作为组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的酰胺衍生物的制作方法

专利名称：作为组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的酰胺衍生物的制作方法
专利说明作为组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的酰胺衍生物
背景技术：
细胞核中的DNA作为压缩染色质结构的分层结构存在。染色质中的基本重复单位是核小体。核小体由细胞核中蛋白的组蛋白八聚物组成，DNA围绕着核小体缠绕两次。细胞核中DNA的有序包装在基因调控的功能方面中起重要作用。组蛋白的共价修饰在交替染色质高级结构和功能以及最终基因表达中起关键作用。组蛋白的共价修饰例如乙酰化通过酶介导的过程来发生。
通过抑制细胞核酶组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)来调控基因表达是几种可能调控机制当中的一个，由此可影响染色质活性。组蛋白的细胞核乙酰化的动力学内环境稳定可通过对抗组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)的活性来调控。转录沉默的染色质的特征在于，具有低乙酰化组蛋白水平的核小体。乙酰化减少组蛋白的正电荷，由此扩张核小体结构，以及促进转录因子与DNA的相互作用。除去乙酰基恢复正电荷，使核小体的结构凝聚。组蛋白乙酰化可激活DNA转录，提高基因表达。组蛋白脱乙酰化酶可逆转该过程，并且可抑制基因表达。三价例如Grunstein，Nature 389，349-352(1997)；Pazin等人，Cell 89，325-328(1997)；Wade等人，Trends Biochem.Sci 22，128-132(1997)；和Wolffe，Science 272，371-372(1996)。
WO 01/18171和WO 2005/051901描述了用作癌症治疗剂的HDAC抑制剂。
发明概述 本发明涉及酮衍生物，所述衍生物是组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂。本发明化合物可用于治疗细胞增殖疾病，包括癌症。此外，本发明化合物可用于治疗神经变性疾病、精神分裂症和中风等其它疾病。
发明详述 本发明化合物可用于抑制组蛋白脱乙酰化酶。本发明的第一个实施方案是式I化合物
其中 a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2或3；p是0、1、2或3；且q是0、1、2、3或4； X是CH2、C＝O、S(O)2、(C＝O)NH、(C＝O)O、(C＝S)NH或(C＝O)NHS(O)2； R1选自(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、N(RC)2、(O)a-芳基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自Rd的取代基取代； R2选自H、(C1-C6)烷基、(C＝O)-N(Rg)2、CF3、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自下列的取代基取代OH、卤素、N(RC)2、CN、氧代基、Ob(C1-C6)烷基、NO2和芳基； R3选自H、CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(RC)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C10)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最高达3个选自Re的取代基取代； R4是H或C1-C6)烷基； R5是H；或者 R5与N-(CH2)n-R1形成任选被最高达3个选自Rd的取代基取代的哌嗪环； Ra独立地选自H、氧代基、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(RC)2、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、C＝O(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烷基、芳基或杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基、N(RC)2和任选取代的杂环基，其中所述杂环基任选被(C1-C6)烷基、氧代基或NH2取代； RC独立地选自H、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和(C＝O)aOb(C1-C6)烷基-芳基； Rd独立地选自NO2、Oa-芳基、Oa-杂环基、NH(C＝O)-芳基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)N(RC)2、Oa-全氟烷基、OaCF3、(C＝O)a(C1-C6)烷基、NHS(O)m-芳基、NHS(O)m(C1-C6)烷基、N(RC)2、Oa(C1-C6)烷基-杂环基、S(O)m(C1-C6)烷基、S(O)m-芳基、(C＝O)a-芳基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(RC)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、芳基和杂环基任选被Rf取代； Re独立地选自(C＝O)aCF3、氧代基、OH、卤素、CN、NH2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a(C1-C6)烷基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)烷基aNH(C1-C6)烷基-N(RC)2、C(O)N(Ra)2、(C1-C6)烷基(C＝O)aNH(C1-C6)烷基-N(RC)2和S(O)2N(Ra)2； Rf独立地选自卤素、芳基、杂环基、N(Rg)2和Oa(C1-C6)烷基； Rg独立地选自H和(C1-C6)烷基； 或其可药用盐或立体异构体。
在一个实施方案中 R2不任选被芳基取代； R5是H； Rf不是卤素； 并且所有其它变量如上所定义。
本发明的一个实施方案是式II化合物
其中所有取代基和变量如上所定义； 或其可药用盐或立体异构体。
本发明的另一个实施方案是式II化合物； 其中 R2选自H、(C1-C6)烷基和杂环基； R3选自H、CN、N(RC)2、CF3、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、S-芳基、S-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)-芳基；所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自Re的取代基取代； Rd独立地选自(C＝O)a-芳基、(C1-C6烷基)a-杂环基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(RC)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、芳基和杂环基任选被Rf取代； Re独立地选自(C＝O)a-CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(RC)2、S(O)2(C1-C6)烷基、HN(C＝O)a(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基a(C＝O)NH(C1-C6)烷基-N(RC)2、O(C1-C6)烷基-N(RC)2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-芳基、芳基、杂环基和S(O)2-芳基； 其中所有取代基和变量如第二个实施方案中所定义； 或其可药用盐或立体异构体。
在式II化合物的实施方案中，R2是H或(C1-C6)烷基。
本发明化合物的具体实施例包括 (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(1)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(2)； (2S)-2-[(1H-吲哚-3-基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(3)； (2S)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(4)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(5)； (2S)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(6)； 4-氧代-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-4H-色烯-3-甲酰胺(7)； (3S)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(8)； 2-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]烟酰胺(9)； (2S)-2-[(1-萘基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(10)； (2S)-2-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(11)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]壬酰胺(12)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛酰胺(13)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]壬酰胺(14)； (2S)-N-(异喹啉-5-基甲基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(15)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]-8-氧代壬酰胺(16)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺(17)； (2S)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(18)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]烟酰胺(19)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]壬酰胺(20)； 1-氰基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]环丙烷甲酰胺(21)； (2E)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-3-吡啶-3-基丙烯酰胺(22)； (2S)-2-[(环己基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(23)； (4R)-2-氧代-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(24)； (2S)-N-[4-(1H-咪唑-4-基)苄基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(26)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]壬酰胺(27)； (2S)-N-[(1-苄基吡咯烷-3-基)甲基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(28)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基[-8-氧代壬酰胺(29)； (2S)-N-[2-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(30)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-8-氧代壬酰胺(31)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(6-氧代-3-苯基哌嗪-1(6H)-基)乙基]壬酰胺(32)； (2S)-N-[2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(33)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)乙基]壬酰胺(34)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基]壬酰胺(35)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[(4-苯基吗啉-2-基)甲基]壬酰胺(36)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]联苯-4-甲酰胺(40)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-4-(三氟甲基)环己烷甲酰胺(41)； (2S)-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(42)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]异喹啉-3-甲酰胺(43)； 5-甲氧基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(44)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1-苯基环戊烷甲酰胺(45)； (2S)-2-{[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(46)； (2S)-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(47)； (2S)-2-{[1H-吲哚-3-基(氧代)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(48)； (2S)-2-[(2-萘基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(49)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]异喹啉-1-甲酰胺(50)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-吲哚-5-甲酰胺(51)； (2S)-2-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(64)； (2S)-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(65)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-({[2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]磺酰基}氨基)壬酰胺(66)； (2S)-2-[(苄基磺酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(67)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-({[5-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)壬酰胺(68)； (2S)-2-({[(7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲基]磺酰基}氨基)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(69)； 2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]十二碳酰胺(70)； 6-氰基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]烟酰胺(71)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]吡嗪-2-甲酰胺(72)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-6-苯基哌啶-2-甲酰胺(73)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，8-二氮杂萘-2-甲酰胺(74)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，6-二氮杂萘-2-甲酰胺(75)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]联苯-3-甲酰胺(76)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]喹喔啉-6-甲酰胺(77)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]异喹啉-4-甲酰胺(78)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]喹啉-5-甲酰胺(79)； (2S)-2-{[3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(80)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(81)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-2-甲酰胺(82)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]噻吩-3-甲酰胺(83)； (2S)-8-氧代-2-{[(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(84)； (2S)-2-{[(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(85)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(86)； (2S)-8-氧代-2-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(87)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(88)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(89)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(90)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺(91)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(92)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(93)； 