供具有式(Vb)的化合物其中R21、R22和W的定义如上面关于式V所述。在某些实施方式中，本发明提供具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R25和W的定义如上面关于式III所述。在某些实施方式中，R25为甲基。在某些实施方式中，W为选自如下组的5-元环R27为取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的杂(C1-C10)烷基、取代或未取代的卤代(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，式VI化合物包含立体异构体纯的S-对映体。在其它实施方式中，式VI化合物包含立体异构体纯的R-对映体。在某些实施方式中，式VI化合物包含S-和R-对映体的混合物。在某些实施方式中，本发明提供具有式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中每个R28独立地选自取代或未取代的(C1-C10)烷基、取代或未取代的杂(C1-C10)烷基、取代或未取代的卤代(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基(C1-C10)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；下标q是0-5的整数；R25的定义如上面关于式III所述。在某些实施方式中，下标q为0、1或2。在其它实施方式中，R28为甲氧基、乙氧基、三卤代甲基、甲基、卤素或氰基，下标q为1或2。在其它实施方式中，R28为苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、三卤代甲基苯基、苄基、苯氧基、乙氧基苯基、氰基苯基、卤代苯基、卤代苄基、吡啶基、甲氧基苄基或吡咯基，下标q为1或2。在其它实施方式中，R25为甲基。在某些实施方式中，式VII化合物包含立体异构体纯的S-对映体。在其它实施方式中，式VII化合物包含立体异构体纯的R-对映体。在其它实施方式中，式VII化合物包含S-和R-对映体的混合物。在某些实施方式中，该式选自以及它们的盐。在某些实施方式中，本发明提供式(VIII)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R21、R22和W的定义如上面关于式III所述，Ar和T定义如下T为直接结合、(C1-C5)亚烷基、杂(C1-C5)亚烷基、O、C(O)-(C5-C7)杂环亚烷基、(C1-C4)亚烷基-SO2NH或(C1-C4)亚烷基-NHSO2。在某些实施方式中，T为直接结合、取代或未取代的(C1-C5)烷基或取代或未取代的杂(C1-C5)烷基。Ar为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，Ar为苯、萘、吡咯、吡唑、咪唑、吡嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻唑、嘌啉、苯并咪唑、苯并噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑、苯并噁二唑、二苯并呋喃、吲哚、吲唑、咔唑、咔啉、异喹啉、喹喔啉或喹啉。在某些实施方式中，R22为-C≡CCH3。在某些实施方式中，R21为-OH。在某些实施方式中，T为直接结合，Ar为取代或未取代的苯环。在某些实施方式中，W为苯基。在其它实施方式中，W为选自如下组的5-元环R27为Ar-T。在某些实施方式中，式VIII化合物包含立体异构体纯的S-对映体。在其它实施方式中，式VIII化合物包含立体异构体纯的R-对映体。在其它实施方式中，式VIII化合物包含S-和R-对映体的混合物。在某些实施方式中，化合物选自如下组或它们的盐。在某些实施方式中，本发明提供式(IX)所示化合物式IX或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中W、T和Ar如关于上述式VIII中所定义的。在某些实施方式中，化合物具有如下结构式或其盐。在某些实施方式中，化合物选自如下组或其盐。在某些实施方式中，本发明提供例如式III、IV、VI、VII或IX所示化合物，它包含-CO2H的生物电子等排体以替代-CO2H。例如，在例示化合物27.1上包含-CO2H生物电子等排体以替代-CO2H的可包括以下这些化合物(非限制性的)等，如本领域技术人员所公认的那样。见例如See等，ThePracticeofMedicinalChemistry，Wermuth，C.G.编著，AcademicPressNewYork，1996，其全文纳入本说明书作为参考。在某些实施方式中，本发明提供如上述结构式所示的化合物，只要该化合物不是下面的酸或其盐之一3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)戊-4-炔酸；β-乙烯基-4-苯基甲氧基-苯丙酸；4-(2-喹啉基甲氧基)-β-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-苯丙酸；N-[4-(苯甲酰氨基)苯基]-N-苯基甘氨酸；丙酸3-(4-(异戊氧基)苯甲酰氨基)-3-苯酯；丙酸3-(4-异丁氧基苯甲酰氨基)-3-苯酯；丙酸(R)-2-((1R，4R)-4-异丙基环己酰氨基)-3-苯酯；(R)-3-(4-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基)丙酸；3-(4-氯苯基)-3-(呋喃-2-酰氨基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-酰氨基)丙酸；3-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(4-(二甲基氨基)苯基)丙酸；3-(2-(2-(3，4-二甲基苯氧基)乙硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸；{2-溴-4-[(3，4-二氯苯基)-亚肼基甲基]-6-乙氧基苯氧基}-丙酸；2-(4-(2-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-甲酰氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；5-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢吡唑-1-基)-5-氧代戊酸；2-(2-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepin-7-基)-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氧)乙酰氨基)乙酸；3-(4′-溴-联苯基-4-基)-4-苯基丁酸；3-(4′-溴-联苯基-4-基)-3-苯基硫烷基-丙酸；3-(5-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2，4-二硝基苯基)丙酸；3-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙酸；3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)戊-4-炔酸；3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔酸；β，β-二甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5噻唑基]甲基]硫代]-苯丙酸；或β-氨基-4-[(4-溴-2，5-二氢-2-甲基-5-氧代-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-3-甲氧基-苯丙酸。5.2.2化合物的制备本发明的化合物可用各种合成或半合成技术加以制备。图1和下面第6节的实施例提供了化合物的各种合成途径。可用本领域技术人员已知或明了的技术制备合适的起始物质，或可从商业途径得到起始物质。本领域技术人员会理解，合成途径可以改变以利用不同的起始物质或供选择的试剂，条件可作适当调整(如温度、溶剂等)以完成需要的变换。另外，本领域技术人员会理解保护基对于制备某些化合物来说可能是必要的，并且会知道与所选择的保护基相容的条件。因此，本说明书描述的示范性方法和实施例是为了说明本发明而不是为了限制其范围。5.2.3组合物另一方面，发明提供适于药用的药物组合物，包含一种或几种本发明化合物和药学上可接受的的载体、赋形剂或稀释剂。本文所用的术语“组合物”意在包括含特定成分(特定量，若指明的话)以及从特定量的特定成分直接或间接组合而得到的产物。“药学上可接受的”指载体或赋形剂与制剂中的其它成分相容，并对其接受者无毒。在某些实施方式中，本发明提供包含式II化合物的药物组合物，其中R22包括含Si的炔基，R21、L、Y和W如上述式II中所定义的。在某些实施方式中，Si原子被三个或三个以下烷基取代。在某些实施方式中，R22为-C≡C-Si(CH3)3。组合物制剂可改善本发明化合物(此处称作活性成分)的一种或几种药代动力学性质(如口服生物利用度、膜渗透性)。本发明化合物给药用的药物组合物可方便地以单位剂量形式提供，用本领域熟知的方法加以制备。所有方法均包括将活性成分与构成一种或几种附属成分的载体合并的步骤。一般来说，通过均匀地、紧密地将活性成分与液体载体或细分的固体载体或与这两者合并，然后，如果需要的话，将产物成形为所需的剂型。药物组合物中，包括其量足以对疾病的进程和状况产生预期效应的活性化合物。包含活性成分的药物组合物可以是适于口服的剂型，如片剂、含片、糖锭、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。拟口服用的组合物可按药物组合物制备领域已知的任何方法加以制备。这样的组合物可包含一种或几种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂包含活性成分，与适合制备片剂的药学上可接受的其它无毒赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是不包衣的，或可以用已知技术包衣以延缓崩解和胃肠道吸收，因而长时间提供持续作用。例如，可采用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可用美国专利No.4,256,108；4,166,452和4,265,874所描述的技术对片剂进行包衣，以形成控释用渗透性治疗片剂。口服用制剂也可制成硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或制成软明胶胶囊，其中活性成分与水或油类介质如花生油、液体石腊或橄榄油混合。水性混悬液包含活性成分与适于制备水性混悬液的赋形剂混合。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇如十七碳乙烯氧十六烷醇的缩合产物，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇所生成偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐所生成偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水性混悬液还可包含一种或几种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或几种着色剂，一种或几种调味剂，及一种或几种甜味剂如蔗糖或糖精。也可将活性成分混旋在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或在矿油如液体石腊中，制成口服混悬液。油性混悬液可含有增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加如上所述的甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来加以保存。适于制备水性混悬液的可分散的粉末或颗粒，通过加水使活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或几种防腐剂混合。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂以上面已经提到的为例。另外的辅料如甜味剂、调味剂和着色剂也可存在。本发明的药物组合物还可以油/水乳剂的形式存在。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿油如液体石腊，或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶如阿拉伯胶或西黄耆胶，天然存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂，脂肪酸和己糖醇酐形成的酯或偏酯如去水山梨糖醇单油酸酯，所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可包含湿润剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物可以是合适的可注射水性或油性无菌混悬液。这种混悬液可用上面已提到的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂按已知的技术进行配制。无菌可注射制剂也可以是在注射途径可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可采用水、Ring’s液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发油被常规地用作溶剂或分散介质。为此目的，任何温和的非挥发油均可采用，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸在可注射制剂中有其用途。药物组合物可以直肠给药用栓剂的形式给药。将药物与合适的无刺激赋形剂混合，可制备这些组合物。这些赋形剂在常温下是固体，而在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化释放药物。这样的物质是可可豆脂和聚乙二醇。对于局部施用，采用含本发明化合物的乳剂、软膏、凝胶剂、溶液或混悬液等。本文所用的术语“局部施用”指包括漱口剂类和含漱液。本发明的药物组合物和方法可进一步包含其它治疗活性化合物，如本说明书所记载的，在治疗II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓形成性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿等上有用的化合物。5.2.4使用方法另一方面，本发明提供治疗或预防选自II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓形成性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿的疾患或病症的方法，包括给予需要治疗者治疗有效量的本发明的化合物或组合物。在一个实施例中，疾患或病症是II型糖尿病。另一个方面，本发明提供治疗应答GPR40调控所致疾患或病症的方法，包括给予需要治疗者治疗有效量的本发明的化合物或组合物。在一些实施例中，疾患或病症选自II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓形成性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿。在某些实施例中，疾患或病症为II型糖尿病。在某些实施例中，疾患或病症为肥胖症。在某些实施例中，疾患或病症为高血压。在给予本发明的化合物或组合物的某些实施例中，化合物或组合物是口服给药的。在其它实施例中，化合物或组合物是非经口给药的。在其它实施例中，化合物或组合物是与第二治疗剂联合给药的。在其它实施例中，第二治疗剂是胰岛素敏化剂，例如二甲双胍或噻唑烷二酮。另一个方面，本发明提供治疗或预防应答GPR40调控的疾患或病症的方法，包括给予罹患这种疾病的受治疗者治疗有效量的一种或几种本发明化合物或组合物。另一个方面，本发明提供治疗或预防GPR40介导的状况、疾病或病症的方法，包括给给予有这种状况、疾病或病症的受治疗者治疗有效量的一种或几种本发明化合物或组合物。另一个方面，本发明提供调控GPR40的方法，包括将细胞与一种或几种受试化合物或组合物接触。例如，在某些实施例中，将组成型表达GPR40的细胞与与一种或几种受试化合物或组合物接触。在某些实施例中，例如，通过从引入细胞的外源性核酸表达GPR40，或作为另一个实施例，通过上调从细胞内源性核酸的GPR40表达，可使接触的细胞表达或过表达GPR40。根据所治疗的基本和受治疗者的病情，本发明的化合物可经口服或胃肠外(如肌内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注，皮下注射或植入)、吸入、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部(如经皮、局部)给药途径给药，并可单独或一起，配制成含适用于各种给药途径的药学上可接受的常规无毒载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂。本发明还考虑将本发明化合物以储库制剂给药，这种制剂中的活性成分在一段确定的时间内释放。在II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓形成性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿或与GPR40相关的其它病症或疾病的治疗或预防中，合适的剂量水平一般约为0.001-100mg/kg体重/天，可以单次或多次剂量给药。剂量水平较佳为约0.01-25mg/kg/天，更佳为约0.05-10mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01-25mg/kg/天、约0.05-10mg/kg/天，或0.1-5mg/kg/天。对于口服给药，以片剂形式提供的组合物为佳，包含1.0-1000mg活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分，根据症状调节给予受治疗患者的剂量。化合物可按每天1-4次的用药法给药，较佳为每天1-2次。然而可以理解，对于特定的患者，具体剂量水平和剂量频率可以变化，这取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和给药时间、排泄速度、药物组合、特定病情的严重程度、及宿主接受过的治疗。本发明的化合物可以合用，或与治疗、预防、抑制或改善使用本发明化合物的疾病或病症的其它药物合用，这些疾病或病症包括II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓形成性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿。这样的其它药物可采用其常用的途径和用量给药。当本发明化合物与一种或几种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物之外还含这些其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些还包含一种或几种本发明化合物之外的其它活性成分或治疗剂的药物组合物。可与本发明化合物合用(分别给药或在同一个药物组合物中)的其它治疗剂的例子包括(但不限于)(a)降低胆固醇的药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐它丁、辛伐它丁、帕伐它汀、氟伐地汀、阿伐他汀和其它他汀类)、胆汁酸多价鳌合剂(如消胆胺和降脂宁)、维生素B3(也称作烟酸或尼克酸)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B12(氰钴维他命)、fibricacid衍生物(如吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)、普罗布考、硝酸甘油、或胆固醇吸收抑制剂(如β-谷固醇和脂酰辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂如甲亚油酰胺)、HMG-CoA合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂和角鲨烯合成酶抑制剂；(b)抗凝血剂，如血栓溶解剂(如链激酶、阿替普酶、复合纤溶酶链激酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和华法林衍生物、β-阻断剂(如阿替洛尔)、β-肾上腺能激动剂(如异丙肾上腺素)、ACE抑制剂和血管扩张剂(如硝普钠、盐酸尼卡地平、硝酸甘油和依那普利拉)；(c)抗糖尿病剂，如胰岛素和胰岛素拟似物、磺脲类(如格列本脲、meglinatide)、双胍类，如二甲双胍(Glucophage)α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、胰岛素敏化剂，如噻唑烷二酮化合物，罗西格列酮(Avandia)、曲格列酮(Rezulin)、环格列酮、匹格列酮(Actos)和恩格列酮。根据每个成分的有效剂量，本发明化合物与第二活性成分的重量比可以改变。一般使用每个活性成分的有效剂量。本发明化合物和其它活性成分的合用通常也在所述范围内，但是，每种情况均应使用各活性成分的有效剂量。在另一方面，本发明提供调控受治疗者循环中胰岛素浓度的方法。包括给予本发明的化合物或组合物。在某些实施方式中，胰岛素浓度增加。在其它实施方式中，胰岛素浓度减少。在某些实施方式中，可使用式II所示化合物或含式II化合物的药物组合物，其中R22包括含Si的炔基，R21、L、Y和W如上面式II中所定义的。在某些实施方式中，Si原子被三个或三个以下烷基取代。在某些实施方式中，R22为-C≡C-Si(CH3)3。下面用例证的方式提供实施例，这些实施例并不是为了限制本发明的范围。本领域技术人员会容易地认识各种非临界参数，它们可被修改以得到基本相似的结果。6.实施例6.1实施例1本实施例阐述(3S)-3-(4-羟基苯基)-己-4-炔酸甲酯的制备。方案1.15-(4羟基苯亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(1.1)按照Bigi等(2001)Tetr.Lett.425203-5205的方法用梅尔德拉姆(氏)酸进行缩合反应。将2L梨形瓶装入4-羟基苯甲醛(50g，409mmol)和水(400mL)，置于75℃水浴中，加入梅尔德拉姆(氏)酸(62g，430mmol)在400mL水中的淤浆。将反应混合物搅拌2小时，然后于冰浴中冷却2小时。滤集产物，用冷水淋洗。完全干燥后，得到95g(94％)加合物1.1，为黄色细粉。1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ9.75(brs，1H)；8.27(s，1H)；8.24(d，2H，J＝10Hz)；6.98(d，2H，J＝10Hz)；.1.76(s，6H).MSESI(pos.)m/e519.0(2M+Na)。