5-氧代-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(94)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(1H-吡唑-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(95)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-甲酰胺(96)； (2S)-2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(97)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(98)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]氮杂环庚烷-2-甲酰胺(99)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]异唑-3-甲酰胺(100)； 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1，5-二甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(116)； (2S)-2-{[2-呋喃基(氧代)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(117)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]环庚烷甲酰胺(118)； 4-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(119)； 4-氰基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]苯甲酰胺(120)； (2E)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-3-苯基丙烯酰胺(121)； 2，4-二甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(122)； 2-氯-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]烟酰胺(123)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(124)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(125)； (2S)-2-{[(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(126)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[(苯硫基)乙酰基]氨基}壬酰胺(127)； (2E)-3，7-二甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]辛-2，6-二烯酰胺(128)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[(吡啶-4-基硫基)乙酰基]氨基}壬酰胺(129)； (2S)-2-{[(4-氯苯基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(130)； 2-氯-4-氟-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]苯甲酰胺(131)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(132)； (2E)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]丙烯酰胺(133)； 7-甲氧基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(134)； 1，3-二氧代-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(135)；4-氧代-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-4H-色烯-2-甲酰胺(136)； 4-(二乙基氨基)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]苯甲酰胺(137)； (2S)-2-{[2-(4-氯苯氧基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(138)； 5-溴-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]烟酰胺(139)； 5-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-3-苯基异唑-4-甲酰胺(140)； 5-(甲基磺酰基)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]噻吩-2-甲酰胺(141)； (2S)-2-{[3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(142)； 2-苄基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]苯甲酰胺(143)； (2E)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-3-吡啶-3-基丙烯酰胺(144)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(145)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，2，5-噻二唑-3-甲酰胺(146)； 2，2-二甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]四氢-2H-吡喃-甲酰胺(147)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(148)； 4-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]吗啉-3-甲酰胺(149)； (2S)-2-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(150)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(151)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基][1，2，4]三唑o[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺(152)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]喹啉-8-甲酰胺(153)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]吡咯烷-3-甲酰胺(154)； (2S)-N-环戊基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(155)； 1-乙基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-3-甲酰胺(156)； (2S)-N-(2-甲氧基乙基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(157)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(158)； (2S)-N-(2-呋喃基甲基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(159)； (2S)-N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(160)； (2S)-N-苄基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(161)； (2S)-N-(4-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(162)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(4-甲基苄基)-8-氧代壬酰胺(163)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-8-氧代壬酰胺(164)； (2S)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(165)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(2-苯氧基乙基)壬酰胺(166)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)壬酰胺(167)； (2S)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(168)； 2-氧代-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺(169)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(2-苯基乙基)壬酰胺(170)； (2S)-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(171)； 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[6-({[5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]乙酰基}氨基)己基]氨基甲酸苄酯(186)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)壬酰胺(187)； (2S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(188)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]壬酰胺(189)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基甲基)壬酰胺(190)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(191)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(2-吡啶-3-基乙基)壬酰胺(192)； (2S)-N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(193)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(1-萘基甲基)-8-氧代壬酰胺(194)； 5-氧代-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]脯氨酰胺(195)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(196)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]吗啉-2-甲酰胺(197)； (2S)-2-[(1H-咪唑-4-基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(198)； 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(2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-1，3-噻唑-2-基壬酰胺(266)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-8-基壬酰胺(267)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-1-萘基-8-氧代壬酰胺(268)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-5-基壬酰胺(269)； (2S)-N-异喹啉-5-基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(270)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-苯基壬酰胺(271)； (2S)-N-联苯-4-基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(272)； (2S)-N-(2-氯苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(273)； (2S)-N-(4-氯苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(274)； (2S)-N-(5-氯-1，3-苯并唑-2-基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(275)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-2-基-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(276)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-2-基-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(277)； N-{(1S)-1-[(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}噻吩-3-甲酰胺(278)； N-{(1S)-1-[(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(279)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-2-基-2-{[3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(280)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-2-基-2-{[(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(281)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-2-基-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(282)； N-{(1S)-1-[(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(283)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(284)； (2S)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]-N-喹啉-3-基壬酰胺(285)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}噻吩-3-甲酰胺(286)； (2S)-2-{[3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(287)； (2S)-2-{[(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(288)； (2S)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]-N-喹啉-3-基壬酰胺(289)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(290)； 1-甲基-N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}哌啶-2-甲酰胺(291)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-2-基壬酰胺(292)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-4-基壬酰胺(293)； (2S)-N-(3-氯苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(294)； (2S)-N-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(295)； N-[(1S)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)-7-氧代辛基]噻吩-3-甲酰胺(296)； N-[(1S)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)-7-氧代辛基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(297)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-3-基壬酰胺(298)； (2S)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]-N-吡啶-3-基壬酰胺(299)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]辛基}噻吩-3-甲酰胺(300)； 