方案1.2(+/-)-5-[1-(4-羟基苯基)-丁-2-炔基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(1.2)将装备了机械搅拌器、氮气入口管、氮气出口的烘干的3L三颈烧瓶置于室温水浴中。吹入氮气20分钟后，用导管加入溴化1-丙炔基镁的THF溶液(0.5N，600mL)。在另一个烘干和氮气冲吹过的500mLRB烧瓶中，将化合物1.1(3.5g，142mmol)于温和加温下溶于无水THF(350mL)。然后，经15分钟加入化合物1.1的溶液。加入过程中，反应混合物变成稠厚的黄色混悬液。加完后，将反应混合物搅拌15分钟，然后用NH4Cl水溶液(0.6N，750mL)淬灭，用己烷(800mL)稀释。分层，弃去有机层。用饱和KHSO4水溶液将水层酸化成pH～2，用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。合并萃取液，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩成淡黄色固体(37g，97％)。1HNMR(500MHz)(丙酮-d6)δ8.26(s，1H)；7.39(d，2H，J＝8.5Hz)；6.76(d，2H，J＝8.4Hz)；4.73(brs，1H)；4.46(d，1H，J＝2.4Hz)；1.82(s，3H)；1.81(s，3H)；1.64(s，3H).MSESI(pos.)m/e599.0(2M+Na)。方案1.3(+/-)-3-(4-羟基苯基)-己-4-炔酸(1.3)在1LRB烧瓶中装入化合物1.2(37g)、二乙基甲酮(160mL)和水(80mL)。将混悬液加热回流48小时。冷却后，将水层用NaCl(s)饱和并分离。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩至浅棕色油状物，在热乙酸乙酯∶己烷(1∶2)中结晶析出。冷却和干燥后，得到米色粉状产物(20.3g，77％)。1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ12.2(s，1H)；9.27(s，1H)；7.12(d，2H，J＝8.5Hz)；6.67(d，2H，J＝8.6Hz)；3.87(m，1H)；2.54(m，2H)；1.82(d，3H，J＝2.4Hz).MSESI(pos.)m/e205.1(M+H)；227.1(M+Na)。方案1.4(3S)-3-(4-羟基苯基)-己-4-炔酸(1.4)在5LRB烧瓶中装入化合物1.3(66.4g，325mmol)和2-丙醇(1L)，然后加热至70℃。在温和加温下将(1S，2R)-1-氨基-2-茚满醇(46.1g，309mmol)溶于2-丙醇(1L)。将此胺溶液加入溶解的羧酸中，使所得溶液冷却至室温。16小时后，收集结晶并干燥。将此盐再悬浮于2L2-丙醇，加热回流使其溶解。冷却至室温，16小时后收集此盐。将小样本盐用酸溶液分解，游离的羧酸用手性HPLC分析(DaicelCiralPAKAD-H柱，洗脱剂0.1％TFA在己烷∶2-丙醇(90∶10)中的溶液)，检出75％ee。将此盐再悬浮于1.5L2-丙醇，加热回流使其溶解。冷却至室温，16小时后收集此盐。用手性HPLC检出此物质具有96％ee。将此物质再悬浮于乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)。在剧烈搅拌下加入饱和KHSO4(100mL)。得到两层澄清的液层后，将它们分离，水层用乙酸乙酯(100mL)除去。合并萃取液，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩为浅黄色油状物，将其真空干燥结晶析出，得到米色固体化合物1.4(23.5g，35％)。方案1.5(3S)-3-(4羟基苯基)-己-4-炔酸甲酯(1)将酚1.4(23.5g，115mmol)溶于丙酮(230mL)，用KHCO3(11.5g，115mmol)处理。15分钟后，加入碘甲烷(5mL，80mmol)，反应液于40℃搅拌14小时。再加一批碘甲烷(3mL，48mmol)，持续加热24小时。滤出钾盐，用丙酮彻底淋洗。滤液浓缩成油状物，通过1cm硅胶填料过滤纯化。用2.5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱，接着浓缩，得到酚1(21.5g，85％)，为浅黄色油。1HNMR(500MHz)(丙酮-d6)δ8.2(brs，1H)；7.20(d，2H，J＝9.5Hz)；6.77(d，2H，J＝9.0Hz)；3.98(m，1H)；3.60(s，3H)；2.65(m，2H)；1.78(d，3H，J＝2.5Hz).MSESI(pos.)m/e219.1(M+H)；241.1(M+Na)。6.2实施例2本实施例阐述(3S)-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸钠盐的制备。方案2.13-(4-三氟甲基)-苯甲酸(2.1)按照Dyer等(2001)TetrahedronLetters421765-1767的方法进行Suzuki偶联。将市售4-(三氟甲基)苯基亚硼酸(15g，78.7mmol)和3-溴苯甲酸(15.1g，75mmol)悬浮于2-丙醇∶水(1∶4，72mL)。加入10％Pd/C(1.5g)，然后加Na2CO3水溶液(39mL，20wt％)。所得混合物于70℃加热4小时。滤取沉淀，用20％Na2CO3水溶液淋洗。滤液用水稀释，并酸化为pH＝2、滤得白色固体，真空干燥。此粗物质(2.1)(19.69g)不加纯化用于下一步。方案2.23-(4-三氟甲基苯基)-苄醇(2.2)将羧酸2.1(13.3g，50mmol)的THF(100mL)溶液于0℃、经30分钟时间滴加到LiAlH4(2.9g，75mmol)的无水THF(150mL)溶液中。所得混合物缓慢升温至室温，并搅拌4小时。于0℃，用水(2.9mL)、15％NaOH水溶液(2.9mL)和另外一部分水(8.7mL)慢慢淬灭反应。将混合物用Na2SO4干燥，浓缩得一白色固体(11.9g)。此粗产物(2.2)不加纯化用于下一步。方案2.33-(4-三氟甲基苯基)-苄基氯(2.3)将醇2.2(15g，59.5mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)。向上述溶液中缓慢滴加亚硫酰氯(10mL)。所得混合物室温搅拌24小时。真空除去有机溶剂。残渣用快速色谱法纯化(SiO2凝胶60，用20％DCM己烷溶液洗脱)。合并含所需产物2.3的流份，浓缩成白色固体(14.0g)。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.73(4H，s)；7.65(1H，s)；7.58(1H，s)；7.52-7.28(2H，m)；4.69(2H，s)。方案2.4(3S)-3-[4-(4′-三氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(2.4)将苄醇2.3(28.0g，103mmol)和酚1(21.5g，98mmol)溶于丙酮(150mL)，用Cs2CO3(39.9g，122mmol)处理。反应液于50℃搅拌16小时，然后过滤、浓缩，得到淡黄色油状物，用柱色谱法纯化(硅胶，33％-66％二氯甲烷己烷溶液)。将含化合物2.4的洗脱液浓缩，得到无色油状物(40.0g，92％)。方案2.4(3S)-3-[4-(4′-三氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸钠盐(2)将甲酯2.4溶于乙醚(50mL)。一批加入三甲基硅酸钠(0.78g，7mmol)，将反应混合物搅拌48小时。滤集沉淀，用乙酸乙酯∶己烷重结晶。真空干燥后，得所需的钠盐，为白色粉末(1.3g)。1HNMR(500MHz)(CD3OD)δ7.82(d，2H，J＝8.5Hz)；7.75-7.73(m，3H)；7.62(m，1H)；7.32(d，2H，J＝8.5Hz)；6.94(d，2H，J＝8.5Hz)；5.15(s，2H)；4.03(m，1H)；2.52(dd，1H，J＝8.2，14.5Hz)；2.45(dd，1H，J＝7.0，14.0Hz)；1.79(d，3H，J＝2.5Hz)。6.3实施例3方案3.1(3S)-3-[4-(4-甲基-2-p-甲苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(3.2)按实施例2中描述的方法，从市售4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸起始制得化合物3.1。将此氯化物3.1(250mg，1.1mmol)和酚1(230mg，1.1mmol)溶于无水DMF(5mL)。然后加入细粉化的Cs2CO3(650mg，2.2mmol)。反应混合物室温搅拌14小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯提取(15mL×3)。合并有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩，残渣不经纯化用于下一步。方案3.1(S)-3-[4-(4-甲基-2-p-甲苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(3)将酯3.2溶于THF/MeOH/10％NaOH(aq.)(1∶1∶1)溶液(15mL)中，室温搅拌30分钟后，将混合物用1NHCl(aq.)酸化至pH＝4。用乙酸乙酯提取水相，合并有机相，用Na2SO4干燥、浓缩。粗残渣用20％乙酸乙酯己烷溶液(20mL)研磨。将沉淀过滤，得到化合物3，为淡黄色粉末(315mg，0.8mmol)。MSESIm/e406(M-H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝7.5Hz)；7.36(2H，d，J＝9Hz)；7.26(2H，d，J＝8Hz)；6.96(2H，d，J＝8.5Hz)；5.18(2H，s)；4.1(1H，m)；2.77(2H，m)；2.52(3H，s)；2.42(3H，s)；1.86(3H，s)。6.4实施例4本实施例阐述3-{4-[2-(2，6-二氯苄基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸的制备。方案4.13-{4-[2-(2，6-二氯苄基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸(4)按Bordwell等(1990)J.Amer.Chem.Soc.112792-797的方法制备噻唑4.1。将化合物4.1(58mg，0.2mmol)和酚1(43.6mg，0.2mmol)溶于无水DMF(2mL)，用细粉化的Cs2CO3(65mg，0.22mmol)处理。反应混合物室温搅拌14小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯(10mL×3)提取。合并有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩，残渣溶于THF/MeOH/10％NaOH(aq)(1∶1∶1)溶液(6mL)。所得混合物室温搅拌30分钟。混合物用1NHCl(aq.)酸化至pH＝4。水相用乙酸乙酯提取。合并有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残渣用20％乙酸乙酯己烷溶液(20mL)研磨。将沉淀过滤，得到化合物4，为淡黄色粉末(55mg，0.12mmol)。MSESIm/e460(M-H).1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.40-7.19(6H，m)；6.94-6.79(2H，m)；5.18(2H，s)；4.73(2H，s)；4.1-4.06(1H，m)；2.77(2H，m)；1.85(3H，s)。6.5实施例5本实施例阐述3-[4-(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸的制备。方案5.13-[4-(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(5)按Mikó等(2003)J.Med.Chem.461523-1530的方法进行Mitsunobu反应。将市售化合物5.1(37.6mg，0.2mmol)、PPh3(52mg，0.2mmol)和酚1.3(43.6mg，0.2mmol)加入无水THF(3mL)中。然后滴加DEAD(45μL，0.22mmol)。反应混合物室温搅拌14小时。然后用乙酸乙酯(10mL×3)提取反应液。合并有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。所得残渣溶于THF/MeOH/10％NaOH(aq)(1∶1∶1)溶液(6mL)。所得混合物室温搅拌30分钟。混合物用1NHCl(aq.)酸化至pH＝4。水相用乙酸乙酯提取。合并有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物用20％乙酸乙酯己烷溶液(10mL)研磨。将沉淀过滤，得到化合物5，为白色粉末(35mg，0.9mmol)。MSESIm/e375(M-H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ7.65(2H，d，J＝8Hz)；7.40-7.24(5H，m)；6.96(2H，d，J＝8.5Hz)；6.68(1H，s)；4.88(2H，s)；4.1(1H，s)；2.77(2H，m)；2.4(3H，s)；1.86(3H，s)。6.6实施例6用类似于实施例2所述方法制备下面的化合物。表1化合物6.13和6.14的NMR和MS数据如下1HNMR(400MHz)((CD3)2SO)δ12.4(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28-7.34(m，3H)，7.17(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98(d，2H，J＝8.2Hz)，5.12(s，2H)，4.08(q，2H，J＝7.0Hz)，3.95(m，1H)，2.50-2.60(m，2H)，1.78(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz).[M+H]+(C27H25ClO4)计算值449.1；实测值449.1。1HNMR(400MHz)((CD3)2SO)δ12.4(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，7.46(d，2H，J＝8.6Hz)，7.30(d，2H，J＝8.8Hz)，7.46(d，2H，J＝6.0Hz)，6.98-7.01(m，3H)，6.91-6.98(m，3H)，5.13(s，2H)，3.92-4.04(m，3H)，2.61(d，2H，J＝7.6Hz)，2.29(s，3H)，1.79(d，2H，J＝2.0Hz)，1.59-1.66(m，2H)，1.34-1.40(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.6Hz).[M+Na]+(C30H32O4)计算值471.1；实测值471.1。6.7实施例7用类似于实施例2所述方法制备下面的化合物。表26.8实施例8用类似于实施例3所述方法制备下面的化合物。表36.9实施例9用类似于实施例3所述方法制备下面的化合物。表46.10实施例10用类似于实施例3-5所述方法制备下面的化合物。分别按照Huang等(2003)J.Amer.Chem.Soc.226653-6655和Admas等(1973)Org.Synth.Coll.Vol.V107，109的方法制备相应于化合物10.2和10.5的羧酸。表5<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="854">化合物X化合物X10.13-C(O)Ph10.83-(2)-吡啶基10.23-N(C2H5)Ph10.93-(3)-吡啶基10.33-苯氧基10.103-(4)-吡啶基10.44-C(O)Ph10.114-(2)-吡啶基10.54-SO2Ph10.124-(3)-吡啶基10.64-CH2Ph10.134-(4)-吡啶基10.74-C2H4PH10.144-吡咯-1-基</table></tables>6.11实施例11用类似于实施例3-5所述方法制备下面的化合物。表66.12实施例12本实施例阐述(+/-)-3-(4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基)-己-4-炔酸的制备。方案12.14-[(4甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛(12.1)在500mL园底烧瓶中装入4-羟基苯甲醛(40g，328mmol)和DMF(250mL)。加入4-甲氧基苄基氯(57.8mL，426mmol)，然后加碳酸钾(90g，656mmol)。反应混合物室温搅拌5小时，然后倾入冰水(2.5L)中。滤集产物，用水淋洗。完全干燥后，得到78g(98％)醛12.1，为浅黄色粉末。1HNMR(400MHz)(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)；7.88(d，2H，J＝8.7Hz)；7.42(d，2H，J＝8.8Hz)；7.21(d，2H，3＝8.8Hz)；6.97(d，2H，J＝8.6Hz)；5.16(s，2H)；3.77(s，3H).MSESI(pos.)m/e243.1(M+H)。方案12.25-[[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]亚甲基]-2，2-二甲基-〔1，3〕二噁烷-4，6-二酮(12.2)按DeWolf等(1989)Biochemistry283833-3842的方法进行Meldrum氏酸缩合。将Meldrum氏酸(18g，14mmol)、化合物12.1(30g，124mmol)在甲苯(100mL)中的溶液用冰醋酸(4mL)和哌啶(2mL)处理。将反应混合物搅拌和加热回流直至迪安·斯达克阱完成水的去除。将反应混合物冷却至室温，滤集所得固体，用冷甲苯洗涤，得到28g(62％)化合物12.2，为浅黄色粉末。1HNMR(400MHz)(DMSO-d6)δ8.32(s，1H)；8.24(d，2H，J＝8.9Hz)；7.42(d，2H，J＝8.6Hz)；7.17(d，2H，J＝9.0Hz)；6.97(d，2H，J＝8.7Hz)；5.18(s，2H)3.75(s，6H)1.75(s，6H)。方案12.3(+/-)-3-(4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基)-己-4-炔酸(12)在氮气下，边搅拌边向化合物12.2(13.8g，37.5mmol)的THF(120mL)溶液中加入溴化1-丙炔基镁的THF溶液(0.5N，97.5mL)，历时20分钟。加完后，将反应混合物搅拌20分钟，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。合并提取液，用水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩为棕色油状物。将此棕色油在5∶1吡啶-水(360mL)中的溶液于100℃加热36小时。反应混合物冷却至室温，并置于冰水浴中。小心地加入浓盐酸至pH～2。所得混悬液用乙酸乙酯(200mL×3)提取，MgSO4干燥，过滤，浓缩为米色固体。用乙醇重结晶得9.5g(78％)化合物12，为白色粉末。1HNMR(500MHz)DMSO-d6)δ12.2(s，1H)；7.37(d，2H，J＝8.5Hz)；7.27(d，2H，J＝8.5Hz)；6.95(d，2H，J＝8.0Hz)；6.94(d，2H，J＝8.5Hz)；4.99(s，2H)；3.95(m，1H)；3.76(s，3H)；2.60(m，2H)；1.78(d，3H，J＝1.5Hz).MSESI(neg.)m/e323.0(M-1)。6.13实施例13本实施例阐述(3S)-3-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸钠盐的制备。方案13.1(3S)-3-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(13.1)将2-甲基苄基溴(0.98g，5.3mmol)和酚1(0.97g，4.4mmol)溶于丙酮(9mL)，用Cs2CO3(1.45g，4.4mmol)处理。反应液室温搅拌16小时，然后过滤，浓缩成油状物，用快速色谱法纯化(2mm硅胶板，10％乙酸乙酯己烷溶液)。将含化合物13.1的洗脱液浓缩至无色油状物(1.37g，96％)。此物质用手性HPLC分析(DaicelChiralPAKAD-H柱，洗脱剂0.1％TFA在95∶5己烷∶2-丙醇中的溶液)，发现具有94％ee。1HNMR(500MHz)(MeOH-d4)δ7.39(d，1H，J＝7Hz)；7.28(d，2H，J＝8.5Hz)；7.25-7.15(m，3H)；5.05(s，2H)；4.02(m，1H)；3.64(s，3H)；2.68(m，2H)；2.36(s，3H)；1.80(d，3H，J＝2.5Hz).MSESI(pos.)m/e323.0(M+H)；245.1(M+Na)。方案13.2(3S)-3-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸钠盐(13)将2NKOH(aq)(3.2mL)加到化合物13.1(1.37g，4.25mmol)的甲醇(30mL)溶液中。反应液室温搅拌过夜，然后用大量水收集。将水溶液用1NHCl(aq)调节至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、盐水相继洗涤。减压除去溶剂，所得残渣溶于乙醇(4mL)，用1当量碳酸氢钠处理。减压下除去溶剂，残渣在乙醚中研磨。滤集后干燥，得到白色细粉状钠盐13(1.1g)。1HNMR(500MHz)(D2O)δ7.34-7.18(m，6H)；6.95(d，2H，J＝6.5Hz)；5.05(s，2H)；3.88(m，1H)；2.47(d，2H，J＝8.5Hz)；2.28(s，3H)；1.72(d，3H，J＝2.5Hz).MSESI(pos.)m/e309.1(M+H)，331.0(M+Na).[α]D＝+20.6°。6.14实施例14用与实施例12所述相似的方法制备下面的化合物。表76.15实施例15本实施例阐述(3S)-3-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸的制备。方案15.1(+/-)-[4-(4-甲氧基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯(15.1)在100mLRB烧瓶中装入化合物12(3.00g，9.25mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(2.67g，13.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.13g，9.25mmol)和二氯甲烷(30mL)，将混合物搅拌成溶液。15分钟后，加入乙醇(无水，1.00mL)。2小时后，用NaHCO3水溶液(饱和，100mL)洗涤。分层，有机层用NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤，MgSO4干燥。