1-甲基-N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]辛基}哌啶-2-甲酰胺(301)； (2S)-2-{t(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-3-基壬酰胺(302)； (2S)-8-氧代-N-吡啶-3-基-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(303)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]辛基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(304)； (2S)-N-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(305)； (2S)-N-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(306)； (2S)-N-(4-氯苯基)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(307)； (2S)-8-氧代-N-苯基-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(308)； N-((1S)-1-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(309)； N-[(1S)-1-(苯氨基羰基)-7-氧代辛基]-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(310)； N-((1S)-1-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)噻吩-3-甲酰胺(311)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-6-基壬酰胺(312)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(2-甲氧基苯基)-8-氧代壬酰胺(313)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(3-甲氧基苯基)-8-氧代壬酰胺(314)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(4-甲氧基苯基)-8-氧代壬酰胺(315)； (2S)-N-(3-氰基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基]-8-氧代壬酰胺(316)； (2S)-2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(317)； (2S)-2-({[2-(乙酰基氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]磺酰基}氨基)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(318)； (2S)-2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(319)； (2S)-2-{[(3，5-二甲基异唑-4-基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(320)； (2S)-2-[(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(321)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-4H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]氨基}壬酰胺(322)； (2S)-2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(323)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(丙基磺酰基)氨基]壬酰胺(324)； (2R)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(325)； (2R)-2-[(1H-吲哚-3-基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(326)； (2S)-2-[(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(327)； (2S)-8-氧代-2-[(苯基磺酰基)氨基]-N-喹啉-3-基壬酰胺(328)； (2S)-2-{[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(329)； (2S)-2-[(苯氨基羰基)氨基]-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(330)； (2S)-2-{[(环戊基氨基)羰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(331)； {(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}氨基甲酸苯酯(332)； (2S)-2-{[(3，5-二甲基异唑-4-基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(333)； (2S)-2-[(苯氨基硫代羰基)氨基]-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(334)； (2S)-2-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(335)； (2S)-2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(336)； (2S)-2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(337)； (2S)-2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)氨基]-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(338)； (2S)-2-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(339)； (2S)-2-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(340)； (2S)-2-{[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(341)； (2S)-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(342)； (2S)-2-[(1-苯并噻吩-3-基磺酰基)氨基]-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(343)； (2S)-2-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(344)； (2S)-8-氧代-2-({[(苯基磺酰基)氨基]羰基}氨基)-N-喹啉-3-基壬酰胺(345)； {(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}氨基甲酸4-甲氧基苯基酯(346)； {(15)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯(347)； {(15)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基)氨基甲酸2-哌啶-1-基乙基酯(348)； (2S)-2-{[(1-萘基氨基)羰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(349)；和(2S)-2-({[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}氨基)-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(350)； 或其可药用盐或立体异构体。
本发明化合物的具体TFA盐包括 (3S)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(8)； 2-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]烟酰胺(9)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]烟酰胺(19)； (2E)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-3-吡啶-3-基丙烯酰胺(22)； (2S)-N-[4-(1H-咪唑-4-基)苄基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(26)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]壬酰胺(27)； (2S)-N-[(1-苄基吡咯烷-3-基)甲基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(28)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-8-氧代壬酰胺(31)； (2S)-N-[2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(33)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基]壬酰胺(35)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-6-苯基哌啶-2-甲酰胺(73)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-2-甲酰胺(82)； (2S)-2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(97)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(98)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]氮杂环庚烷-2-甲酰胺(99)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(102)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基4H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]吡啶-2-甲酰胺(106)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]异烟酰胺(107)； 5-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]吡啶-2-甲酰胺(115)； 2-氯-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]烟酰胺(123)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[(吡啶4-基硫基)乙酰基]氨基}壬酰胺(129)； 5-溴-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]烟酰胺(139)； (2E)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-3-吡啶-3-基丙烯酰胺(144)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(145)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(148)； 4-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]吗啉-3-甲酰胺(149)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(151)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]吡咯烷-3-甲酰胺(154)； 1-乙基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-3-甲酰胺(156)； (2S)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(165)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)壬酰胺(167)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-8-氧代壬酰胺(172)； (2S)-2-{[(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(174)； 1-乙基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-2-甲酰胺(175)； 4-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]吗啉-2-甲酰胺(180)； (2S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(181)； (2S)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(182)； (2S)-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(183)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(184)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)壬酰胺(187)； (2S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(188)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(191)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(2-吡啶-3-基乙基)壬酰胺(192)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]吗啉-2-甲酰胺(197)； (2S)-2-[(1H-咪唑-4-基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(198)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-3-甲酰胺(199)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(200)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1-脯氨酰胺(202)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-D-脯氨酰胺(203)； (2S)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-2-甲酰胺(205)； (2R)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-2-甲酰胺(206)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(3-吗啉-4-基丙基)-8-氧代壬酰胺(207)； (2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(208)； (2S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(209)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1-脯氨酰胺(211)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-4-甲酰胺(214)； (2S)-N-(1-苄基哌啶-3-基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(222)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(224)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-3-基壬酰胺(225)； (2S)-1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-2-甲酰胺(227)； (2R)-1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-2-甲酰胺(228)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(4-吗啉-4-基苯基)-8-氧代壬酰胺(230)； (2S)-N-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(231)； (2S)-N-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(232)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基乙基)-8-氧代壬酰胺(234)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[(1-吗啉-4-基环庚基)甲基]-8-氧代壬酰胺(235)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(2-苯基-2-哌啶-1-基乙基)壬酰胺(236)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]壬酰胺(237)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[(1S，9aR)-八氢-2H-喹嗪-1-基甲基]-8-氧代壬酰胺(238)； (2S)-N-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(239)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[(1-哌啶-1-基环己基)甲基]壬酰胺(242)； (2S)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(哌啶-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(243)； 4-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌嗪-2-甲酰胺(244)； (5S)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-5-苯基-D-脯氨酰胺(245)； (5R)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-5-苯基-D-脯氨酰胺(246)； (2S)-2-[(N-苄基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(247)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-6-苯基哌啶-2-甲酰胺(248)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-5-苯基哌啶-2-甲酰胺(249)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-4-苯基哌啶-2-甲酰胺(250)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-3-苯基哌啶-2-甲酰胺(251)； (2R)-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺(252)； 2-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(253)； (2S)-2-[(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(254)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]八氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺(255)； (2S)-2-[(N，N-二乙基-β-丙氨酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(256)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]-D-脯氨酰胺(259)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-3-甲酰胺(单-非对映体)(260)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)辛基]哌啶-3-甲酰胺(单-非对映体)(261)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(2-哌啶-1-基-2-吡啶-3-基乙基)壬酰胺(262)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[1-吗啉-4-基环己基)甲基]-8-氧代壬酰胺(263)； (2S)-N-[2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(264)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]壬酰胺(265)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-2-基-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(276)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-2-基-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(277)； N-{(1S)-1-[(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(279)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-2-基-2-{[(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(281)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-2-基-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(282)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(284)； (2S)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]-N-喹啉-3-基壬酰胺(285)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}噻吩-3-甲酰胺(286)； (2S)-2-{[3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(287)； (2S)-2-{[(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(288)； (2S)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]-N-喹啉-3-基壬酰胺(289)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(290)； 1-甲基-N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}哌啶-2-甲酰胺(291)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-2-基壬酰胺(292)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-4-基壬酰胺(293)； (2S)-N-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(295)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-3-基壬酰胺(298)； (2S)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]-N-吡啶-3-基壬酰胺(299)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]辛基}噻吩-3-甲酰胺(300)； 1-甲基-N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]辛基}哌啶-2-甲酰胺(301)； (2S)-2-{[(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-3-基壬酰胺(302)； (2S)-8-氧代-N-吡啶-3-基-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(303)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]辛基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(304)； (2S)-N-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(305)； (2S)-N-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(306)； (2S)-N-(4-氯苯基)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(307)； (2S)-8-氧代-N-苯基-2-[(3-哌啶～1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(308)； N-((1S)-1-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(309)； N-[(1S)-1-(苯氨基羰基)-7-氧代辛基]-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(310)； (25)-2-{[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(341)； {(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯(347)；和 (2S)-2-({[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}氨基)-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(350)； 或其立体异构体。
本发明的盐酸盐是 (2S)-2-{[(1-{2-[(6-氨基己基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-基}乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(185)；和{(15)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}氨基甲酸2-哌啶-1-基乙基酯(348)； 或其立体异构体。
本发明化合物的其它实例包括 (2S)-N-(4-氰基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(351)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-2-萘基-8-氧代壬酰胺(352)； (2S)-N-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(353)； (2S)-N-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(354)； (2S)-N-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(355)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)壬酰胺(356)； (2S)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(357)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(4-甲基苯基)-8-氧代壬酰胺(358)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(1-萘基)乙基]-8-氧代壬酰胺(359)； (2S)-N-[2-(1-萘基)乙基]-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(360)； N-[(1S)-1-({[2-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代辛基]噻吩-3-甲酰胺(361)； 1-甲基-N-[(1S)-1-({[2-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代辛基]哌啶-2-甲酰胺(362)； (2S)-2-{[3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基]氨基}-N-[2-(1-萘基)乙基]-8-氧代壬酰胺(363)； (2S)-2-{[(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(1-萘基)乙基]-8-氧代壬酰胺(364)； (2S)-N-[2-(1-萘基)乙基]-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(365)； N-[(1S)-1-({[2-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代辛基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(366)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-8-氧代壬酰胺(367)； (2S)-N-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(368)； N-[(1S)-1-({[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]氨基}羰基)-7-氧代辛基]噻吩-3-甲酰胺(369)； (2S)-2-{[3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基]氨基}-N-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-8-氧代壬酰胺(370)； (2S)-2-{[(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-8-氧代壬酰胺(371)； N-[(1S)-1-({[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]氨基}羰基)-7-氧代辛基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(372)； (2S)-N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(373)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(2-甲基苯基)-8-氧代壬酰胺(374)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(3-甲基苯基)-8-氧代壬酰胺(375)； (2S)-N-(4-乙酰基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(376)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代壬酰胺(377)； (2S)-N-(2-乙酰基-3-噻吩基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(378)； (2S)-N-(3，4-二氯苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(379)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[(1-哌啶-1-基环戊基)甲基]壬酰胺(380)； (2S)-N-(2-氟苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(381)； (2S)-N-(3-氟苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(382)； (2S)-N-(4-氟苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(383)； (2S)-N-(3，5-二氯苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(384)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-2-基壬酰胺(385)； (2S)-N-异喹啉-3-基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(386)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(387)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[3-(三氟甲基)苯基]壬酰胺(388)； (2S)-N-(3，5-二氟苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(389)； (2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(390)；