浓缩成白色粉末(3.19g，98％)，不加纯化即使用。方案15.2(+/-)-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯(15.2)将酯15.1(3.19g，9mmol)用冰醋酸(100mL)收集在250mLRB烧瓶中，将混悬液加热回流16小时。减压除去溶剂，残渣再溶于乙酸乙酯(200mL)。溶液用1NHCl(aq)(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤，MgSO4干燥，浓缩至稠厚的黄色油状物，在其中加入2-甲基苄基溴(2.57g，13.9mmol)、碳酸铯(6.03g，18.5mmol)和DMF(20mL)。混悬液加热至80℃过夜。冷却后，用水(200mL)淬灭，乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，用NaHCO3(饱和，2×100mL)，andNaCl(饱和，3×100mL)洗涤，MgSO4干燥，浓缩至黄色粉末(2.41g，79％)。方案15.3(3S)-3-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(15)借助于声波振荡，将化合物15.2溶于24mL甲醇和24mL异丙醇的混合液中。溶液滤入一个50mL玻璃瓶。用采用ChiralTechAD半制备柱(2.0cm×25.0cm)的手性正相HPLC拆分外消旋体15.2，用己烷/异丙醇(92∶8)以20mL/min流速均匀洗脱。每次注入包含50mg酯15(1mL)。用220nm处的吸光度进行检测。收集两种对映体。36次注入后，将分开的对映体干燥，得到白色固体。分析用手性HPLC(ChiraltechAD-H柱，0.4cm×25.0cm，8％异丙醇/己烷，1mL/min)鉴定表明两种化合物都是光学纯的。这两种对映体称作A(保留时间＝11.5分钟)和B(保留时间＝15.6分钟)。在一个RB烧瓶中装入对映体A(0.65g)、乙醇(10mL)和2NKOH(10mL)，室温搅拌2小时。用柠檬酸酸化至pH～2，将产物萃取到乙酸乙酯(100mL)中。用饱和盐水(2×50mL)洗涤，MgSO4干燥，浓缩得到黄色油状物(0.59g，42％总收率)。取一份(12.0mg)配成1mLDMF溶液，测定旋光性。按DeWolfJr.等(1989)Biochemistry283833-3842，将此对映体定为(S)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.45(d，1H，J＝7.15Hz)；7.37(d，2H，J＝8.66Hz)；7.25(d，1H，J＝1.42Hz)；7.24(m，2H)；7.00(d，2H，J＝8.74Hz)；5.11(s，2H)；4.05(m，1H)；2.70(m，2H)；2.39(s，3H)；2.10(s，1H)；1.80(d，3H，J＝2.41).MS-ESI(neg.)m/e307.1(M-H)；637.2(2M-H).[α]D20+16.32(cl.2，DMF)。6.16实施例16本实施例阐述3-(4-羟基苯基)-己-4-炔酸乙酯的制备。方案16.13-(4-羟基苯基)-己-4-炔酸乙酯(16)将酚1.2(1.2g，4mmol)溶于吡啶(3mL)和乙醇(1mL)。混合物加热至90℃16小时，然后浓缩至油状物，用柱色谱法纯化(用1-3％MeOH二氯甲烷溶液洗脱)。得到油状酚16(0.88g，91％)。1HNMR(500MHz)(丙酮-d6)δ8.24(s，1H)；7.21(d，2H，J＝9.5Hz)；6.78(d，2H，J＝9.0Hz)；4.06(m，2H)；3.98(m，1H)；2.68-2.59(m，2H)；1.78(d，3H，J＝2.5Hz)；1.75(t，3H，J＝7.0Hz).MSESI(pos.)m/e233.1(M+H)；255.1(M+Na)。6.17实施例17用类似于实施例12和15的方法制备下面的化合物。表86.18实施例18本实施例阐述3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸的制备。方案18.14，5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-3-氧化物(18.1)在100mL梨形烧瓶中装入丁烷-2，3-二酮一肟(2.1g，20.4mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(3.0mL，22.4mmol)和乙酸(20mL)。将混合物冷却至0℃。将4NHCl二噁烷溶液(7.0mL，28.0mmol)滴加到反应液中，所得混合物于0℃搅拌20分钟。在反应液中加乙醚(30mL)，使混合物升温至室温过夜。减压除去溶剂，所得残渣用水(300mL)加以收集。加NH4OH(aq)调节pH至9.0。混合物用乙酸乙酯(2×75mL)提取，合并有机层，用水(100mL)、饱和盐水(100mL)相继洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。所得残渣经快速色谱法纯化(3％MeOH的DCM溶液)，得到1.8g(35％)4，5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-3-氧化物，为白色固体。LC/MSDm/e258.1(M+H)；1HNMR(400MHz)(丙酮-d6)δ8.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)，2.45(s，3H)，2.16(s，3H)。方案18.24-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基)-噁唑(18.2)将磷酰氯(0.72mL，7.8mmol)滴加到装有化合物18.1(1.8g，7.00mmol)和二氯甲烷(20mL)的烘干的100mL梨形烧瓶中。反应液在氮气氛围下回流30分钟，然后冷却至室温。用水(2×250mL)洗涤反应液，合并有机层，用DCM(2×25mL)回提取。合并有机层，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，所得残渣经快速色谱法纯化(15％乙醚己烷溶液)得到216mg(15％)4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基)-噁唑，为白色固体。LC/MSDm/e276.0(M+H)；1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ8.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.73(2H.d，J＝8.0Hz)，4.59(2H，s)，2.48(2H，s)。方案18.33-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯(18.3)将碳酸铯(0.51g，1.57mmol)加到化合物18.2(216mg，0.79mmol)和酚16(220mg，0.79mmol)的DMF(8mL)溶液中。反应液室温搅拌过夜，然后收集在水(500mL)中。将反应液用1NHCl(aq)调节至pH＝4.0，用乙酸乙酯(2×25mL)提取。合并有机层，用水、盐水相继洗涤。减压除去溶剂，所得残渣经快速色谱法纯化(20％乙醚己烷溶液)，得到304mg(82％)3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯。LC/MSDm/e472.0(M+H)；1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ8.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.73(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，m)，6.99(2H，m)，5.01(2H，s)，4.14(3H，m)，2.72(2H，m)，2.48(3H，s)，1.85(3H，s)，1.26(3H，t，J＝8.0Hz)。方案18.43-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸(18)将2NKOH(aq)加到化合物18.3(304mg，0.65mmol)的乙醇(5mL)溶液中。反应液室温搅拌过夜，然后用大量水收集。将水溶液用1NHCl(aq)调节至pH＝2.0，用乙酸乙酯(2×25mL)提取。合并有机层，用水、盐水相继洗涤。减压除去溶剂，所得残渣经快速色谱法纯化(40％乙酸乙酯己烷溶液+0.1％AcOH)得到150mg(52％)玻璃状化合物18。LC/MSDm/e444.0(M+H)；1HNMR(400MHz)(丙酮)δ8.21(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，m)，7.03(2H，m)，5.06(2H，s)，4.06(1H，m)，2.70(2H，m)，2.52(3H，s)，1.81(3H，s)。6.19实施例19用类似于实施例18的方法制备实施例19-22。3-{4-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸(19)LC/MSDm/e410.0(M+H).1H-NMR(400MHz)(丙酮-d6)δ8.02(2H，m)，7.49(2H，m)，7.35(2H，m)，7.01(2H，m)，5.04(2H，s)，4.09(1H，m)，2.77(2H，m)，2.48(3H，s)，1.86(3H，s)。6.20实施例203-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸(16)LC/MSDm/e390.2(M+H).1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.96(2H，m)，7.34(2H，m)，6.70(2H，m)，5.02(2H，s)，4.09(1H，m)，2.80(2H，m)，2.47(3H，s)，1.85(3H，s)。6.21实施例213-{4-[5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸(21)LC/MSDm/e406.1(M+H).1HNMR(400MHz)(丙酮-d6)δ7.89(2H，d，J＝9.0Hz)7.30(2H，m)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(2H，m)，4.97(3H，s)，3.90(1H，m)，3.84(3H，s)，2.44(3H，s)，1.79(3H，s)。6.22实施例223-{4-[5-甲基-2-(3-氰基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸(22)LC/MSDm/e401.2(M+H).1HNMR(400MHz)(丙酮-d6)δ8.33(2H，m)，7.91(1H，m)，7.79(1H，m)，7.38(2H，m)，7.08(2H，m)，5.06(2H，s)，4.06(1H，m)，2.70(2H，m)，2.51(3H，s)，1.81(3H，s)。6.23实施例23本实施例阐述5-{2-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-戊-3-炔基}-1H-四唑的合成。方案23.13-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸酰胺(23.2)将碳酰二咪唑(0.46g，2.84mmol)加到3-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(见实施例13)(0.73g，2.37mmol)的无水THF(10mL)溶液中。混合物室温搅拌2小时。然后将浓NH4OH(10mL)加到混合物中，反应液室温搅拌过夜。将反应混合物倾入水(300mL)中，用浓盐酸将溶液调节至pH＝7。然后用乙酸乙酯3×25mL提取水层。合并有机层，用水、盐水相继洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得0.48g(70％)3-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸酰胺(23.2)，为淡黄色固体。LC/MSDm/e308.4(M+H)。方案23.23-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔腈(23.3)在烘干的50mL园底烧瓶中装入DMF(8mL)和搅拌棒。将溶液冷却于0℃冰浴中。经注射器缓慢加入亚硫酰氯(160gL，1.0mmol)。混合物再室温搅拌45分钟。然后向混合物中加入腈23.2(300mg，0.98mmol)的DMF(2mL)溶液。反应液0℃搅拌1小时，然后逐渐升温至室温过夜。使混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。水层再用25mL乙酸乙酯提取2次。然后在水层中加入饱和NaHCO3，第3次用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和NaHCO3洗涤，减压浓缩。所得残渣经快速色谱法纯化(15％乙酸乙酯己烷溶液)，得203mg(72％)3-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔腈(23.3)。1HNMR(400MHz)(丙酮-d6)δ7.44(3H，m)，7.24(3H，m)，7.05(2H，m)，5.13(2H，s)，4.09(1H，m)，2.89(2H，m)，2.39(3H，s)，1.88(3H，s)。方案23.45-{2-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-戊-3-炔基}-1H-四唑(23)向化合物23.3(200mg，0.51mmol)的DMF(5mL)溶液中加入叠氮化钠(35mg，0.54mmol)和氯化铵(29mg，0.54mmol)。反应液于110℃搅拌48小时。将反应混合物倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×25mL)提取。合并有机层，减压浓缩，所得残渣经HPLC纯化，得5mg(3％)of5-{2-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-戊-3-炔基}-1H-四唑(23)，为一薄膜。LC/MSDm/e333.1(M+H).1HNMR(400MHz)丙酮-d6)δ7.45(1H，m)，7.34(2H，m)，7.25(3H，m)，7.00(2H，m)，5.11(2H，s)，4.17(1H，m)，3.37(2H，d，Y＝7Hz)，2.39(3H，s)，1.79(3H，s)。6.24实施例24本实施例阐述3-[4-(4-甲氧基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸噻唑-2-基酰胺的合成。方案24.13-[4-(4-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸噻唑-2-基酰胺(24)在一个梨形烧瓶中装入搅拌棒、化合物12(50mg，0.154mmol)、碳酰二咪唑(25mg，0.154mmol)和THF(4mL)。混合物回流1小时，然后加入2-氨基噻唑(16mg，0.154mmol)。反应液回流48小时，倾入水中，用乙酸乙酯提取。浓缩有机层，残渣用HPLC纯化，得1.0mg(2％)3-[4-(4-甲氧基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸噻唑-2-基酰胺(24)，为一薄膜。1HNMR(400MHz)(丙酮-d6)δ7.39(4H，m)，7.11(1H，s)，6.95(3H，m)，5.03(2H，s)，3.82(3H，s)，2.95(2H，m)，1.79(3H，s)。6.25实施例25用类似于实施例24中描述的方法制备下表中的化合物。表96.26实施例26下面的实施例阐述3-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(26)的合成。方案26.13-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯(26.2)将碳酸铯(107mg，0.33mmol)加入化合物16(60mg，0.22mmol)的DMF(5mL)溶液中。混合物室温搅拌5分钟，加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑(55mg，0.22mmol)。将反应液加热到60℃，搅拌过夜。然后将反应混合物倾入大量水中。加1NHCl(aq)调节pH至4.0。用乙酸乙酯提取水层。有机层用水、盐水相继洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。所得残渣经快速色谱法纯化(20％乙酸乙酯己烷溶液)，得60mg(66％)3-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯(26.2)。LC/MSDm/e404.2(M+H)。方案26.23-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(26)将2NKOH(aq)(1mL)加入化合物26.2(68mg，0.17mmol)的EtOH(2mL)溶液中。反应液室温搅拌过夜，然后倾入水中。用1NHCl(aq)将水性混合液调节至pH＝2，然后用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水相继洗涤。然后将有机层减压浓缩，所得残渣经快速色谱法纯化(20％乙酸乙酯己烷溶液)，得60.3mg(95％)化合物26，为无色油状物。LC/MSDm/e374.0(M-H)；1HNMR400MHz)(丙酮-d6)δ8.05(2H，d，J＝8.0Hz)，7.56(2H，t，J＝8.0Hz)，7.40(3H，t，J＝8.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.0Hz)，5.28(2H，s)，4.05(1H，m)，2.70(2H，m)，2.44(3H，s)，1.80(3H，s)。6.27实施例27用类似于实施例26中描述的方法制备下表中的化合物。表106.28实施例28下面的实施例阐述3-[4-(2-甲基苄基硫烷基)-苯基]-己-4-炔酸(28)的合成。方案28.14-(2-甲基苄基硫烷基)苯甲醛(28.1)将4-氟苯甲醛(1.16g，9.32mmol)经2分钟滴加到o-甲苯基甲硫醇(1.35g，9.79mmol)和碳酸铯(3.19g，9.79mmol)的DMF(20mL)溶液中。将溶液于40℃搅拌过夜，然后倾入大量水中。用1NHCl(aq)将溶液的pH调节至4，水溶液用乙酸乙酯提取(2×35mL)。合并有机层，用水、盐水相继洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。所得残渣经快速色谱法纯化(15％乙酸乙酯己烷溶液)，得1.29g(54％)4-(2-甲基苄基硫烷基)苯甲醛(28.1)。LC/MSDm/e243.0(M+H)。方案28.22，2-二甲基-5-[4-(2-二甲基苄基硫烷基)-苯亚甲基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(28.2)将吡咯烷(0.45mL，5.27mmol)加入醛28.1的乙醚(20mL)溶液中，混合物用声处理5分钟。然后将混合物加入梅尔德拉姆(氏)酸(0.73g，5.08mmol)的乙醚(20mL)溶液中。所得混合物用声处理5分钟，形成一固体。将此固体过滤、用乙醚淋洗，然后悬浮于DCM(10mL)中。在混悬液中加对甲苯磺酸(0.97g，5.10mmol)，将混悬液声处理至澄清。减压除去溶剂，所得残渣用乙醚收集起来，在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层再用乙酸乙酯提取2次。合并有机层，水洗，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得1.05g(54％)2，2-二甲基-5-[4-(2-甲基苄基硫烷基)-苯亚甲基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(28.2)，为黄色油状物。所得油状物不再纯化即使用。LC/MSDm/e391.1(M+Na)。方案28.32，2-二甲基-5-{1-[4-(2-二甲基苄基硫烷基)-苯基]-丁-2-炔基}-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(28.3)在一个配置有烘干搅拌棒的烘干的100mL梨形烧瓶中，经导管装入0.5M溴化1-丙炔基镁的THF溶液(12.5mL，6.27mmol)。将溶液冷却于0℃，然后经3分钟加入化合物28.2(1.05g，2.85mmol)的无水THF(6mL)溶液。反应液于0℃搅拌5分钟，然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物倾入饱和NH4Cl(aq)，用乙酸乙酯提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，所得残渣经快速色谱法纯化(20％乙酸乙酯己烷溶液)，然后重结晶，得到162mg(15％)2，2-二甲基-5-1-[4-(2-二甲基苄基硫烷基)-苯基]-丁-2-炔基}-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(28.3)。LC/MSDm/e409.1(M+H)。方案28.43-[4-(2-甲基苄基硫烷基)-苯基]-己-4-炔酸(28)将化合物28.3(20mg，0.05mmol)在5∶1吡啶∶水(6mL)中的溶液加热至80℃，共72小时。将反应液倾入500mL水中，溶液用1NHCl(aq)(65mL)酸化。水溶液用乙酸乙酯提取，合并有机层，用水、盐水相继洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，所得残渣经快速色谱法纯化(30％乙酸乙酯己烷溶液)，得18mg(定量)3-[4-(2-甲基苄基硫烷基)-苯基]-己-4-炔酸(28)。LC/MSDm/e323.1(M-H)。6.29实施例29下面的实施例阐述3-(4-o-甲苯基甲亚磺酰基苯基)-己-4-炔酸的合成。方案29.12，2-二甲基-5-[1-(4-o-甲苯基甲亚磺酰基苯基)-丁-2-炔基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(29.1)将过氧化氢(20gL，0.05mmol)加入化合物28.3(20mg，0.05mmol)的AcOH(2mL)0℃溶液中。反应液于80℃搅拌1.5小时，然后冷却至室温，搅拌16小时。将反应混合物倾入冷水，所得溶液用6NHCl(aq)酸化至pH＝2。水层用乙酸乙酯和叔丁醇提取。合并有机层，浓缩得10mg(50％)2，2-二甲基-5-[1-(4-o-甲苯基甲亚磺酰基苯基)-丁-2-炔基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(29.1)。