(2S)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(391)； (2S)-N-(3，4-二甲基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(392)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(2-甲基-2-哌啶-1-基丙基)-8-氧代壬酰胺(393)； (2S)-N-联苯-3-基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(394)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[3-(1H-吡咯-1-基)苯基]壬酰胺(395)； (2S)-N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(396)； (2S)-N-异喹啉-4-基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(397)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(398)； (2S)-N-(3-氰基-4-甲基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(399)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(3-甲氧基苯基)-8-氧代壬酰胺(400)； N-((1S)-1-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)噻吩-3-甲酰胺(401)； (2S)-N-(3-甲氧基苯基)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(402)； (2S)-N-(3-甲氧基苯基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(403)； N-[(1S)-1-(苯氨基羰基)-7-氧代辛基]苯甲酰胺(404)； N-[(1S)-1-(苯氨基羰基)-7-氧代辛基]-3-氰基苯甲酰胺(405)； (2S)-N-(4-乙氧基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(406)； (2S)-N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(407)； (2S)-N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(408)； (2S)-N-(3-甲氧基苯基)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(409)； N-((1S)-1-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(410)； N-((1S)-1-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(411)； N-((1S)-1-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(412)； N-((1S)-1-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(413)； (2S)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]-N-喹啉-3-基壬酰胺(414)； 1-甲基-N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}哌啶-4-甲酰胺(415)； 1-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}辛基)哌啶-4-甲酰胺(416)； (2S)-8-氧代-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(417)； N-((1S)-7-氧代-1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}辛基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(418)； N-((1S)-1-{[(3-氟苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(419)； N-((1 S)-1-{[(3-氟苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)噻吩-3-甲酰胺(420)； (2S)-N-(3-氟苯基)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(421)； N-((1S)-1-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(422)； N-((1S)-1-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)噻吩-3-甲酰胺(423)； (2S)-N-(3-氯苯基)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(424)； N-((1S)-1-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(425)； (2S)-N-(3，5-二氯苯基)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(426)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(427)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)噻吩-3-甲酰胺(428)； (2S)-N-(3，5-二氯苯基)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(429)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(430)； N-((1S)-1-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(431)； N-((1S)-1-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)噻吩-3-甲酰胺(432)； (2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(433)； N-((1S)-1-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(434)； N-{(1R)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(435)； N-{(1R)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}噻吩-3-甲酰胺(436)； (2R)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(437)； 4-甲基-N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(438)； N-((1S)-7-氧代-1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}辛基)噻吩-3-甲酰胺(439)； 4-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}辛基)-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(440)； 1-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}辛基)哌啶-3-甲酰胺(441)； 1-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}辛基)哌啶-2-甲酰胺(442)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)壬酰胺(443)； N-((1S)-1-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(444)； N-((1S)-1-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(445)； N-((1S)-1-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(446)； (2S)-N-(3-氯苯基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(447)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(448)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(449)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(450)； (2S)-N-(3，5-二氯苯基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(451)； N-((1S)-1-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(452)； N-((1S)-1-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(453)； (2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(454)； 1-甲基-N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}哌啶-3-甲酰胺(455)； N-((1S)-1-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(456)； 4-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基}-7-氧代辛基}-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(457)； N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(458)； N-{(1S)-1-[(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(459)； N-{(1S)-1-[(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(460)； N-{(1S)-1-[(联苯-3-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(461)； N-{(1S)-1-[(联苯-3-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(462)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基脯氨酰胺(463)； (2S)-N-(3-氯苯基)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(464)； (2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(465)； N-{(1S)-1-[(联苯-3-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}噻吩-3-甲酰胺(466)； N-{(1S)-1-[(联苯-3-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(467)； N-{(1S)-1-[(联苯-3-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(468)； 1-甲基-N-{(1 S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代壬基}哌啶-3-甲酰胺(469)； 4-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代壬基}-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(470)； 1-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代-8-苯基辛基}哌啶-3-甲酰胺(471)； 4-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代-8-苯基辛基}-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(472)； 1-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代辛基}哌啶-3-甲酰胺(473)； 1-甲基-N-{(1S)-8-甲基-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代壬基}哌啶-3-甲酰胺(474)； 1-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代-7-苯基庚基}哌啶-3-甲酰胺(475)； (2S)-8-氧代-N-喹啉-3-基-2-{[(2，4，6-三异丙基苯基)磺酰基]氨基}壬酰胺(476)； (2S)-2-{[(4-溴-2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(477)； (2S)-8-氧代-N-喹啉-3-基-2-{[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}壬酰胺(478)； (2S)-8-氧代-N-喹啉-3-基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}壬酰胺(479)； (2S)-8-氧代-N-喹啉-3-基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)壬酰胺(480)； (2S)-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(481)； (2S)-2-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(482)； (2S)-2-{[(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(483)； (2S)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)氨基]-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(484)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(485)； (2S)-N-1，3-苯并噻唑-6-基-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(486)； (2S)-N-联苯-3-基-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(487)； (2S)-N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(488)； (2S)-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-N-(3-氟苯基)-8-氧代壬酰胺(489)； (2S)-N-(3-氯苯基)-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(490)； (2S)-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-N-(3，5-二氯苯基)-8-氧代壬酰胺(491)； (2S)-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-N-2-萘基-8-氧代壬酰胺(492)； (2S)-N-联苯-4-基-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(493)； (2S)-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代-N-吡啶-3-基癸酰胺(494)； (2S)-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]-N-吡啶-3-基癸酰胺(495)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-吡啶-3-基癸酰胺(496)； (2S)-N-环戊基-8-氧代-2-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]癸酰胺(497)； (2S)-8-氧代-N-吡啶-3-基-2-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]癸酰胺(498)； N-{(1S)-1-[(环戊基氨基)羰基]-7-氧代壬基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(499)； N-{(1S)-1-[(环戊基氨基)羰基]-7-氧代壬基}-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(500)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(501)； N-((1S)-1-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)喹喔啉-6-甲酰胺(502)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]癸酰胺(503)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-N-(3-乙酰基苯基)-8-氧代癸酰胺(504)； N-{(1S)-1-[(环戊基氨基)羰基]-7-氧代壬基}-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(505)； N-{(1S)-1-[(环戊基氨基)羰基]-7-氧代壬基}喹喔啉-6-甲酰胺(506)； (2S)-N-环戊基-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(507)； N-((1S)-1-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(508)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-8-氧代-2-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]癸酰胺(509)； (2S)-N-环戊基-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(510)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(511)； N-((1S)-1-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(512)； (2S)-N-环戊基-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]癸酰胺(513)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]壬基}-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(514)； (2S)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-3-基癸酰胺(515)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(516)； N-{(1S)-1-[(环戊基氨基)羰基]-7-氧代壬基}烟酰胺(517)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]壬基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(518)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-N-环戊基-8-氧代癸酰胺(519)； N-((1S)-1-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)烟酰胺(520)； (2S)-N-环戊基-8-氧代-2-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}癸酰胺(521)； (2S)-N-环戊基-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(522)； (2S)-2-[(氰基乙酰基)氨基]-N-环戊基-8-氧代癸酰胺(523)； (2S)-N-环戊基-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(524)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(525)； (2S)-8-氧代-2-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}-N-吡啶-3-基癸酰胺(526)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]壬基}喹喔啉-6-甲酰胺(527)； (2S)-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]-N-吡啶-3-基癸酰胺(528)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-8-氧代-2-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}癸酰胺(529)； N-((1S)-1-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(530)； (2S)-N-环戊基-2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(531)； N-((1S)-1-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(532)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(533)； (2S)-N-环戊基-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]癸酰胺(534)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]癸酰胺(535)； (2S)-N-环戊基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(536)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(537)； (2S)-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(538)； (2S)-2-[(氰基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(539)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(540)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-N-2-萘基-8-氧代癸酰胺(541)； (2S)-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(542)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-8-氧代癸酰胺(543)； (2S)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]癸酰胺(544)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(545)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-N-2-萘基-8-氧代癸酰胺(546)； N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代壬基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(547)； (2S)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(548)； (2S)-N-2-萘基-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]癸酰胺(549)； N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代壬基}-1H-咪唑-2-甲酰胺(550)； N-[(1S)-1-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(551)； (2S)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(552)； 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(2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-N-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-8-氧代癸酰胺(588)； N-{(1S)-1-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-7-氧代壬基}-4-甲基戊酰胺(589)； N-{(1S)-1-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-7-氧代壬基}-2-(3-噻吩基)乙酰胺(590)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-8-氧代-N-(2-苯基乙基)癸酰胺(591)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氧代癸酰胺(592)； (2S)-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]-N-(2-苯基乙基)癸酰胺(593)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(2-苯基乙基)癸酰胺(594)； N-((1S)-1-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)烟酰胺(595)； 1-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}壬基)哌啶-4-甲酰胺(596)； (2S)-N-[2-(1-异丙基哌啶4-基)乙基]-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(597)； N-((1S)-1-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(598)； N-{(1S)-1-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-7-氧代壬基}-2-苯基乙酰胺(599)； (2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(600)； (2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]癸酰胺(601)； (2S)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-(2-苯基乙基)癸酰胺(602)； (2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(603)； (2S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-(2-苯基乙基)癸酰胺(604)； N-((15)-7-氧代-1-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}壬基)喹喔啉-6-甲酰胺(605)； (2S)-2-[(氰基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(606)； (2S)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(607)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]癸酰胺(608)； 1-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代壬基}哌啶-4-甲酰胺(609)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代癸酰胺(610)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)壬基]喹喔啉-6-甲酰胺(611)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(612)； (2S)-8-氧代-2-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(613) (2S)-8-氧代-2-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(614)； (2S)-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(615)； (2S)-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(616)； N-((1S)-7-氧代-1-{[(喹啉-3-基甲基)氨基]羰基}壬基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(617)； (2S)-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(618)； N-[(1S)-1-({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(619)； N-[(1S)-1-({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(620)； (2S)-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(621)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(622)； (2S)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-3-基癸酰胺(623)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(624)； (2S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(625)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}羰基)壬基]哌啶-4-甲酰胺(626)； N-[(1S)-1-({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]烟酰胺(627)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代-2-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]癸酰胺(628)； N-[(1S)-1-({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(629)； (2S)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(630)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)壬基]烟酰胺(631)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)壬基]-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(632)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)壬基]哌啶-4-甲酰胺(633)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(634)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(635)； (2S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-f(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(636)； (2S)-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(637)； N-[(1S)-1-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(638)； N-((1S)-7-氧代-1-{[(喹啉-3-基甲基)氨基]羰基}壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(639)； (2S)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(640)； (2S)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(641)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(642)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-2-萘基-8-氧代癸酰胺(643)； (2S)-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)-2-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]癸酰胺(644)； (2S)-2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(645)； N-((1S)-7-氧代-1-{[(喹啉-3-基甲基)氨基]羰基}壬基)-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(646)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]癸酰胺(647)； 1-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(喹啉-3-基甲基)氨基]羰基}壬基)哌啶-4-甲酰胺(648)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}羰基)壬基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(649)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代癸酰胺(650)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(651)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代-2-{t(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}癸酰胺(652)；和 (2S)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(653)； 或其可药用盐或立体异构体。