LC/MSDm/e383.0(符合二酸-H)。方案29.13-(4-o-甲苯基甲亚磺酰基苯基)-己-4-炔酸(29)用实施例28所述方法将化合物29.1(10.0mg，0.025mmol)水解，得3.0mg(25％)3-(4-o-甲苯基甲亚磺酰基苯基)-己-4-炔酸(29)。LC/MSDm/e339.1(M-H)；1HNMR(400MHz)(丙酮-d6)δ7.60(2H，m)，7.49(2H，m)，7.21(2H，m)，7.04(2H，m)，5.63(2H，s)，4.17(1H，m)，2.81(2H，m)，2.22(3H，s)，1.88(3H，s)。6.30实施例30用类似于实施例29所述方法制备3-(4-o-甲苯基甲磺酰基苯基)-己-4-炔酸(30)。LC/MSDm/e357.2(M+H)；1HNMR(400MHz)(丙酮-d6)δ7.69(3H，m)，7.50(1H，m)，7.17(4H，m)，4.53(2H，s)，4.22(1H，m)，2.79(2H，m)，2.27(3H，s)，1.82(3H，s)。6.31实施例31下面的实施例阐述3-[2-甲基-4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-烯酸(31)的制备。方案31.12-(2-甲基-苄氧基)甲苯(31.1)将α-溴-o-二甲苯(2.0g，10.81mmol)加入2-甲基酚(1.06g，9.82mmol)和碳酸铯(7.99g，24.55mmol)的DMF(20mL)溶液中。反应液于80℃搅拌过夜。用25mL1NHCl(aq)将反应混合物酸化，倾入大量水中。有机层用乙酸乙酯提取，将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩，所得残渣经快速色谱法纯化(20％乙酸乙酯己烷溶液)，得1.82g(88％)2-(2-甲基-苄氧基)甲苯(31.1)。LC/MSDm/e213.2(M+H)。方案31.22-(2-甲基-苄氧基)-5-溴甲苯(31.2)将NBS(1.46g，8.23mmol)加到化合物31.1(1.59g，7.48mmol)的四氯化碳(8mL)溶液中。反应液于60℃搅拌过夜，滤去琥珀酰亚胺。滤液真空浓缩，经快速色谱法纯化(15％乙醚己烷溶液)，得0.65g(25％)2-(2-甲基卞氧基)-5-溴甲苯(31.2)。LC/MSDm/e314.2(M+Na)。方案31.32-甲基-4-(2-甲基-苄氧基)-苯甲醛(31.3)将2.5Mn-BuLi(2.1mL，5.26mmol)的THF溶液滴加到化合物31.2(1.46g，5.01mmol)的-78℃THF(25mL)溶液中，反应液于-78℃搅拌15分钟，然后加入DMF(3.3mL)。5分钟后撤去冷却，使反应液升温至室温。将反应液在乙酸乙酯和水之间分配，水层再用乙酸乙酯萃取一次。合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。所得残渣经快速色谱法纯化(5％乙酸乙酯己烷溶液)，得269mg(22％)2-甲基-4-(2-甲基-苄氧基)-苯甲醛(31.3)。LC/MSDm/e241.2(M+H)。方案31.44-[2-甲基-4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]丁-3-烯-2-酮(31.4)将2NNaOH(aq)(0.6mL)加到化合物31.3(100mg，0.42mmol)的丙酮(1mL)溶液中。反应液室温搅拌过夜，然后收集在水中。水溶液用1NHCl(aq)(1.5mL)酸化，乙酸乙酯提取。有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残渣经快速色谱法纯化(20％乙酸乙酯己烷溶液)，得74mg(63％)4-[2-甲基-4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]丁-3-烯-2-酮(31.4)。LC/MSDm/e281.2(M+H).1HNMR(400MHz)(丙酮-d6)δ7.83(1H，d，3＝16)，7.70(1H，m)，7.46(1H，m)，7.25(3H，m)，6.96(2H，m)，6.63(1H，d，J＝16Hz)。方案31.54-[2-甲基-4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]丁-3-烯-2-醇(31.5)将NaBH4(20mg，0.51mmol)加到0.4MCeCl3的MeOH(0.65mL，0.26mmol)溶液、化合物31.4(74mg，0.26mmol)和THF(1mL)中。将反应液搅拌，不加盖，直至气体挥发停止。将反应液用水(1.5mL)淬灭，在水和乙醚之间分配。水层用乙醚萃取2次，合并有机层，用盐水洗涤，真空浓缩，得到69mg(93％)4-[2-甲基-4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]丁-3-烯-2-醇(31.5)。LC/MSDm/e266.3(M-OH)；1HNMR(400MHz)(DMSO-d6)δ7.44(2H，m)，7.25(3H，m)，6.86(2H，m)，6.75(1H，m)，6.08(1H，m)，5.11(2H，s)，4.40，(1H，m)，2.38(3H，s)，2.32(3H，s)，1.29(3H，m)。方案31.63-[2-甲基-4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-烯酸乙酯(31.6)将丙酸(cat.)加到化合物31.5(69mg，0.24mmol)的1，1，1-三乙氧基-乙烷(440pL，2.4mmol)溶液中。反应液于105℃搅拌过夜。减压除去溶剂，所得残渣经快速色谱法纯化(5％乙酸乙酯己烷溶液)，得33mg(39％)3-[2-甲基-4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-烯酸乙酯(31.6)。LC/MSDm/e375.0(M+Na)。方案31.73-[2-甲基-4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-烯酸(31)用类似于实施例26的方法进行化合物31.6(33mg，0.094mmol)的水解，得到5.7mg(19％)3-[2-甲基-4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-己-4-烯酸(31)。1HNMR(400MHz)(丙酮)δ7.44(2H，m)，7.25(3H，m)，6.86(2H，m)，6.73(1H，m)，6.10(1H，m)，5.64(2H，s)，4.42(1H，m)，2.38(3H，s)，2.32(3H，s)，1.29(3H，d，J＝7.0Hz)。6.32实施例32用类似于实施例28和31的方法制备下面的化合物。表116.33实施例33下面的实施例阐述3-[4-(3-甲氧基卞氧基)-苯基]-5-甲基-己-4-烯酸(33)的制备。方案33.12-[4-(3-甲氧基卞氧基)-苯亚甲基]-丙二酸二酯(33.1)将K2CO3加到4-羟基苯亚甲基丙二酸二甲酯(6.95mmol)和4-甲氧基苄基氯(7.64mmol)的DMF(15ml)溶液中。室温搅拌过夜。将反应液倾入水中，产物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得化合物33.1，为一白色固体(3.2mmol)。方案33.22-{1-[4-(3-甲氧基苄氧基)-苯基]-3-甲基-丁-2-烯基}-丙二酸二甲酯(33.2)将溴化2-甲基-1-丙烯基镁(3mL，0.5M的THF溶液)滴加到化合物33.1(1.0mmol)的THF溶液中。将反应混合物室温搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl(aq)淬灭，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得化合物33.2，为一白色固体(0.93mmol)。方案33.32-{1-[4-(3-甲氧基苄氧基)-苯基]-3-甲基-丁-2-烯基}-丙二酸(33.3)向化合物33.2(0.50g，1.21mmol)在THF(5ml)、甲醇(5ml)和水(2.5ml)的溶液中加入羟基锂一水合物(1.17g，28mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。用1NHCl将反应混合物酸化至pH2-3，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。所得残渣不经纯化用于下面的反应。方案33.43-[4-(3-甲氧基苄氧基)-苯基]-5-甲基-己-4-烯酸(33)将化合物33.3(0.136mmol)在甲苯中的混悬液回流16小时。除去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法纯化(TFA/二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/5/40)，得化合物33，为一白色固体(0.088mmol)。MSESIm/e339(M-H)1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ11.97(1H，s)；7.31(1H，t，J＝10Hz)；7.14(2H，d，J＝11Hz)；6.99(2H，m)；6.87(3H，m)；5.22(1H，m)；5.03(2H，s)；3.75(1H，m)；3.75(3H，s)；2.44-2.53(2H，m)；1.63(3H，s)；1.62(3H，s)。6.34实施例34下面的化合物用实施例33中描述的方法加以制备。表12化合物34.1MSESIm/e325(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ12.05(1H，s)；7.36(2H，d，J＝10Hz)；7.16(2H，d，J＝10Hz)；6.94(2H，d，J＝10HZ)；6.90(2H，d，J＝5Hz)；5.48-5.58(1H，m)；5.39-5.43(1H，m)；4.98(2H，s)；3.99-4.03(1H，m)；3.76(3H，s)；2.46-2.60(2H，m)；1.64(3H，d，J＝5HZ)。化合物34.2MSESIm/e325(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ11.98(1H，s)；7.38(2H，d，J＝10Hz)；7.13(2H，m)；6.95(2H，m)；6.09(2H，m)；5.63(1H，m)；4.97(2H，s)；4.92(2H，d，J＝10Hz)；3.76(3H，s)；3.03(1H，m)；2.28-2.56(4H，m)。化合物34.3MSESIm/e311(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ12.06(1H，s)；7.37(2H，d，J＝10Hz)；7.14(2H，d，J＝10Hz)；6.92-6.95(4H，m)；5.92(1H，m)；5.00(2H，m)；4.98(2H，s)；3.76(3H，s)；3.35(1H，m)；2.54-2.64(2H，m)。化合物34.4MSESIm/e325(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ12.03(1H，s)；7.37(2H，d，J＝10Hz)；7.09-7.19(4H，m)；6.91-6.99(4H，m)；4.97(2H，s)；3.76(3H，s)；3.63(1H，m)；2.57-2.71(2H，m)；2.09(3H，s)。化合物34.5MSESIm/e339(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ11.97(1H，s)；7.36(2H，d，J＝10Hz)；7.14(2H，d，J＝10Hz)；6.94(2H，d，J＝10Hz)；6.89(2H，d，J＝5Hz)；5.24(2H，d，J＝10Hz)；3.85-3.90(1H，m)；3.76(3H，s)；2.44-2.57(2H，m)；1.68(3H，s)；1.63(3H，d，J＝10Hz)。化合物34.6MSESIm/e339(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ11.97(1H，s)；7.37(2H，d，J＝8.5Hz)；7.10(2H，d，m)；6.90-6.95(4H，m)；5.23(1H，d，J＝6.5Hz)；4.97(2H，s)；4.29(1H，m)；3.76(3H，s)；2.47-2.75(2H，m)；1.71(3H，d，J＝6Hz)；1.56(3H，s)。化合物34.7MSESIm/e367(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ12.18(1H，s)；7.37(2H，d，J＝5Hz)；7.32(1H，m)；7.21(2H，d，J＝10Hz)；6.92-6.95(6H，m)；4.98(2H，s)；4.58(1H，m)；3.76(3H，s)；3.01(1H，m)；2.94(1H，m)。化合物34.9MSESIm/e339(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ11.99(1H，s)；7.37(2H，m)；7.14(2H，d，J＝10Hz)；7.04(2H，d，J＝10Hz)；6.96(1H，t，J＝10Hz)；6.88(2H，d，J＝10Hz)；5.24(2H，d，J＝10Hz)；5.00(2H，s)；3.87(1H，m)；3.87(3H，s)；2.45-2.55(2H，m)；1.63(3H，s)。化合物34.10MSESIm/e323(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ12.10(1H，s)；7.25-7.32(3H，m)；7.01(2H，d，J＝9Hz)；6.94(2H，d，J＝10Hz)；6.88(1H，m)；5.05(2H，s)；3.92-3.95(1H，m)；3.75(3H，s)；2.58(2H，d，J＝10Hz)；1.77(3H，s)。化合物34.11MSESIm/e353.0(M-H)。1HNMR(400MHz)((CD3)2SO)δ11.95(s，1H)，7.49(d，2H，J＝8.2Hz)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.08-7.10(m，2H)，6.91-6.98(m，3H)，5.25(d，1H，9.0Hz)，5.07(s，2H)，3.78-3.94(m，3H)，2.44-2.59(m，2H)，2.26(s，3H)，1.55-1.63(m，8H)，1.30-1.38(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7.3Hz).[M+1]+(C31H36O4)计算值473.3；实测值473.5。6.35实施例35下面的实施例阐述3-[4-(3-甲氧基卞氧基)-苯基]-5-甲基-己-4-烯酸的制备。方案35.12-[1-(4-氨基苯基)-丁-2-炔基]-丙二酸二甲酯(35.2)将氯化锡二水合物(46mmol)加入化合物35.1(15.3mmol，按实施例33的方法从市售4-硝基苯亚甲基丙二酸二甲酯和溴化1-丙炔基镁制得)的乙醇(200ml)溶液中。混合物于70℃搅拌17小时。减压除去溶剂后，加入碳酸钠水溶液，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。所得残渣通过短的硅胶填料过滤，以乙酸乙酯洗脱。洗脱液浓缩得化合物35.2(12.8mmol)。方案35.22-(1-{4-〔(联苯基-3-基甲基)氨基〕苯基}-丁-2-炔基)-丙二酸二甲酯(35.3)将化合物35.2(1.0mmol)、3-(溴甲基)联苯基(1.3mmol)和K2CO3(2.0mmol)的DMF(10ml)溶液于90℃搅拌19小时。混合物用乙酸乙酯稀释后，用Na2CO3、然后用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得化合物35.3。方案35.33-{4-〔(联苯基-3-基甲基)氨基〕苯基}-己-4-炔酸(35)如实施例33所描述的用碱水解和脱羧反应，从化合物35.3制备化合物35。MSESIm/e368(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.63-7.66(2H，m)；7.51(1H，m)；7.34-7.44(6H，m)；7.05(2H，d，J＝10Hz)；6.60(2H，d，J＝10Hz)；4.33(2H，s)；3.79-3.83(1H，m)；2.44-2.53(2H，m)；2.09(1H，s)；1.74(3H，s)。6.36实施例36下面的化合物用实施例35中描述的方法加以制备。表136.37实施例37本实施例阐述(+/-)-3-(4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基)-丙酸的制备。方案37.1(+/-)-3-(4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基)-丙酸(37)边搅拌边向5-[[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(200mg，0.543mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入EtOH(4mL)，然后加入NaBH4(62mg，1.63mmol)。反应混合物室温搅拌15分钟，用水(5mL)淬灭，EtOAc(10mL)萃取。萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得一白色固体。将该白色固体在3∶1吡啶-水(5mL)中的溶液于100℃加热24小时。将反应混合物冷却至室温，放入冰水浴中。小心地加浓HCl至pH～2。所得混悬液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，MgSO4干燥，浓缩，得一灰白色固体。用制备性HPLC得到化合物37，为一白色固体。MSESI(neg.)m/e285.0(M-1)。6.38实施例38本实施例阐述(+/-)-3-(4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基)-3-氰基-丙酸的制备。(+/-)-3-(4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基)-3-氰基-丙酸(38)边搅拌边向2-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]乙腈(500mg，1.97mmol)的DMF(10mL)溶液中加入溴代乙酸乙酯(330mL，2.96mmol)，然后加入K2CO3(820mg，5.9mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，倾入冰水(100mL)中，过滤，干燥至白色固体。将20mg此白色固体溶于1∶1THF/1NNaOH的甲醇(4mL)溶液中，搅拌5小时。将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，EtOAc(5mL×2)洗涤。水层用3NHCl酸化至pH～2，EtOAc(10mL×2)萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩，得一白色固体。MSESI(neg.)m/e310.0(M-1)。6.39实施例39用实施例15中描述的方法，采用手性HPLC拆分时保留时间较短的对映体制备下面的化合物。表14(3S)-3-[4-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(39.1)MS-ESI(neg.)m/e307.1(M-H).[α]20+21.26(c0.188，DMF)。(3S)-3-[4-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(39.2)MS-ESI(neg.)m/e377.0(M-H).[α]20+18.30(c0.259，DMF)。(3S)-3-[4-(3-氯苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(39.3)MS-ESI(neg.)m/e327.1(M-H).[α]20+14.36(c0.440，DMF)。(3S)-3-[4-(2’-氰基-联苯基-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(39.4)MS-ESI(neg.)m/e394.1(M-H).[α]20+16.07(c0.331，DMF)。(3S)-3-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(39.5)MS-ESI(neg.)m/e361.1(M-H).[α]20+12.80(c0.285，DMF)。(3S)-3-[4-(4-溴苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(39.6)MS-ESI(neg.)m/e371.0，373.0(M-H).[α]20+19.19(c0.238，DMF)。(3S)-3-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(39.7)MS-ESI(neg.)m/e323.0(M-H).[α]20+23.30(c0.329，DMF)。6.40实施例40用实施例15中描述的方法，采用手性HPLC拆分时保留时间较长的对映体制备下面的化合物。表15(3R)-3-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(40.1)1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.45(d，1H，J＝7.11Hz)；7.37(d，2H，J＝8.58Hz)；7.26(d，IH，J＝1.62Hz)；7.22-7.27(m，2H)；7.00(d，2H，J＝8.76Hz)；5.11(s，2H)；4.05(m，1H)；3.33(s，1H)；2.69(m，2H)；2.38(s，3H)；1.80(d，3H，J＝2.44).MS-ESI(neg.)m/e307.1(M-H).[α]20-19.78(c0.286，DMF)。(3R)-3-[4-(3-氯苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(40.2)MS-ESI(neg.)m/e327.0(M-H).[α]20-20.50(c0.158，DMF)。(3R)-3-[4-(2’-氰基-联苯基-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(40.3)MS-ESI(neg.)m/e394.1(M-H).[α]20-25.04(c0.143，DMF)。(3R)-3-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(40.4)MS-ESI(neg.)m/e361.0(M-H).[α]20-14.69(c0.286，DMF)。(3R)-3-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸(40.5)MS-ESI(neg.)m/e323.0(M-H).[α]20-27.20(c0.324，DMF)。6.41实施例41用类似于实施例15中描述的方法制备下面的化合物。(3S)-3-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-戊-4-炔酸(41.1)MS-ESI(pos.)m/e333.1(M+H).[α]20+11.80(c0.166，DMF)。(3R)-3-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-戊-4-炔酸(41.2)MS-ESI(pos.)m/e333.1(M+H).[α]20-10.20(c0.206，DMF)。6.42实施例42方案42.1代表制备手性二芳基醚化合物的一般程序。方案42.1方案42.1.a.ArB(OH)2，CuO(Ac)2，Et3N，DCM，4AMS，室温，16h；b.LiOH/THF，MeOH和水，室温，2h。42.142.242.3制备手性二芳基醚化合物的一般程序在烧瓶中装入酚(1.0当量)、Cu(OAc)2(1.0当量)、芳基硼酸(1.0-3.0当量)、粉状4分子筛。用CH2Cl2稀释反应混合物，得到在酚中的约0.1M溶液，加入Et3N(5.0当量)。在大气氛围下，将此不均匀的反应混合物25℃搅拌16小时，将所得淤浆进行过滤，用快速色谱法从有机滤液中得到二芳基醚。然后，在MeOH、THF和水(1∶1∶1)混合液中，用LiOH(2.0当量)水解该醚。反应混合物用1NHCl酸化，CH2Cl2萃取，浓缩，得到纯酸。3-[4-(联苯基-4-基氧)-苯基]-己-4-炔酸(42.4)MSESIm/e357.0(M+H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ7.60-7.57(4H，m)；7.46(2H，dd，J＝8.0，8.0Hz)；7.39(2H，d，J＝8.5Hz)；7.36(1H，d，J＝7.3Hz)；7.09(2H，d，J＝8.6Hz)；7.04(2H，d，J＝8.6Hz)；4.2-4.1(1H，m)；2.87(1H，dd，J＝15.8，8.6Hz)；2.77(1H，dd，J＝15.8，6.7Hz.)；1.88(3H，d，J＝2.3Hz)。3-[4-(4-苯氧基苯氧基)-苯基]-己-4-炔酸(42.5)MSESIm/e373.0(M+H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ7.37-7.32(5H，m)；7.12(2H，dd，J＝8.0，8.0Hz)；7.03(2H，d，J＝7.5Hz)；7.02(2H，s)；6.97(2H，d，J＝8.6Hz)；4.1(1H，m)；2.85(1H，dd，J＝15.8，8.6Hz)；2.75(1H，dd，J＝15.8，6.7Hz)；1.87(3H，d，J＝2.3Hz)。3-[4-(4-苄氧基苯氧基)-苯基]-己-4-炔酸(42.6)MSESIm/e387.0(M+H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ7.47(2H，d，J＝7.2Hz)；7.42(2H，dd，J＝7.5，7.5Hz)；7.37(1H，d，J＝7.3Hz)；7.33(2H，d，J＝8.7Hz)；6.98(4H，br.s)；6.93(2H，d，J＝9.7Hz)；5.07(2H，s)；4.10(1H，m)；2.84(1H，dd，J＝15.7，8.5Hz)；2.75(1H，dd，J＝15.7，6.7Hz)；1.86(3H，d，J＝2.3Hz)。方案42.2方案42.2a.TMSCHN2，MeOH，苯，室温，1h；b.K2CO3，DMF，室温，过夜；c.LiOH/THF，MeOH和水，室温，2h。(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-{4-[3-(4-氟苯氧基)-苄氧基]-苯基}-丙酸(42.11)于25℃，向3-Boc-氨基-3(4-羟基苯基)-丙酸(42.7)(703mg，2.5mmol)的25mLMeOH/苯(4∶1)溶液中缓慢加入2.5mL2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液。反应混合物搅拌1小时，真空浓缩，得到甲酯。MSESIm/e296.0(M+H)。向甲酯42.8(2.5mmol)和4-四氟苯氧基苄基溴42.9(700mg，2.5mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(414mg，3mmol)，所得混合物25℃搅拌过夜(14-16h)。溶液用水(20mL)稀释，EtOAc(20mL)萃取两次。将有机萃取液浓缩，产物用快速色谱法纯化。MSESIm/e518.0(M+Na)。将甲酯42.10(39mg，0.08mmol)用LiOH(10mg，0.25mmol)在MeOH、THF和水(1∶1∶1)的1.5mL混合液中25℃水解2小时。反应混合物用1NHCl酸化，CH2Cl2萃取，浓缩，得到纯酸(42.11)。MSESIm/e504.0(M+Na).1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ8.5(1H，br.s)；7.34(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)；7.24(2H，d，J＝8.8Hz)；7.16(1H，d，J＝7.7Hz)；7.07-6.98(5H，m)；6.93(2H，d，J＝11.7Hz)；6.92(1H，d)；5.3(1H，br.s)；5.03(2H，s)；3.0-2.8(2H，m)；2.1-1.9(1H，m)；1.44(9H，s)。方案42.3方案42.3a.TFA，DCM，室温，1h；b.甲醛，NaBH(OAc)3，AcOH，DMF，室温，过夜；c.LiOH/THF，MeOH和水，室温，2h。3-二甲基氨基-3-{4-[3-(4-氟苯氧基)-苄氧基]-苯基}-丙酸(42.14)将(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-{4-[3-(4-氟苯氧基)-苄氧基]-苯基}-丙酸甲酯(42.10)(1.0g，2mmol)用10mL10％TFA的CH2Cl2溶液于25℃处理1小时。真空浓缩溶剂，得到游离胺(42.12)。MSESIm/e418.0(M+Na)。将此胺(60mg，0.15mmol)用过量甲醛(2当量)、NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)和催化量的AcOH在DMF中25℃处理过夜(14-16h)。产物用反相HPLC纯化。MSESIm/e424.1(M+H)。将此甲酯用LiOH(19mg，0.45mmol)在MeOH、THF和水(1∶1∶1)的3mL混合液中25℃水解2小时。反应混合物用1NHCl酸化，CH2Cl2萃取，浓缩，得到纯酸(42.14)(23mg)。MSESIm/e410.2(M+H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ9.46(1H，br.s)；7.72(1H，d，J＝16.0Hz)；7.51(2H，d，J＝8.7Hz)；7.36(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)；7.17(2H，d，J＝7.0Hz)；7.08-6.98(5H，m)；6.94(1H，d，J＝8.2Hz)；6.34(1H，d，J＝16.0Hz)；5.10(2H，s)；3.4-2.9(2H，m)；2.73(6H，s)；2.1-1.9(1H，m)。6.43实施例43方案43.1方案43.1a.HNO3，HOAc，80℃，3h；b.SnCl2，EtOAc/EtOH，70℃，3h；c.3-溴苯甲醛，DDQ，DMF，室温，2h；d.4-三氟甲基苯硼酸，Pd(PPh3)4，DMF，Na2CO3，80℃，14h；e.LiOH/THF，MeOH和水，室温，2h。3-[2-(4’-三氟甲基联苯基-3-基)-苯并噁唑-5-基]-己-4-炔酸(43.3)在AcOH(10mL)中，将3-(4-羟基苯基)-己-4-炔酸甲酯(1.32g，6mmol)用HNO3(0.30mL，7.2mmol)80℃处理3小时。真空浓缩溶剂，从快速色谱法分离得到3-(3-硝基-4-羟基苯基)-己-4-炔酸甲酯(613mg，2.3mmol)。MSESIm/e264.0(M+H)。然后在EtOH(10mL)和EtOAc(10mL)中用SnCl2(2.62g，11.6mmol)70℃还原硝基3小时。将反应混合物冷却至25℃，用饱和Na2CO3、水、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，粗产物用反相HPLC纯化，得3-(3-氨基-4-羟基苯基)-己-4-炔酸甲酯(174mg，0.74mmol)。MSESIm/e234.0(M+H)。将3-(3-氨基-4-羟基苯基)-己-4-炔酸甲酯(174mg，0.74mmol)和3-溴苯甲醛(278mg，1.5mmol)在DMF(3mL)中用DDQ(204mg，0.9mmol)25℃处理2小时。产物用反相HPLC纯化。MSESIm/e398.0(M+H)。将-[2-(3-溴苯基)-苯并噁唑-5-基]-己-4-炔酸甲酯(19.6mg，0.05mmol)和三氟苯基硼酸(38mg，0.2mmol)在DME(1mL)和0.2mL2MNa2CO3水溶液中用Pd(PPh3)480℃处理14小时。快速色谱分离产物。MSESIm/e464.0(M+H)。该甲酯(7.8mg，0.017mmol)在1mLMeOH、THF和水的1∶1∶1混合物中用LiOH(4mg，0.1mmol)25℃水解2小时。反应混合物用1NHCl酸化，用CH2Cl2提取，浓缩得到纯酸(7.6mg)。MSESIm/e450.1(M+H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ8.52(1H，s)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz)；7.91(1H，s)；7.83(2H，d，J＝8.2Hz)；7.82(1H，s)；7.78(2H，dd，J＝8.0，8.0Hz)；7.67(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz)；7.46(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)；4.29(1H，m)；2.94(1H，dd，J＝15.8，8.1Hz)；2.84(1H，dd，J＝15.8，6.9Hz)；1.89(3H，d，J＝2.3Hz)。6.44实施例44方案44.1方案44.1a.NaOH，EtOH，水，室温，3h(X＝Br，Cl)。制备芳基苄基醚的一般步骤于25℃，将3-(4-羟基苯基)-己-4-炔酸的EtOH溶液(0.4M)加入1NNaOH水溶液(3当量)中，70℃搅拌5分钟。缓慢加入ArCH2X(X＝Br、Cl，1当量)的EtOH溶液(0.2M)，70℃搅拌3小时。反应混合物用1NHCl酸化，并用反相HPLC纯化。3-[4-(4-乙氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(44.3)MSESIm/e458.0(M+H).1HNMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.6(1H，br.s)；8.31(1H，s)；8.12(1H，d，d＝8.7Hz)；7.95(1H，dd，J＝8.7，1.3Hz)；7.41(1H，s)；7.31(2H，d，J＝8.5Hz)；7.03(2H，d，J＝8.5Hz)；5.36(2H，s)；4.47(2H，q，d＝8.0Hz)；3.96(1H，m)；2.62(2H，d，J＝7.6Hz)；1.79(3H，d，J＝1.9Hz)；1.21(3H，t，d＝8.0Hz)。3-(4-{3-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-苄氧基}-苯基)-己-4-炔酸MSESIm/e552.0(M+H).1HNMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.5(1H，br.s)；8.57(1H，d，J＝3.5Hz)；8.12(1H，dd，J＝7.9，！.6Hz)；7.56-7.48(3H，m)；7.41(1H，d，J＝7.5Hz)；7.30-7.25(3H，m)；6.98(2H，d，J＝8.7Hz)；5.16(2H，s)；3.95(1H，m)；3.2(4H，m)；2.60(2H，d，J＝7.6Hz)；2.52(4H，m)；1.77(3H，d，J＝2.4Hz)。3-(4-{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨磺酰基]-苄氧基}-苯基)-己-4-炔酸MSESIm/e517.2(M+H).1HNMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.5(1H，br.s)；10.82(1H，s)；7.83(2H，d，J＝8.3Hz)；7.77(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)；7.39(1H，d，J＝8.0Hz)；7.32(1H，d，J＝8.0Hz)；7.29(2H，d，J＝8.7Hz)；7.13(1H，d，J＝2.2Hz)；7.06(1H，dd，J＝7.0，8.0Hz)；6.97(2H，d，J＝8.7Hz)；5.19(2H，s)；3.95(1H，m)；3.02(2H，t，J＝7.6Hz)；2.81(2H，t，J＝7.6Hz)；2.61(2H，d，J＝8.0Hz)；1.78(3H，d，J＝2.4Hz)。6.45实施例45本实施例阐述(+/-)-3-[4-(2′-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基]-3-(4-氟苯基)-丙酸(45)的制备。方案45.13-(4-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)-丙烯酸乙酯(45.1)于-78℃、经10分钟将六甲基二硅杂氮化锂(23.1mL，1MTHF溶液)加入(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯(2.53mL，13.9mmol)的THF(15mL)溶液中。将反应混合物再在此温度下搅拌20分钟。将(4-氟苯基)-(4-羟基苯基)-甲酮(2g，9.2mmol)的THF(30mL)溶液缓慢加入反应混合物中。使反应混合物于0℃放置5小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯提取，并用稀氯化铵溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥。真空去除溶剂，产物用硅胶快速色谱法纯化，得化合物45.1，为一油状物(1.405g)。3-(4-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(45.2)将化合物45.1(385mg)在乙醇(12mL)和乙酸乙酯(10mL)中的溶液与10％Pd-C(50mg)一起在氢气氛围下室温搅拌3小时。反应混合物过滤、浓缩，得化合物45.2(350mg)。3-[4-(2’-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基]-3-(4-氟苯基)-丙酸乙酯(45.3)将化合物45.2(48mg，0.166mmol)、4′-溴甲基-2-丁氧基-5-甲基联苯基(67mg，0.2mmol)和碳酸铯(81mg，0.25mmol)在DMF(2mL)中的混合物室温搅拌过夜，用稀HCl酸化，乙酸乙酯提取，水洗，硫酸镁干燥。浓缩后所得残渣用硅胶快速色谱法得到化合物45.3(71mg)。(+/-)-3-[4-(2′-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基]-3-(4-氟苯基)-丙酸(45)将化合物45.3(56mg，0.1mmol)和2NNaOH(aq)溶液(0.31mL，0.62mmol)在THF(3mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩、用稀HCl处理，乙酸乙酯提取。有机层水洗，浓缩，所得产物用快速色谱法纯化，得到化合物45(40mg)。1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)，δ0.9(t，3H)，1.4(m，2H)，1.65(m，2H)，2.35(s，3H)，3.05(m，2H)，3.9(t，2H)，4.5(t，1H)，5.05(s，2H)，6.8-7.5(m，15H).MSESI(neg.)m/e511.0(M-H)。6.46实施例46按实施例45类似的方法制备如下化合物3-(4-三氟苯基)-3-[4-(4′-三氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸(46.1)、3-(4-三氟苯基)-3-[4-(4-甲基-2-p-甲苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸(46.2)和3-(4-三氟苯基)-3-{4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(46.3)。从(4-羟基苯基)-苯基-甲酮起始，按实施例45类似的方法制备如下化合物3-[4-(2-甲基苄氧基)-苯基]-3-苯基丙酸(46.4)、3-[4-(2′-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基]-3-苯基-丙酸(46.5)、3-[4-(4-甲基-2-p-甲苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-苯基-丙酸(46.6)、3-苯基-3-{4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(46.7)、3-[4-(2′-氰基-联苯基-4-基甲氧基)-苯基]-3-苯基-丙酸(46.8)和3-苯基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸(46.9)。从(4-羟基苯基)-吡啶-4-基-甲酮起始，按实施例45类似的方法制备如下化合物3-[4-(2′-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基]-3-吡啶-4-基-丙酸(46.10)和3-吡啶-4-基-3-[4-(4′-三氟甲基-联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸(46.11)。6.47实施例47本实施例阐述(+/-)-3-(4-[3-(4-氯-2-甲基苯基)苄氧基苯基]-3-(4-氟苯基)-丙酸(47)的制备。方案47.13-(4-(3-碘苄氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-丙酸乙酯(47.1)将Cs2CO3(4.89g15mmol)和1-(溴甲基)-3-碘苯(4.45g，15mmol)相继加入化合物45.2(2.88g，10mmol)的干DMF(20mL)溶液中。反应混合物室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残渣用快速色谱法纯化，得到化合物47.1，为无色油状物。MSESI(pos.)m/e505.0(M+H)。3-(4-[3-(4-氯-2-甲基苯基)苄氧基苯基]-3-(4-氟苯基)-丙酸(47.2)在氮气氛围下，边搅拌边将CsF(96mg，0.6mmol)、4-氯-2-甲基苯基硼酸(102mg，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)相继加入化合物47.1(108mg，0.2mmol)的干1，2-二甲氧基乙烷(DME，2mL)溶液中。反应混合物于80℃搅拌过夜。在氮气流下除去溶剂，残渣溶于CH2Cl2(2mL)，用快速色谱法纯化，得到化合物47.2，为无色油状物。MSESI(pos.)m/e503.0(M+1)。(+/-)-3-{4-[3-(4-氯-2-甲基苯基)苯基]-甲氧基}苯基}-3-(4-氟苯基)-丙酸(47)将LiOH(48mg，2mmol)加到化合物47.2(104mg，0.2mmol)的THF-H2O(1/1，4mL)溶液中。反应混合物室温搅拌过夜。于0℃，加1NHCl(aq)酸化混合物至pH3。混合物用乙酸乙酯提取(20mL×2)，用水和盐水洗涤，Na2SO4，干燥，用快速色谱法纯化，得到化合物47(82mg)，为无色油状物。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.05(dd，J＝7.8，1.1Hz，2H)，4.49(t，J＝8.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，6.92-7.43(m，12H).MSESI(neg.)m/e473.0(M-H)。6.48实施例48按实施例47描述的方法制备如下化合物表166.49实施例49本实施例阐述(+/-)-3-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)苄氧基)苯基)-4-(二乙基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸的制备。方案49.1N-烯丙基-2-(4-羟基苯基)丙酰胺(49.1)将N，N′-羰基二咪唑(22.65g，140mmol)加到市售2-(4-羟基苯基)丙酸(21g，127mmol)的THF(100mL)溶液中。温和加热，观察到气体挥发。所得混合物搅拌3小时。滴加烯丙胺(10.9g，190.5mmol)和Et3N(19.2mL，190.5mmol)，将混合物搅拌过夜。用水(200mL)淬灭反应，有机相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，真空浓缩。产物用快速色谱法(以乙酸乙酯洗脱)纯化，得到白色固体酚49.1。MSESIm/e206(M-H)。方案49.22-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)苄氧基)苯基)N-烯丙基丙酰胺(49.3)将Cs2CO3(23.1g，71mmol)加到化合物49.2(20.33g，64.5mmol)和酚49.1(13.23g64.5mmol)的DMF(50mL)溶液中。所得混合物搅拌过夜。用水(500mL)淬灭反应，有机相用乙酸乙酯萃取(75mL×3)。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。产物用快速色谱法纯化(10％丙酮的二氯甲烷溶液)，得到15.9g化合物49.3。MSESIm/e440(M-H)。