本发明化合物的其它具体TFA盐包括 (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(1-萘基)乙基]-8-氧代壬酰胺(359)； (2S)-N-[2-(1-萘基)乙基]-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(360)； 1-甲基-N-[(1S)-1-({[2-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代辛基]哌啶-2-甲酰胺(362)； (2S)-2-{[(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(1-萘基)乙基]-8-氧代壬酰胺(364)； (2S)-N-[2-(1-萘基)乙基]-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(365)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-8-氧代壬酰胺(367)； (2S)-N-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(368)； N-[(1S)-1-({[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]氨基}羰基)-7-氧代辛基]噻吩-3-甲酰胺(369)； (2S)-2-{[3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基]氨基}-N-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-8-氧代壬酰胺(370)； (2S)-2-{[(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-8-氧代壬酰胺(371)； N-[(1S)-1-({[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]氨基}羰基)-7-氧代辛基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(372)； (2S)-2-{t(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[(1-哌啶-1-基环戊基)甲基]壬酰胺(380)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-(2-甲基-2-哌啶-1-基丙基)-8-氧代壬酰胺(393)；
(2S)-N-(3-甲氧基苯基)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(402)； (2S)-N-(3-甲氧基苯基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(403)； (2S)-N-(3-甲氧基苯基)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(409)； N-((1S)-1-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(410)； N-((1S)-1-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(411)； N-((1S)-1-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(412)； N-((1S)-1-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(413)； (2S)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]-N-喹啉-3-基壬酰胺(414)； 1-甲基-N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}哌啶-4-甲酰胺(415)； 1-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}辛基)哌啶-4-甲酰胺(416)； (2S)-8-氧代-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(417)； (2S)-N-(3-氟苯基)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(421)； (2S)-N-(3-氯苯基)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(424)； N-((1S)-1-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(425)； (2S)-N-(3，5-二氯苯基)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(426)； (2S)-N-(3，5-二氯苯基)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(429)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(430)； (2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氧代-2-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]壬酰胺(433)； N-((1S)-1-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(434)； (2R)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(437)； 1-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}辛基)哌啶-3-甲酰胺(441)； 1-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}辛基)哌啶-2-甲酰胺(442)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)壬酰胺(443)； N-((1S)-1-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(445)； N-((1S)-1-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(446)； (2S)-N-(3-氯苯基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(447)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(449)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(450)； (2S)-N-(3，5-二氯苯基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(451)； N-((1S)-1-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(453)； (2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(454)； 1-甲基-N-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}哌啶-3-甲酰胺(455)； N-{(1S)-1-[(联苯-3-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(461)； N-((1S)-1-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}-7-氧代辛基)-1-甲基脯氨酰胺(463)； (2S)-N-(3-氯苯基)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(464)； (2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氧代-2-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]壬酰胺(465)； N-{(1S)-1-[(联苯-3-基氨基)羰基]-7-氧代辛基}-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(468)； 1-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代壬基}哌啶-3-甲酰胺(469)； 1-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代-8-苯基辛基}哌啶-3-甲酰胺(471)； 1-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代辛基}哌啶-3-甲酰胺(473)； 1-甲基-N-{(1S)-8-甲基-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代壬基}哌啶-3-甲酰胺(474)； 1-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代-7-苯基庚基}哌啶-3-甲酰胺(475)； (2S)-8-氧代-N-喹啉-3-基-2-{[(2，4，6-三异丙基苯基)磺酰基]氨基}壬酰胺(476)； (2S)-2-{[(4-溴-2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(477)； (2S)-8-氧代-N-喹啉-3-基-2-{[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}壬酰胺(478)； (2S)-8-氧代-N-喹啉-3-基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}壬酰胺(479)； (2S)-8-氧代-N-喹啉-3-基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)壬酰胺(480)； (2S)-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(481)； (2S)-2-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(482)； (2S)-2-{[(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(483)； (2S)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)氨基]-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(484)； (2S)-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代-N-吡啶-3-基癸酰胺(494)； (2S)-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]-N-吡啶-3-基癸酰胺(495)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-吡啶-3-基癸酰胺(496)； (2S)-8-氧代-N-吡啶-3-基-2-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]癸酰胺(498)； N-{(1S)-1-[(环戊基氨基)羰基]-7-氧代壬基}-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(500)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(501)； (2S)-N-环戊基-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(510)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]壬基}-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(514)； (2S)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-3-基癸酰胺(515)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(516)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]壬基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(518)； (2S)-N-环戊基-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(524)； (2S)-8-氧代-2-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}-N-吡啶-3-基癸酰胺(526)； N-{(1S)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基氨基)羰基]壬基}喹喔啉-6-甲酰胺(527)； (2S)-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]-N-吡啶-3-基癸酰胺(528)； N-((1S)-1-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(530)； (2S)-N-环戊基-2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(531)； (2S)-N-(3-乙酰基苯基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(533)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(579)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(580)； N-((1S)-7-氧代-1-{[(喹啉-3-基甲基)氨基]羰基}壬基)烟酰胺(581)； (2S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-N-2-萘基-8-氧代癸酰胺(582)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-N-(1-乙基哌啶-4-基)-8-氧代癸酰胺(584)； N-{(1S)-1-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-7-氧代壬基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺(585)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-N-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氧代癸酰胺(586)； (2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(587)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-N-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-8-氧代癸酰胺(588)； N-{(1S)-1-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-7-氧代壬基}-4-甲基戊酰胺(589)； N-{(1S)-1-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-7-氧代壬基}-2-(3-噻吩基)乙酰胺(590)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氧代癸酰胺(592)； N-((1S)-1-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)烟酰胺(595)； 1-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}壬基)哌啶-4-甲酰胺(596)； (2S)-N-[2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(597)； N-((1S)-1-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}-7-氧代壬基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(598)； N-{(1S)-1-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-7-氧代壬基}-2-苯基乙酰胺(599)； (2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(600)； (2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]癸酰胺(601)； (2S)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(603)； (2S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-(2-苯基乙基)癸酰胺(604)； (2S)-2-[(氰基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(606)； (2S)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(607)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]癸酰胺(608)； 