方案49.32-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)苄氧基)苯基)-2-甲基戊-4-烯腈(49.4)按照Walters等(1991)TetrahedronLett.2179-182的方法进行3-氮杂克莱森反应。将酰胺49.3(15.9g，36.2mmol)和PPh3(21g，80mmol)溶于无水二氯甲烷(160mL)中。滴加Et3N(12g，119.5mmol)和CCl4(18.4g，119.5mmol)。所得混合物搅拌过夜。用饱和盐水(250mL)淬灭反应，有机相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压浓缩。所得残渣用快速色谱法纯化(25％乙酸乙酯己烷溶液)，得到12.3g化合物49.4。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.73(4H，s)；7.70(1H，s)；7.61-7.51(3H，m)；7.41(2H，d，J＝8.9Hz)；7.05(2H，d，J＝8.9Hz)；5.76-5.72(1H，m)；5.21-5.17(4H，m)；2.71-2.59(2H，m)；1.72(3H，s)。方案49.42-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)苄氧基)苯基)-2-甲基戊-4-烯酸(49.5)将化合物49.4加到乙二醇(8mL)、H2O(0.25mL)和KOH(750mg)的混合物中。将反应混合物于190℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温。水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压浓缩。所得残渣用快速色谱法纯化(10％丙酮的二氯甲烷溶液)，得到632mg化合物49.5。MSESIm/e441(M-H)。方案49.52-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)苄氧基)苯基)-N，N-二乙基-2-甲基戊-4-烯酰胺(49.6)将草酰氯(57.7mg，0.45mmol)滴加到化合物49.5(100mg，0.23mmol)的无水二氯甲烷(4mL)溶液中，所得混合物在密闭管中50℃回流过夜。在氮气流下除去二氯甲烷。滴加无水乙醚(2mL)，然后滴加二乙胺(50mg，0.69mmol)和Et3N(70mg，0.69mmol)。将混合物回流过夜。减压浓缩反应混合物，所得残渣用快速色谱法纯化(25％乙酸乙酯己烷溶液)，得到82mg化合物49.6。MSESIm/e496(M-H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ7.72(4H，s)；7.69(1H，s)；7.6-7.5(3H，m)；7.14(2H，d，J＝8.5Hz)；7.05(2H，d，J＝8.5Hz)；5.7-5.6(1H，m)；5.15(2H，s)；5.03-5(2H，m)；3.5-3.2(2H，m)；3.0-2.9(2H，m)；2.74-2.64(2H，m)；1.62(3H，s)；1.13(3H，s)；0.72(3H，s)。方案49.6(+/-)-3-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)苄氧基)苯基)-4-(二乙基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸(49)按照Henry等(1993)J.Org.Chem.524745的方法进行氧化反应。在化合物49.6(50mg，0.1mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入催化量的OSO4，然后加入过量Jones试剂(0.25mL)。将反应混合物搅拌过夜。用水(2mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(2mL×3)。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。所得残渣用反相HPLC纯化。MSESIm/e514(M-H)。6.50实施例50本实施例阐述3-{4-〔4-(1，1-二氟乙基)-联苯基-3-基甲氧基〕-苯基}-N，N-二甲基琥珀酰胺酸的制备。方案50.1[4-(4′-三氟甲基-联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯(50.1)将化合物49.2(15.8g，50.1mmol)加到4-羟基苯基乙酸甲酯(8.3g，50mmol)的DMF(30mL)溶液中，然后加入Cs2CO3(17.9g，55mmol)。所得混合物搅拌过夜。用水(300mL)淬灭反应，有机相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和盐水淋洗，MgSO4干燥，减压浓缩。产物(16.3g)不经纯化用于下一步。MSESI(pos.)m/e423(M+Na)。方案50.22-{4-[4′-三氟甲基-联苯基-3-基甲氧基]-苯基}-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯(50.2)于-78℃，将化合物50.1(4g，10mmol)的THF(12mL)溶液滴加到LDA的THF(1M，12mL)溶液中。反应混合物于-78℃搅拌2小时，缓慢加温至0℃。用饱和NH4Cl(20mL)淬灭反应，有机相用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压浓缩。所得残渣用快速色谱法纯化(50％乙酸乙酯己烷溶液)，得到3.3g化合物50.2。MSESI(pos.)m/e537(M+Na).1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.72(4H，s)；7.68(1H，s)；7.58-7.49(3H，m)；7.25-7.24(2H，m)；6.98-6.97(2H，m)；5.14(2H，s)；4.04-4.0(1H，m)，3.7(3H，s)；3.1(1H，m)；2.63(1H，m)；1.42(9H，s)。方案50.32-{4-[4′-三氟甲基-联苯基-3-基甲氧基]-苯基}-琥珀酸4-叔丁酯(50.3)将氢氧化锂(121mg，5mmol)加到化合物50.2的MeOH/THF/H2O(1∶1∶1，90mL)溶液中。所得混合物室温搅拌过夜。减压除去有机溶剂。反应混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压浓缩。所得残渣用快速色谱法纯化(50％乙酸乙酯己烷溶液)，得到酸50.3(860mg)。MSESI(pos.)m/e523(M+Na).1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.72(4H，s)；7.67(1H，s)；7.59-7.47(3H，m)；7.29-7.25(2H，m)；6.98-6.97(2H，m)；5.14(2H，s)；4.04-4.0(1H，m)；3.1-3.053(1H，m)；2.64-2.60(1H，m)；1.4(9H，s)。方案50.42-{4-[4′-三氟甲基-联苯基-3-基甲氧基]-苯基}-N，N-二甲基-琥珀酰胺酸叔丁酯(50.4)将化合物50.3(50mg，0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用1-羟基苯并三唑(15mg，0.11mmol)和EDC(21mg，0.11mmol)相继处理。所得混合物搅拌1小时，然后滴加二甲胺(9mg，0.2mmol)。反应液用水(5mL)淬灭30分钟。反应混合物用二氯甲烷萃取(2mL×3)。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压浓缩，得酰胺50.4(48mg)。产物不经纯化用于下一步。MSESI(pos.)m/e527(M+)。方案50.5(+/-)-3-{4-[4′-三氟甲基-联苯基-3-基甲氧基]-苯基}-N，N-二甲基-琥珀酰胺酸(50)将酯50.4(48mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷/TFA溶液(3∶1，2mL)。所得混合物室温搅拌2小时。减压除去溶剂。产物用反相HPLC纯化，得酸50(30mg)。MSESI(pos.)m/e472(M+H).1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.72(4H，s)；7.67(1H，s)；7.59-7.28(3H，m)；7.2(2H，d，J＝8.6Hz)；7.0(2H，d，J＝8.6Hz)；5.13(2H，s)；4.24-4.21(1H，m)；3.20-3.13(1H，m)；3.0(3H，s)；2.95(3H，s)；2.76-2.71(1H，m)。6.51实施例51本实施例阐述3-(4-甲基噻唑-2-基)-3-[4-(4′-三氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸的制备。方案51.13-[4-(4′-氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-琥珀酰胺酸叔丁酯(51.1)将1-羟基苯并三唑(225mg，1.65mmol)和EDC(315mg，1.65mmol)相继加到化合物50.3(750mg，1.5mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。所得混合物搅拌1小时，然后滴加氢氧化铵(25％水溶液，630mg，4.5mmol)。反应液用水(10mL)淬灭30分钟。反应混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压浓缩。产物用快速色谱法纯化(50％乙酸乙酯己烷溶液)，得到化合物51.1(720mg)，为一白色固体。MSESI(pos.)m/e500(M+H).1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.72(4H，s)；7.68(1H，s)；7.57-7.48(3H，m)；7.29-7.25(2H，m)；7.0-6.97(2H，d，J＝6，SHz)；5.14(2H，s)；3.91-3.88(1H，m)；3.19-3.13(1H，m)；2.60-2.55(1H，m)；1.4(9H，s)。方案51.23-硫代氨基甲酰基-3-[4-(4′-氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸叔丁酯(51.2)将Lawesson′s试剂(81mg，0.2mmol)加到化合物51.1(50mg，0.1mmol)的THF(2mL)溶液中。所得混合物室温搅拌6小时。反应液用水(5mL)淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3mL×3)。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，减压浓缩。产物用快速色谱法纯化(50％乙酸乙酯己烷溶液)，得到化合物51.2(40mg)，为澄明的膜状物。MSESI(pos.)m/e516(M+H).1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.72(4H，s)；7.67(1H，s)；7.51-7.48(3H，m)；7.31-7.28(2H，m)；7.0-6.97(2H，m)；5.14(2H，s)；4.25-4.22(1H，m)；3.51-3.46(1H，m)；2.78-2.72(1H，m)；1.38(9H，s)。方案51.33-(4-甲基噻唑-2-基)-3-[4-(4′-三氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(51.3)将化合物51.2(100mg，0.19mmol)的EtOH(3mL)溶液用氯丙酮(88mg，0.95mmol)处理。反应混合物回流5小时。在上述反应混合物中加HCl水溶液(6N，25μL)，反应液于50℃加热过夜。减压除去溶剂。产物用快速色谱法纯化(50％乙酸乙酯己烷溶液)，得到化合物51.3(50mg)。MSESI(pos.)m/e526(M+H)。方案51.4(+/-)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-3-[4-(4′-三氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基J-丙酸(51)将化合物51.3(50mg，0.1mmol)溶于MeOH/THF/H2O(1∶1∶1，3mL)。所得混合物室温搅拌2小时。将反应混合物酸化至pH＝4，用二氯甲烷萃取(3mL×3)。产物用反相HPLC纯化，得化合物51(40mg)。MSESI(pos.)m/e498(M+H).1HNMR(400MHz)(DMSO)δ7.92(2H，d，J＝8.1Hz)；7.84(3H，d，J＝8.8Hz)；7.71(1H，t，J＝5.1Hz)；7.54(2H，d，J＝7Hz)；7.29(2H，d，J＝8.7Hz)；7.09(1H，s)；7.01(2H，d，or＝8.7Hz)；5.18(2H，s)；4.66(1H，m)；3.2(1H，m)；2.93(1H，m)；2.33(3H，s)。6.52实施例52本实施例阐述(+/-)-3-(4-((4-甲基-2-p-甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)丙酸的制备。方案52.12，2-二甲基-5-[4-(四氢-吡喃-2-基氧)-苯亚甲基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(52.1)按照Miyashita等(1977)J.Org.Chem.423772的方法用二氢吡喃保护酚羟基。将化合物1.1溶于二氯甲烷(4L)。在混悬液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(250g，3mol)，然后加入PPTS(5g，20mmol)。将反应混合物加热至温和回流(3.5h)。HPLC显示反应完成～90％。将反应液减压浓缩至～2L体积。加入1L丙酮，减压除去2L溶剂。加入1L丙酮，减压除去1L溶剂。加入0.5L丙酮，减压除去0.5L溶剂。将所得很细的淡黄色结晶的淤浆过滤，用两份500mL丙酮相继淋洗。产物在50℃真空烘箱中干燥，直至收集器中不再收集到溶剂。得到化合物52.1(528g)，为细小的淡黄色结晶。1HNMR(400MHz)(DMSO-d6)δ8.29(s，1H)；8.18(d，2H，J＝8.9Hz)；7.13(d，2H，2＝8.9Hz)；5.67(m，1H)；3.70(m，1H)；3.60(m，1H).1.9-1.5(m，12H).MSESI(pos.)m/e355.1(M+Na)。方案52.2(+/-)3-(4-羟基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙酸甲酯(52.2)将一个500mL烧瓶装备磁性搅拌棒、氮气入口、氮气出口，并置于室温水浴中。将化合物52.1(5.00g，15.1mmol)和无水THF(150mL)一起加入烧瓶中。吹入氮气30分钟后，用导管加入溴化噻吩-2-基镁的THF(1M，18.1mL)溶液。添加完毕后，将反应混合物搅拌1.5小时，用以乙酸乙酯(100mL)稀释的NH4Cl(1M，100mL)水溶液淬灭。水层用浓HCl酸化至pH～2，并用乙酸乙酯萃取(150mL×2)。萃取液用盐水洗涤并浓缩。残渣溶于100mL10∶1DMF-水中，加热至100℃，8小时。将反应液冷却，用500mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。有机相用MgSO4干燥，过滤，在旋转式蒸发器上浓缩。残渣溶于MeOH(200mL)，加5滴浓硫酸，将反应液回流24小时。溶液在旋转式蒸发器上浓缩，残渣用快速色谱法纯化，以30％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂。合并流份，浓缩得到2.69g(10.3mmol)化合物52.2，为粘稠的油状物。方案52.3(+/-)-3-(4-((4-甲基-2-p-甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(52)将氯化噻唑3.1(108mg，0.457mmol)和酚52.2(100mg，0.381mmol)溶于DMF(1mL)，用Cs2CO3(371mg，1.14mmol)处理。反应液于50℃搅拌16小时，用水(15mL)和二氯甲烷(15mL)稀释。有机层用水洗，MgSO4干燥，浓缩。残渣用柱色谱法纯化(硅胶，33％-66％乙酸乙酯/己烷)。将含所需化合物的洗脱液浓缩，溶于THF/MeOH/2NLiOH(aq)(1∶1∶1)溶液(2mL)。混合物室温搅拌90分钟，将溶液倾入0.65NHCl(aq.)(2mL)。水相用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相，用MgSO4干燥。过滤后干燥，得到156mg(0.323mmol)羧酸52。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23-7.30(m，5H)，6.89-6.97(m，4H)，5.24(s，2H)，4.58(t，1H，J7.8Hz)，3.02(m，1H)，2.92(m，1H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H)。6.53实施例53本实施例阐述(+/-)-3-[4-(4′-三氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-3-(噻唑-2-基)丙酸的制备。方案53.1(+/-)-3-(4-羟基苯基)-3-(噻唑-2-基)丙酸甲酯(53.1)将一个500mL烧瓶装备磁性搅拌棒、氮气入口、氮气出口，并置于室温水浴中。将化合物52.1(5.00g，15.1mmol)和无水THF(150mL)一起加入烧瓶中。吹入氮气30分钟后，用导管加入溴化噻唑-2-基镁的THF(1M，18.1mL)溶液。添加完毕后，将反应混合物搅拌1.5小时，用以乙酸乙酯(100mL)稀释的NH4Cl(1M，100mL)水溶液淬灭。水层用浓HCl酸化至pH～2，并用乙酸乙酯萃取(150mL×2)。萃取液用盐水洗涤并浓缩。残渣溶于100mL10∶1DMF-水中，加热至100℃，8小时。将反应液冷却，用500mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。有机相用MgSO4干燥，过滤，在旋转式蒸发器上浓缩。残渣溶于MeOH(200mL)，加5滴浓硫酸，将反应液回流24小时。溶液在旋转式蒸发器上浓缩，残渣用快速色谱法纯化，以50％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂。合并流份，浓缩得1.90g(7.25mmol)化合物53.1，为粘稠的油状物。方案53.2(+/-)-3-[4-(4′-三氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-3-(噻唑-2-基)丙酸(53)将苄基氯2.3(123mg，0.456mmol)和酚53.1(100mg，0.380mmol)溶于丙酮(1mL)，用Cs2CO3(371mg，1.14mmol)处理。反应液于50℃搅拌16小时，过滤和浓缩。残渣用柱色谱法纯化(硅胶，30％-70％乙酸乙酯/己烷)。将含所需化合物的洗脱液浓缩，溶于THF/MeOH/2NLiOH(aq)(1∶1∶1)溶液(2mL)。混合物室温搅拌90分钟，将溶液倾入0.65NHCl(aq.)(2mL)。水相用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相，用Na2SO4干燥。过滤后干燥，得到156mg(0.311mmol)羧酸53。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.47-7.77(m，9H)，7.24-7.27(m，3H)，6.99-7.00(m，2H)，5.14(s，2H)，4.78(dd，1H，J＝6.8，4.4Hz)，3.47(dd，1H，J＝12.8，6.8Hz)，3.09(dd，1H，J＝12.8，4.4Hz)。6.54实施例54本实施例阐述(+/-)-3-[4-(4′-三氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙酸的制备。方案54.1(+/-)3-(4-羟基苯基)-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙酸甲酯(54.1)将一个500mL烧瓶装备磁性搅拌棒、氮气入口、氮气出口，并置于室温水浴中。将化合物52.1(5.00g，15.1mmol)和无水THF(150mL)一起加入烧瓶中。吹入氮气30分钟后，用导管加入溴化3-甲基噻吩-2-基镁的THF(1M，18.1mL)溶液。添加完毕后，将反应混合物搅拌1.5小时，用以乙酸乙酯(100mL)稀释的NH4Cl(1M，100mL)水溶液淬灭。水层用浓HCl酸化至pH～2，并用乙酸乙酯萃取(150mL×2)。萃取液用盐水洗涤并浓缩。残渣溶于100mL10∶1DMF-水中，加热至100℃，8小时。将反应液冷却，用500mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。有机相用MgSO4干燥，过滤，在旋转式蒸发器上浓缩。残渣溶于MeOH(200mL)，加5滴浓硫酸，将反应液回流24小时。溶液在旋转式蒸发器上浓缩，残渣用快速色谱法纯化，以30％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂。合并流份，浓缩得2.33g(7.25mmol)化合物54.1，为粘稠的油状物。方案54.2(+/-)-3-[4-(4′-三氟甲基联苯基-3-基甲氧基)-苯基]-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙酸(54)将苄基氯2.3(113mg，0.434mmol)和酚54.1(100mg，0.362mmol)溶于丙酮(1mL)，用Cs2CO3(371mg，1.14mmol)处理。反应液于50℃搅拌16小时，过滤和浓缩。残渣用柱色谱法纯化(硅胶，30％-60％乙酸乙酯/己烷)。将含所需化合物的洗脱液浓缩，溶于THF/MeOH/2NLiOH(aq)(1∶1∶1)溶液(2mL)。混合物室温搅拌90分钟，溶液倾入0.65NHCl(aq)(2mL)。水相用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相，用Na2SO4干燥。过滤后干燥，得到154mg(0.311mmol)羧酸54。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.43-7.70(m，8H)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)，6.76(d，1H，5.0Hz)，5.09(s，2H)，4.74(t，1H，J＝7.8Hz)，3.05(d，2H，J＝7.8Hz)，2.15(s，3H)。6.55实施例55本实施例阐述3-(4-羟基苯基)-3-(1H-吡咯-1-基)丙酸甲酯的制备。方案55.13-(4-羟基苯基)-3-(1H-吡咯-1-基)丙酸(55.1)于100℃，将2，5-二甲氧基四氢呋喃(8.5mmol)加到3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸(7.7mmol)和乙酸钠(46mmol)在乙酸(34mL)中的混合物中。搅拌1小时后，减压除去乙酸。残渣用乙酸乙酯萃取(300mL)。有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥和浓缩。残渣经柱色谱法纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到化合物55.1。LC-MS(neg.)m/e230.2(M-H)。方案55.2(+/-)3-(4-羟基苯基)-3-(1H-吡咯-1-基)丙酸甲酯(55)将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(8mL，2M乙醚溶液，16mmol)加到化合物55.1(7mmol)的甲醇(25mL)溶液中。10分钟后，除去溶剂，得到甲酯化合物55。MSESI(pos.)m/e246.1(M+H)。6.56实施例56按照实施例18中描述的方法从化合物55制备下面的化合物。表17化合物56.1.MSESI(neg.)m/e431(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ12.3(1H，s)；7.81(2H，d，J＝8Hz)；7.30(4H，m)；6.99(2H，d，J＝9Hz)；6.92(2H，m)；5.98(2H，m)；5.56(1H，t，J＝8Hz)，5.29(2H，s)；3.18(2H，m)；2.44(3H，s)；2.38(3H，s)。化合物56.2.MSESI(neg.)m/e464(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.92(2H，m)；7.84(3H，m)；7.72(1H，d，J＝8Hz)；7.53(2H，m)；7.26(2H，d，J＝9Hz)；7.00(2H，d，J＝9Hz)，6.91(2H，m)；5.55(1H，d，J＝8Hz)；5.19(2H，s)；3.16(2H，m)。化合物56.3.MSESI(neg.)m/e396(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ12.37(1H，s)；7.65-7.77(4H，m)；7.41-7.51(5H，m)；67.27(2H，m)；7.01(2H，d，J＝5Hz)；6.92(2H，m)；5.99(2H，m)，5.56(1H，m)；5.18(2H，s)，3.21(2H，m)。化合物56.4.MSESI(neg.)m/e350(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ12.4(1H，s)；7.30-7.34(1H，t，J＝8Hz)；7.26(2H，d，J＝9Hz)；7.01(2H，m)；6.96(2H，d，J＝9Hz)；6.90-6.92(3H，m)；5.98(2H，m)，5.55(1H，t，J＝8Hz)；5.07(2H，s)；3.78(3H，s)；3.21(2H，m)。化合物56.5.MSESI(neg.)m/e364(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.24-7.31(3H，m)；6.99(2H，m)；6.88(3H，m)；5.97(2H，s)；5.55(1H，m)；5.06(2H，s)，4.04(2H，q，J＝7Hz)；3.16(2H，m)；1.34(3H，t，J＝7Hz)。化合物56.6.MSESI(neg.)m/e412(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.40-7.43(3H，m)；7.16-7.26(4H，m)；7.08(1H，s)；7.03(2H，d，J＝8Hz)；6.90-6.97(5H，m)；5.98(2H，s)，5.54(1H，t，J＝8Hz)；5.09(2H，s)；3.17(2H，m)。化合物56.7.MSESI(neg.)m/e396(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.70-7.71(4H，m)；7.41-7.55(4H，m)；7.39(1H，m)；7.25(2H，d，J＝8Hz)；6.98(2H，d，J＝9Hz)；6.89(2H，s)，5.97(2H，s)；5.55(1H，t，J＝8Hz)；5.12(2H，s)；3.10(2H，m)。化合物56.8.MSESI(neg.)m/e421(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ8.19(1H，s)；8.05(1H，d，J＝8Hz)；7.87(1H，d，J＝8Hz)；7.80(2H，d，J＝8Hz)；7.71(1H，t，J＝8Hz)；7.56(2H，d，J＝8Hz)；7.26(2H，d，J＝8Hz)；6.98(2H，d，J＝8Hz)；6.90(2H，d，J＝8Hz)；5.98(2H，m)；5.55(2H，t，J＝8Hz)；5.17(2H，s)；3.13(2H，m)。化合物56.9.MSESI(neg.)m/e421(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.99(1H，d，J＝8Hz)；7.84(1H，t，J＝8Hz)；7.68(1H，d，J＝8Hz)；7.58-7.64(5H，m)；7.17(2H，d，J＝8Hz)；6.96(2H，d，J＝8Hz)；6.81(2H，m)；5.95(2H，m)；5.55(1H，t，J＝7Hz)；5.18(2H，s)；2.73(2H，d，J＝7Hz)。6.57实施例57按照实施例55和56中描述的方法制备下面的化合物。表18化合物57.1.MSESI(neg.)m/e431(M-H).1HNMR(500MHz)DMSO-d6)δ7.81(2H，m)；7.28-7.32(4H，m)；7.00(2H，d，J＝8Hz)；6.92(2H，s)；5.99(2H，s)；5.57(1H，m)；5.30(2H，s)；3.23(2H，m)；2.44(3H，s)；2.38(3H，s)。化合物57.2.MSESI(neg.)m/e464(M-H).1HNMR(500MHz)DMSO-d6)δ7.93(2H，d，J＝8Hz)；7.83-7.86(3H，m)；7.72(1H，d，J＝8Hz)；7.56(2H，m)；7.27(2H，d，J＝9Hz)；7.01(2H，d，J＝9Hz)；6.91(2H，m)；5.98(2H，s)；5.55(1H，d，J＝8Hz)；3.14(2H，m)。化合物57.3.MSESI(neg.)m/e396(M-H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ7.63-7.76(4H，m)；7.39-7.59(5H，m)；7.15(2H，d，J＝8Hz)；6.77(2H，s)；6.19(2H，s)；5.64(1H，s)；5.13(2H，s)；3.22-3.26(2H，m)。化合物57.4.MSESI(neg.)m/e350(M-H).1HNMR(500MHz)DMSO-d6)δ7.33(1H，t，J＝8Hz)；7.25(2H，d，J＝8Hz)；7.01(2H，m)；6.95(2H，d，J＝9Hz)；6.90(3H，m)；5.98(2H，s)；5.55(1H，t，J＝8Hz)；5.07(2H，s)；3.78(3H，s)；3.16(2H，m)。化合物57.5.MSESI(neg.)m/e412(M-H).1HNMR(500MHz)DMSO-d6)δ7.40-7.43(3H，m)；7.24-7.26(3H，m)；7.20(1H，m)；7.10(1H，s)；7.03(2H，d，J＝9Hz)；6.90-6.93(5H，m)；5.98(2H，m)；5.55(1H，m)；5.10(2H，s)；3.18(2H，m)。化合物57.6.MSESI(neg.)m/e421(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.99(1H，d，J＝8Hz)；7.81(1H，m)；7.68(1H，d，J＝8Hz)；7.61-7.65(5H，m)；6.92(2H，m)；5.99(2H，s)；5.56(1H，t，J＝8Hz)；5.20(2H，s)；3.19(2H，m)。6.58实施例58本实施例阐述(+/-)-3-(-4-(苄氧基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(58.3)的制备。方案58.11-(-4-(苄氧基)苄基)-1H-吡唑(58.1)将吡唑(7.73mmol)和氢氧化钾(7.73mmol)在DMF(35mL)中的混合物室温搅拌30分钟后，滴加1-(苄氧基)-4-(氯甲基)苯(6.44mmol)的DMF(7mL)溶液。反应混合物室温搅拌过夜，产物从标准水系获得。残渣的柱色谱分离(1∶2乙酸乙酯/己烷)得到化合物58.1，为一白色固体。LC-MSESI(pos.)m/e265(M+H)；1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.79(1H，m)；7.46(3H，m)；7.40(2H，m)；7.36(1H，m)；7.21(2H，d，J＝9Hz)；5.27(2H，s)；5.11(2H，m)。方案58.21-(-4-(苄氧基)苯基)丁-3-烯基)-1H-吡唑(58.2)于-78℃，向化合物58.1(3.41mmol)的THF(30mL)溶液中滴加正丁基锂的己烷(3.75mmol)溶液。混合物搅拌10min.后滴加烯丙基溴(3.75mmol)。使反应混合物升温至室温过夜，加水淬灭。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩。残渣经柱色谱分离(1∶3乙酸乙酯/己烷)得到化合物58.2，为一白色固体。LC-MSESI(pos.)m/e305(M+H)。方案58.33-(-4-(苄氧基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(58.3)将KMnO4(1.68mmol)水溶液(19mL)滴加到化合物58.2(1.08mmol)、NaIO4(2.2mmol)、丙酮(6mL)和乙酸(6mL)的混合物中。室温搅拌1小时后，加入乙二醇(2mL)，再搅拌1小时。通过硅胶过滤除去MnO2(以1∶9甲醇∶二氯甲烷洗脱)。减压浓缩后，残渣用柱色谱法纯化(1∶9甲醇∶二氯甲烷)，得化合物58.3(243mg，0.75mmol).LC-MSESI(pos.)m/e323(M+H)。方案58.43-(-4-(苄氧基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(58.4)用关于方案55.2所讨论的类似方法将化合物58.3酯化。方案58.5(+/-)3-(-4-羟基苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(58)在氢气氛围下，将化合物58.4(0.37mmol)和小量Pd-C在甲醇(8mL)中的混合物室温搅拌20分钟。过滤和浓缩后，残渣用柱色谱法纯化，得到化合物58(81mg，0.33mmol)。LC-MSESI(pos.)m/e247(M+H)。6.59实施例59按照实施例18中描述的方法从化合物58制备下面的化合物。表19化合物59.1.MSESI(neg.)m/e321(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.84(IH，d，J＝2Hz)；7.40-7.50(5H，m)；7.35(1H，m)；7.27(2H，d，J＝9Hz)；6.97(2H，d，J＝9Hz)；6.24(1H，s)；5.79(1H，m)；5.06(2H，s)；3.3(1H，m)；3.12(1H，m)。化合物59.2.MSESI(neg.)m/e397(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.85(1H，s)；7.64-7.77(4H，m)；7.41-7.50(6H，m)；7.29(2H，d，J＝8Hz)；7.01(2H，d，J＝9Hz)；6.24(1H，s)；5.80(1H，m)；5.18(2H，s)；3.3(1H，m)；3.12(1H，m)。化合物59.3.MSESI(neg.)m/e465(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.93(2H，d，J＝8Hz)；7.85(4H，m)；7.73(IH，d，J＝7Hz)；7.54(2H，m)；7.29(1H，s)；7.28(2H，m)；7.00(2H，m)；6.23(1H，s)；5.80(1H，m)；5.20(2H，s)；3.3(1H，m)；3.14(1H，m)。化合物59.4.MSESI(neg.)m/e479(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.92(2H，m)；7.82-7.86(3H，m)；7.72(1H，m)；7.52-7.56(2H，m)；7.36(1H，s)；7.20(2H，d，J＝9Hz)；6.99(2H，d，J＝9Hz)；6.02(1H，m)；5.69(1H，m)；5.14(2H，s)；3.3(1H，m)；2.98(1H，m)；2.24(3H，s)。化合物59.5.MSESI(neg.)m/e411(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.63-7.73(4H，m)；7.36-7.52(6H，m)；7.20(2H，d，J＝8Hz)；6.99(2H，d，J＝8Hz)；6.01(1H，s)；5.70(1H，m)；5.17(2H，s)；3.3(1H，m)；2.99(1H，m)；2.24(3H，s)。化合物59.6.MSESI(neg.)m/e479(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.93(2H，m)；7.84(3H，m)；7.71(2H，m)；7.55(2H，m)；7.26(2H，d，J＝9Hz)；7.00(2H，d，J＝9Hz)；6.00(1H，s)；5.69(1H，m)；5.19(2H，s)；3.3(1H，m)；3.05(1H，m)；2.15(3H，s)。化合物59.7.MSESI(neg.)m/e411(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.64-7.74(5H，m)；7.39-7.52(5H，m)；7.26(2H，d，J＝9Hz)；6.99(2H，d，J＝9Hz)；5.99(1H，s)；5.68(1H，m)；5.17(2H，s)；3.3(1H，m)；3.06(1H，m)；2.15(3H，s)。6.60实施例60本实施例阐述3-(-4-羟基苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸乙酯的制备。方案60.12-(4-(苄氧基)苯基)-N-(丙-2-炔基)乙酰胺(60.1)将4-(苄氧基)苯基乙酸(20.7mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(37mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(37mmol)、炔丙胺(20.7mmol)N-甲基吗啉(62mmol)在DMF(60mL)中的混合物室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，1NHCl、水、饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂后，残渣与二氯甲烷一起研磨，。过滤和干燥后得到化合物60.1，为一白色固体。LC-MSESI(pos.)m/e280(M+H)。方案60.22-(4-苄氧基)苯基)-5-甲基噁唑(60.2)将化合物60.1(10.1mmol)，AuCl3(1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物室温搅拌过夜。再加二氯甲烷(100L)，反应混合物用NaHCO3溶液和饱和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，减压浓缩后，残渣用柱色谱法纯化(1∶2乙酸乙酯-己烷)，得到化合物60.2。LC-MSESI(pos.)m/e280(M+H)。方案60.33-(4-(苄氧基)苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸乙酯(60.3)按照实施例58的方法从化合物60.2制备化合物60.3。方案60.4(+/-)3-(4-羟基苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸乙酯(60)按照实施例58的方法从化合物60.3制备化合物60。6.61实施例61按照实施例18中描述的方法从化合物60制备下面的化合物。表20化合物61.1.MSESI(neg.)m/e336(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.41-7.46(4H，m)；7.36(1H，m)；7.17(2H，d，J＝9Hz)；6.97(2H，d，J＝9Hz)；6.73(1H，s)；5.09(2H，s)；4.44(1H，m)；3.08(1H，m)；2.71(1H，m)；2.22(3H，s)。化合物61.2.MSESI(neg.)m/e480(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.91-7.93(2H，m)；7.82-7.85(3H，m)；7.72(2H，d，J＝7Hz)；7.54(2H，m)；7.18(2H，d，J＝8Hz)；6.99(2H，d，J＝8Hz)；6.72(1H，s)；5.17(2H，s)；4.44(1H，m)；3.08(1H，m)；2.74(1H，m)；2.21(3H，s)。化合物61.3.MSESI(neg.)m/e447(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.80(2H，d，J＝8Hz)；7.30(2H，d，J＝8Hz)；7.19(2H，d，J＝8Hz)；7.00(2H，d，J＝8Hz)；6.73(1H，s)；5.27(2H，s)；4.44(1H，m)；3.10(1H，m)；2.73(1H，m)；2.43(3H，s)；2.34(3H，s)；2.21(3H，s)。化合物61.4.MSESI(neg.)m/e366(M-H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.32(1H，t，J＝8Hz)；7.16(2H，d，J＝8Hz)；7.00(2H，m)；6.96(2H，m)；6.89(1H，m)；6.72(1H，s)；5.05(2H，s)；4.42(1H，m)；3.76(3H，s)；3.06(1H，m)；2.76(1H，m)；2.21(3H，s)。化合物61.5.MSESI(pos.)m/e500(M+H).1HNMR(500MHz)(DMSO-d6)δ7.50(2H，d，J＝8Hz)；7.44(2H，d，J＝8Hz)；7.11-7.18(4H，m)；6.97(3H，m)；6.71(1H，s)；5.10(2H，s)；4.43(1H，m)；3.93(2H，t，J＝7Hz)；3.06(1H，m)；2.70(1H，m)；2.20(3H，s)；1.61(2H，m)；1.36(2H，m)；0.86(3H，t，J＝7Hz)。6.62实施例62本实施例阐述3-(4-(3-(4-三氟甲基)苯基)苄氧基)苯基)-3-(异噁唑-5-基)丙酸(62)的制备。方案62.15-(4，4-二乙氧基-1-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)苯基)丁-2-炔基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(62.1)将丙炔醛二乙基乙缩醛(5g，39mmol)的无水THF(65mL)溶液冷却至-5℃，经10分钟滴加溴化乙基镁(39mmol，在14mL无水THF中)。45分钟后，将格氏试剂加到化合物52.1的无水THF(50mL)溶液中。搅拌1小时后，用饱和NH4Cl(aq)(20mL)淬灭，用己烷(100mL)稀释。剧烈混合后，分层，弃去有机层。将水层酸化，用乙醚提取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣不经进一步纯化而直接使用。MSESI(pos.)m/e478.3(M+NH4)+。方案62.26，6-二乙氧基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)苯基)己-2-炔酸乙酯(62.1)按照实施例16的方法进行乙醇分解和脱羧反应，得到酯62.2，为一淡黄色油状物(8g)。方案62.33-(4-羟基苯基)-3-(异噁唑-5-基)丙酸乙酯(62.3)将化合物62.2(1g，2.5mmol)和盐酸羟胺(0.43g，6.2mmol)溶于乙醇(10mL)和水(1mL)的混合液中。回流2小时后，反应混合物用200mL水稀释，乙醚(2×100mL)提取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣经快速色谱法纯化(硅胶，5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到化合物62.3，为粘稠的油状物(0.38g)。1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ8.14(d，J＝1.5Hz，1H)；7.12(d，J＝8.5Hz，2H)；6.77(d，J＝8.5，2H)；5.98(d，J＝1.0Hz，1H)；5.30(s，1H)；4.64(t，J＝8.0Hz，1H)；4.06(m，2H)；3.15(dd，J＝16，7.5Hz，1H)；2.95(dd，J＝16，8.0Hz，1H)；1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。方案62.43-(4-(3-(4-三氟甲基)苯基)苄氧基)苯基)-3-(异噁唑-5-基)丙酸乙酯(62.4)按照实施例2的方法将化合物62.3烷基化。LC-MSESI(pos.)m/e496.1(M+H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ8.14(s，1H)；7.70(s，4H)；7.66(s，1H)；7.56(d，J＝7.5Hz，1H)；7.50-7.45(m，2H)；7.22(d，J＝8.5Hz，2H)；6.96(d，J＝8.5，2H)；5.99(s，1H)；5.12(s，2H)；4.67(t，J＝7.7Hz，1H)；4.08(m，2H)；3.16(dd，J＝16，7.5Hz，1H)；2.95(dd，J＝16，8.0Hz，1H)；1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。方案62.5(+/-)-3-(4-(3-(4-三氟甲基)苯基)苄氧基)苯基)-3-(异噁唑-5-基)丙酸(62)将化合物62.4溶于冰醋酸(1mL)和水(0.3mL)中，加热至95℃，16小时。加入1NHCl(0.1mL)，将反应混合物再加热16小时。将反应混合物倾入去离子水(50mL)，用乙醚提取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣经快速色谱法纯化(硅胶，5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到化合物62，为粘稠的油状物(26mg)。LC-MSESI(pos.)m/e468.1(M+H).1HNMR(500MHz)(CDCl3)δ8.14(s，1H)；7.70(s，4H)；7.66(s，1H)；7.56(d，J＝7.5Hz，1H)；7.50-7.45(m，2H)；7.22(d，J＝8.5Hz，2H)；6.96(d，J＝8.5，2H)；5.99(s，1H)；5.12(s，2H)；4.67(t，J＝7.7Hz，1H)；4.08(rn，2H)；3.16(dd，J＝16，7.5Hz，1H)；2.95(dd，J＝16，8.0Hz，1H)；1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。6.63实施例63本实施例阐述3-[4-(2′-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙酸和3-[4-(2′-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸的制备。方案63.13-(4-羟基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙酸乙酯(63.1)和3-(4-羟基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸乙酯(63.2)将化合物62.2溶于无水乙醇(6mL)。加入甲肼(173mg，3.7mmo)的6NHCl(aq)(0.6mL)溶液，将反应混合物加热回流。2小时后，用200mL水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3中和，乙醚提取(2×100mL)。合并有机层，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣经快速色谱法纯化(硅胶，5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到化合物63.1和63.2，为不可分离的混合物，其比例为4∶5。1H-NMR.LC-MSESI(pos.)m/e275.2(M+H)。方案63.23-〔4-(2’-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基〕-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙酸乙酯(63.3)和3-〔4-(2’-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基〕-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸乙酯(63.4)按照实施例2的方法，将化合物63.1和63.2的混合物用4-(2-丁氧基-5-甲基)苯基)苄基溴进行烷基化。用快速色谱法可完成化合物63.3和63.4的分离(硅胶，3％丙酮二氯甲烷溶液)。方案63.3(+/-)-3-〔4-(2’-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基〕-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙酸(63.5)在一梨形烧瓶中装入乙醇(1mL)、化合物63.3(20mg，0.04mmol)和2NNaOH(aq)(2mL，4.0mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。将混合物用1NHCl酸化至pH3，用乙酸乙酯提取(2×10mL)。合并提取物，用盐水洗涤并浓缩。所得残渣经制备型TLC纯化(30％丙酮的二氯甲烷溶液)，得到化合物63.5(4.0mg)。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.55(d，2H，J＝2Hz)；7.42(d，2H，J＝2Hz)；7.29(m，1H)；7.19-7.08(m，4H)；6.95-6.86(m，3H)；5.98(s，1H)；5.05(s，2H)；4.46(m，1H)；3.94(s，3H)；3.31(m，1H)；3.01(m，1H)；2.33(s，3H)；1.67(m，3H)；1.40(m，3H)；0.90(t，3H，J＝6Hz).MSESI(neg.)m/e497.2(M-H)。方案63.4(+/-)-3-〔4-(2’-丁氧基-5′-甲基联苯基-4-基甲氧基)-苯基〕-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸(63.6)如上所述，进行化合物63.4的水解。MSESI(neg.)m/e497.2(M-H)。6.64实施例64按照实施例63中描述的方法从化合物63.1和63.2制备下面的化合物。(+/-)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-((4-甲基-2-p-甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)-苯基)丙酸(64.1)1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.84(m，2H)；7.12(m，5H)；6.89(m，2H)；5.92(s，1H)；5.13(s，2H)；4.46(q，1H，J＝6Hz)；3.88(s，3H)；3.23(m，1H)；2.98(m，1H)；2.50(s，3H)；2.39(s，3H).MSESI(neg.)m/e446.2(M-H)。(+/-)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((4-甲基-2-p-甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)-苯基)丙酸(64.2)MSESI(neg.)m/e446.2(M-H)。(+/-)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-〔4-(4’-三氟甲基-联苯基-3-基)甲氧基〕-苯基〕丙酸(64.3)1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.69-7.46(m，8H)；7.26-6.92(m，5H)；5.96(s，1H)；5.01(s，2H)；4.47(m，1H)；3.91(s，3H)；3.25(m，1H)；2.99(m，1H).MSESI(neg.)m/e479.2(M-H)。(+/-)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-〔4-(4’-三氟甲基-联苯基-3-基)甲氧基〕-苯基〕丙酸(64.4)1HNMR(400MHz)(CHCl3-d3)δ7.85-7.44(m，8H)；7.06(d，2H，J＝6Hz)；6.92(s，1H)；5.10(s，2H)；4.46(m，1H)；3.71(s，3H)；3.05(m，1H)；2.96(m，1H).MSESI(neg.)m/e479.2(M-H)。6.65实施例65以细胞为基础的水母发光蛋白试验采用以细胞为基础的水母发光蛋白试验来显示化合物对GPR40信号传送途径的调控活性。在一个试验例中，在含1.4×107个细胞的15cm板上，用脂质转染胺2000(Invitrogen)将5μgGPR40表达载体和5μg水母发光蛋白表达载体(Euroscreen)转染到CHO细胞中。转染后17-24小时，细胞用磷酸缓冲的盐水(PBS)洗涤，并用2mL胰蛋白酶(0.25％(w/v))从组织培养皿上分离下来。用含20mMHepes(H/HBSS)和0.01％无脂肪酸牛血清白蛋白(BSA)或0.625％无脂肪酸人血清白蛋白(HSA)的Hanks缓冲盐溶液28mL终止胰蛋白酶消化作用。加Coelantrazine至1μg/mL，将细胞室温培养2小时。每15分钟将细胞轻轻地混合。化合物溶于二甲亚砜，制成10mM储备液。以含0.01％BSA或0.625％HAS的H/HBSS稀释化合物，制备化合物的系列稀释液以测定剂量反应。用EG&amp;GBerthold96-孔发光计进行水母发光蛋白发光测定，在细胞和化合物混合后20秒的时间内测定反应。绘制2-20秒钟之间的曲线下面积以测定剂量反应。从剂量反应曲线测定EC50(达到最大反应50％的有效浓度)。表21给出了从本发明例示化合物得到的代表性数据(EC50值)，以示对人GPR40的相对活性。表21中对立体异构体进行了标明，即S-对映体或R-对映体，如果没有标明，则为S-对映体和R-对映体和混合物。另外，本发明提供了按照本说明书描述的合成方法或从这些方法作必要的小修改而制备的S-对映体、R-对映体及包含S-对映体和R-对映体的混合物。6.66实施例66胰岛素分泌试验用二氧化碳气体处死C57/B16小鼠。夹紧邻近十二指肠的胰胆管，然后插入导管。将含0.75mg/ml胶原酶XI(Sigma)的H/HBSS通过导管输入胰脏。切下胰脏，于37℃培养13分钟以完全达到酶消化。用含1％BSA的H/HBSS终止胶原酶的消化作用，并用同样的缓冲液洗涤一次。用Histopaque(Sigma)进行密度梯度离心可纯化胰岛，在解剖显微镜下进行挑选。将胰岛在含10％胎牛血清和50nMβ-巯基乙醇的RoswellParkMemorialInstitute(RMPI)培养基中培养过夜。培养过夜后，在含2.8nM葡萄糖的Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)中将胰岛培养1小时。为了测定胰岛素的分泌，将胰岛在含12.5nM葡萄糖的DMEM中培养1小时。用胰岛素ELISA测定从胰岛释放到培养基中的胰岛素。本说明书中引用的所有出版物和专利申请均引入本说明书作为参考，犹如每一出版物和专利申请均特定地、各别地标明被引入作为参考。虽然通过说明和实施例对前述发明就某些细节进行了描述，但是本领域技术人员容易明白，按照本发明的教导可对其作某些变化和修改而不违背所附权利要求的精神和范围。权利要求1.具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药Q-L1-P-L2-M-X-L3-AI其中Q为氢、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基或(C2-C6)杂烷基；L1为键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)杂亚烷基、O、S(O)m、N(R1)、C(O)-(C5-C7)杂环亚烷基、(C1-C4)亚烷基-SO2N(R2)，(C1-C4)亚烷基-N(R2)SO2或C(O)N(R2)；P为芳香环、杂芳环、(C3-C8)杂环亚烷基或(C3-C8)环亚烷基；L2为键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)杂亚烷基、O、S(O)m、N(R1)、C(O)N(R2)、SO2N(R2)、(C1-C4)亚烷基-C(O)N(R2)、(C1-C4)亚烷基-N(R2)C(O)、(C2-C4)亚烷基-C(O)N(R2)、(C2-C4)亚烷基-N(R2)C(O)、(C1-C4)亚烷基-SO2N(R2)，(C1-C4)亚烷基-N(R2)SO2、(C2-C4)亚烷基-SO2N(R2)或(C2-C4)亚烷基-N(R2)SO2；M为芳香环、杂芳环、(C5-C8)环亚烷基、芳基(C1-C4)亚烷基或杂芳基(C1-C4)亚烷基；X为CR3R4、N(R5)、O或S(O)n；L3为键、(C1-C5)亚烷基或(C2-C5)杂亚烷基，但是，当L2为键时L3不为键；A为-CO2H、四唑-5-基、-SO3H，-PO3H2、-SO2NH2、-C(O)NHSO2CH3、-CHO、-C(O)R6、-C(O)NHR6、-C(O)NHOR7、噻唑烷二酮基、羟苯基或吡啶基；R1为(C1-C6)烷基或(C2-C6)杂烷基；R2为氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)杂烷基；R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-NR12C(O)R13或-NR12S(O)pR13；R4为氢、氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，任选地，R3和R4结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-元环；R5为氢、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C3-C8)环烷基；R6为杂芳基；R7为氢或(C1-C5)烷基；R8和R9各自独立地为氢、(C1-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基或羧基(C1-C5)烷基，任选地，R8和R9结合形成含接连于它们的氮原子及选自N、O和S的另外0-2个杂原子的4-、5-、6-或7-元环；R10、R11和R12各自独立地为氢、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)杂环烷基，任选地，R10和R11结合形成含接连于它们的氮原子及选自N、O和S的另外0-2个杂原子的4-、5-、6-或7-元环；R13为芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)杂环烷基；下标m和n各自独立地为0、1或2；下标p为1或2；其中，排除如下化合物3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)戊-4-炔酸；β-乙烯基-4-苯基甲氧基-苯丙酸；4-(2-喹啉基甲氧基)-β-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-苯丙酸；N-[4-(苯甲酰氨基)苯基]-N-苯基-甘氨酸；丙酸3-(4-(异戊氧基)苯甲酰氨基)-3-苯酯；丙酸3-(4-异丁氧基苯甲酰氨基)-3-苯酯；丙酸(R)-2-((1R，4R)-4-异丙基环庚酰胺基)-3-苯酯；(R)-3-(4-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基)丙酸；3-(4-氯苯基)-3-(呋喃-2-酰氨基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-酰氨基)丙酸；3-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(4-(二甲胺基)苯基)丙酸；3-(2-(2-(3，4-二甲基苯氧基)乙硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸；{2-溴-4-[(3，4-二氯-苯基)-亚肼基甲基]-6-乙氧基-苯氧基}-乙酸；2-(4-(2-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-酰氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；5-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢吡唑-1-基)-5-氧代戊酸；2-(2-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepin-7-基)-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基氧代)乙酰氨基)乙酸；3-(4′-溴-联苯-4-基)-4-苯基-丁酸；3-(4′-溴-联苯-4-基)-3-苯基硫烷基-丙酸；3-(5-(2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2，4-二硝基苯基)丙酸；3-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙酸；3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)戊-4-炔酸；3-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔酸；β，β-二甲基-4-[[[4-甲基-2-〔4-(三氟甲基)苯基-5-噻唑基〕甲基]硫代]苯丙酸；β-氨基-4-[(4-溴-2，5-二氢-2-甲基-5-氧代-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-3-甲氧基-苯丙酸；或者它们的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中P和M为苯，L2、X和L3中至少两个不是CH3.如权利要求1所述的化合物，其中Q为芳基或杂芳基，L1为键，M为单环芳香环，X为N(R5)、O或S(O)n，A包含羰基，P不是1，2-吡咯环。4.如权利要求1所述的化合物，其中Q为芳基，L1为键，M为单环芳香环，X为C(R3)(R4)、O或S(O)n，A包含羰基，P不是呋喃或噻吩。5.如权利要求1所述的化合物，其中P选自苯、萘、吡咯、吡唑、咪唑、吡嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻唑、嘌啉、苯并咪唑、苯并噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑、苯并噁二唑、二苯呋喃、吲哚、吲唑、咔唑、咔啉、异喹啉、喹喔啉和喹啉。6.如权利要求1所述的化合物，其中P选自苯、萘、吡咯、吡嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、嘌啉、吲哚、咔啉、异喹啉、喹喔啉或喹啉。7.如权利要求1所述的化合物。8.如权利要求1所述的化合物，其中A为-CO2H或四唑-5-基、-C(O)NHSO2CH3或-C(O)NHR6。9.如权利要求1所述的化合物，其中R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或-NR8R9。10.如权利要求9所述的化合物，其中R4为氢。11.如权利要求1所述的化合物，其中M为芳香环、杂芳环或(C5-C8)环亚烷基。12.如权利要求11所述的化合物，其中R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或-NR8R9。13.如权利要求12所述的化合物，其中A为-CO2H或四唑-5-基。14.如权利要求12所述的化合物，其中A为-CO2H。15.如权利要求14所述的化合物，其中X为CR3R4或N(R5)。16.如权利要求15所述的化合物，其中L3为(C1-C5)亚烷基或(C2-C5)杂亚烷基。17.如权利要求16所述的化合物，其中P为芳香环或杂芳环。18.如权利要求1所述的化合物，其中P为芳香环或杂芳环。19.如权利要求18所述的化合物，其中X为CR3R4或N(R5)。20.如权利要求19所述的化合物，其中L3为(C1-C5)亚烷基。21.如权利要求20所述的化合物，其中A为-CO2H。22.如权利要求21所述的化合物，其中R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或-NR8R9。23.如权利要求22所述的化合物，其中M为苯或杂芳环。24.如权利要求23所述的化合物，其中R4为氢。25.如权利要求23所述的化合物，其中L1为键、O或N(R1)，L2为(C2-C6)杂亚烷基。26.如权利要求24所述的化合物，其中L1为键，L2为(C2-C6)杂亚烷基。27.如权利要求19所述的化合物，其中M为苯，X处于L2的对位。28.如权利要求27所述的化合物，其中L3为亚甲基。29.如权利要求28所述的化合物，其中A为-CO2H。30.如权利要求29所述的化合物，其中R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或-NR8R9。31.如权利要求30所述的化合物，其中L1为键，L2为氧代亚甲基或硫代亚甲基。32.如权利要求31所述的化合物，其中R4为氢。33.如权利要求1所述的化合物，其中Q为芳基。34.如权利要求1所述的化合物，其中L1为键，L2为氧代亚甲基或硫代亚甲基。35.如权利要求1所述的化合物，其中P为芳香环或杂芳环，A为-CO2H。36.如权利要求1所述的化合物，其中P为芳香环或杂芳环，X为CR3R4或N(R5)。37.如权利要求1所述的化合物，其中A为-CO2H，X为CR3R4或N(R5)。38.如权利要求36所述的化合物，其中X为CR3R4或N(R5)，R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或-NR8R9。39.如权利要求37所述的化合物，其中X为CR3R4或N(R5)，R3为氰基、芳基、杂芳基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或-NR8R940.药物组合物，包含药学上可接受的的载体、赋形剂或稀释剂和权利要求1所述化合物。41.治疗选自II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓形成性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿的疾患或病症的方法，包括给予需要治疗者治疗有效量的权利要求1所述化合物。42.如权利要求41所述的方法其中所述疾患或病症为II型糖尿病。43.治疗应答GPR40调控所致疾患或病症的方法，包括给予需要治疗者治疗有效量的权利要求1所述化合物。44.如权利要求43所述的方法其中所述疾患或病症选自II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓形成性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿。45.如权利要求41-44之一所述的方法，其中所述化合物经口服、胃肠外或局部给药。46.如权利要求41所述的方法，其中所述化合物与第二治疗剂联合使用。47.如权利要求46所述的方法其中所述第二治疗剂为二甲双胍或噻唑烷二酮。48.调控细胞内GPR40的方法，包括将细胞与权利要求1所述化合物接触。49.调控GPR40的方法，包括将GPR40与权利要求1所述化合物接触。50.调控循环内胰岛素浓度的方法，包括给予受试者权利要求1所述化合物。51.如权利要求50所述的方法其中所述胰岛素浓度升高。52.如权利要求50所述的方法其中所述胰岛素浓度降低。全文摘要本发明提供用于例如调控受治疗者胰岛素水平的化合物，该化合物具有通式Q－L文档编号C07D277/24GK1946666SQ200580012709公开日2007年4月11日申请日期2005年2月24日优先权日2004年2月27日发明者M·阿克曼,J·乌泽,D·C·H·林,刘纪文,罗健,J·C·马蒂纳,W·邱,J·D·里根,M·J·施米特,王英才,R·沙尔马,S·J·沙特尔沃斯,孙莹,J·张,L·朱,刘进前,马治华申请人:埃姆艮股份有限公司