1-甲基-N-{(1S)-1-[(2-萘基氨基)羰基]-7-氧代壬基}哌啶-4-甲酰胺(609)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代癸酰胺(610)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)壬基]喹喔啉-6-甲酰胺(611)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代癸酰胺(612)； (2S)-8-氧代-2-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(613)； (2S)-8-氧代-2-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(614)； (2S)-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(615)； (2S)-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(616)； N-((1S)-7-氧代-1-{[(喹啉-3-基甲基)氨基]羰基}壬基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(617)； (2S)-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(618)； N-[(1S)-1-({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(619)； N-[(1S)-1-({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(620)； (2S)-2-[(4-甲基戊酰基)氨基]-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(621)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(622)； (2S)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-吡啶-3-基癸酰胺(623)； (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(624)； (2S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(625)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}羰基)壬基]哌啶-4-甲酰胺(626)； N-[(1S)-1-({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]烟酰胺(627)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代-2-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]癸酰胺(628)； N-[(1S)-1-({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(629)； (2S)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]癸酰胺(630)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)壬基]烟酰胺(631)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)壬基]-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(632)； 1-甲基-N-[(1S)-7-氧代-1-({[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)壬基]哌啶-4-甲酰胺(633)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(634)； (2S)-2-[(N-苯甲酰基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(635)； (2S)-2-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-8-氧代-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(636)； (2S)-8-氧代-2-[(5-氧代-5-苯基戊酰基)氨基]-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(637)； N-[(1S)-1-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(638)； N-((1S)-7-氧代-1-{[(喹啉-3-基甲基)氨基]羰基}壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(639)； (2S)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(640)； (2S)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(641)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(642)； (2S)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-2-萘基-8-氧代癸酰胺(643)； (2S)-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)-2-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]癸酰胺(644)； (2S)-2-[(1H-咪唑-1-基乙酰基)氨基]-8-氧代-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]癸酰胺(645)； N-((1S)-7-氧代-1-{[(喹啉-3-基甲基)氨基]羰基}壬基)-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(646)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代-2-[(苯基乙酰基)氨基]癸酰胺(647)； 1-甲基-N-((1S)-7-氧代-1-{[(喹啉-3-基甲基)氨基]羰基}壬基)哌啶-4-甲酰胺(648)； N-[(1S)-7-氧代-1-({[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}羰基)壬基]-1H-咪唑-2-甲酰胺(649)； (2S)-2-(乙酰基氨基)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代癸酰胺(650)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-8-氧代癸酰胺(651)； (2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-8-氧代-2-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}癸酰胺(652)；和 (2S)-2-{[(甲基磺酰基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-(喹啉-3-基甲基)癸酰胺(653)； 或其立体异构体。
本发明化合物可具有不对称中心、手性轴和手性平面(例如描述在E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley & Sons，New York，1994，pages 1119-1190)，并且可以作为外消旋体、外消旋混合物以及单独的非对映体存在，以及所有可能的异构体及其混合物，包括旋光异构体，所有这样的立体异构体都包括在本发明内。此外，本发明公开的化合物可以作为互变异构体存在，并且两种互变异构体形式包括在本发明范围内，即使仅描述了一种互变异构体结构。
当任何变量(例如R1和R2等)在任何成分中出现一次以上时，其在每次出现时相对于每一次其它出现是独立的。而且，只有当取代基和变量的组合可以产生稳定的化合物时，该类组合才是允许的。从取代基画向环系的线表示所示的键可以连接到任何可取代的环原子上。如果该环系是多环，则仅意味着该键还可以被连接到最接近的环的任何适宜碳原子上。
应当清楚的是，本领域技术人员可以对本发明化合物上的取代基和取代方式进行选择以获得化学稳定并且可以用现有技术的方法以及下面所述的方法由易于获得的起始材料容易地进行合成的化合物。如果取代基本身被一个以上的基团所取代，则应当清楚的是这些基团可以位于相同的碳或不同的碳上，只要可以产生稳定的结构即可。短语“任选地被一个或多个取代基所取代”应被看为与短语“任选地被至少一个取代基所取代”等同，并且在该类情况中，优选的实施方案将具有零至三个取代基。
这里所用的“烷基”包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”中的C1-C10被定义为包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个以直线或分支形式排列的碳的基团。例如，“C1-C10烷基”特定地包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基、异-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语“环烷基”指的是具有指定碳原子数的饱和单环脂族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。在本发明的一个实施方案中，术语“环烷基”包括上面刚刚所述的基团并且还包括不饱和单环脂族烃基。例如，在这个实施方案中所定义的“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基、7，7-二甲基二环[2.2.1]庚基等。
术语“亚烷基”指的是具有指定碳原子数的二价烃基。例如，“亚烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-等。
“烷氧基”表示通过氧桥进行连接的指定碳原子数的环状或非环状烷基。因此，“烷氧基”包括上面烷基和环烷基的定义。
如果没有指定碳原子数，则术语“烯基”指的是包含2至10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状的非芳族烃基。优选地存在一个碳碳双键，并且可以存在最多四个非芳族碳碳双键。因此，“C2-C6烯基”指的是具有2至6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基、环戊烯基和环己烯基。所说烯基的直链、支链或环状部分可以包含双键并且如果被表示为被取代的烯基时其也可以被取代。
术语“炔基”指的是包含2至10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。可以存在最多三个碳碳三键。因此，“C2-C6炔基”指的是具有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。所说炔基的直链、支链或环状部分可以包含三键并且如果被表示为被取代的炔基时其也可以被取代。
这里所用的“芳基”指的是在各环中具有最多7个原子的任何稳定的单环或二环碳环，其中至少一个环是芳族的。该类芳基元素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、四氢苯并[7]轮烯基和联苯基。
这里所用的术语“杂环”或“杂环基”指的是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的4-至10-员芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”另外的实例非限制性地包括下面的基团苯并咪唑基、苯并呋喃二酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、肉啉基、环氧基(epoxidyl)、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、二唑基、唑基、唑啉基、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、二氢异色烯基、噻唑烷酮基、咪唑酮基、二氢咪唑酮基、苯并唑酮基、苯并噻唑基、异吲哚啉酮基、八氢喹嗪基、八氢异吲哚基、咪唑并吡啶基、氮杂二环庚烷基、色烯酮基、二氢三唑酮基、苯并噻二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、三唑并嘧啶基、二氢异吲哚基、氢苯并唑基、氮杂环庚烷基、唑烷基、氮杂二环庚基以及其N-氧化物。杂环基取代基可以通过碳原子或杂原子进行连接。
正如本领域技术人员所理解的那样，这里所用的“卤代”或“卤素”包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
对于式I化合物，在一个实施方案中，X是CH2、C＝O或S(O)2。
在一个实施方案中，m是1或2。
在另一个实施方案中，n是0、1或2。
在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是0。
在一个实施方案中，q选自2-4。
在一个实施方案中，X是CH2。
在另一个实施方案中，X是C＝O。
在另一个实施方案中，X是S(O)2。
在一个实施方案中，R1选自(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、N(RC)2、(O)a-苯基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述烷基、环烷基、苯基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自Rd的取代基取代； 在另一个实施方案中，R1是
优选地，R1是(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、N(RC)2或下列环吲哚基、苯基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、吡咯烷基、苯并咪唑基、环戊基、哒嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、咪唑基、苯氧基、喹啉基、噻唑基、四氢萘基、二氢吲哚基、吡啶基、萘基、四氢苯并[7]轮烯基、二氢茚基、二氢异色烯基、环己基、苯并噻唑基、异唑基、哌嗪基、环庚基、八氢喹嗪基、四氢喹啉基、联苯基、苯并唑基和噻吩基；所述烷基或环任选被最高达3个选自Rd的取代基取代。
在一个实施方案中，R2不是CF3。
在一个实施方案中，R2选自H、(C1-C6)烷基、(C＝O)-N(Rg)2、CF3、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自下列的取代基取代OH、卤素、N(RC)2、CN、氧代基、Ob(C1-C6)烷基和NO2。另一任选的取代基是芳基。
在另一个实施方案中，R2选自H、(C1-C6)烷基和杂环基。
在另一个实施方案中，当R2是杂环基时；所述杂环基是
在另一个实施方案中，R2是(C1-C3)烷基。
在另一个实施方案中，R2是CH3。另一个R2基团是乙基。
优选地，R2是H或任选取代的(C1-C6)烷基、芳基或杂环。
更特别地，R2是H、(C1-C4)烷基、芳基、(C1-C3)亚烷基-芳基或杂环。
因此，特别优选的R2是H、甲基、乙基、丙基，尤其是异丙基、丁基、苯基、苄基和唑基，尤其是1，3-唑-2-基。
在一个实施方案中，R3选自H、CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(RC)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C10)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最高达3个选自Re的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自H、CN、N(RC)2、CF3、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、S-芳基、S-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-芳基；所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自Re的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3是
优选地，R3是H、氰基、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、N(RC)2、S(O)mRa、CF3或下列环吲哚基、苯并呋喃基、色烯基、四氢异喹啉基、吡啶基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、噻二唑基、环丙基、环己基、噻唑烷基、苯基、苯甲酰基、异喹啉基、环戊基、吲哚基羰基、二环庚基、吡嗪基、哌啶基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹啉基、吡唑基、二氢异吲哚基、三唑基、氢苯并唑基、噻唑基、二氢三唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、咪唑基、氮杂环庚烷基、异唑基、吡咯基、呋喃基羰基、环庚基、苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、苯氧基乙基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、三唑并嘧啶基、吡咯烷基、二氢咪唑基、唑烷基、苯并咪唑基乙基、氮杂环丁烷基、氮杂二环庚基、八氢异吲哚基、苯并噻二唑基、二氢苯并嗪基、苯并噻吩基或二氢苯并唑基；所述烷基、烯基或环任选被最高达3个选自Re的取代基取代。
在一个实施方案中，R4是H。
在一个实施方案中，R5是H。
在另一个实施方案中，R5与N-(CH2)nR1一起形成哌嗪环，所述环被(C1-C6)烷基，特别是甲基或乙基取代。具体地，R5与N-(CH2)nR1一起形成4-乙基哌嗪-1-基。
在一个实施方案中，Ra选自H或(C1-C6)烷基，所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基和N(RC)2。另外的Ra基团包括(C＝O)O(C1-C6)烷基和任选取代的芳基和杂环基。
优选地，Ra是H、(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、苯基或吡啶基。更具体地，Ra是H、甲基、乙基、苯基、吡啶-4-基或叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，RC独立地选自H、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和(C＝O)aOb(C1-C6)烷基-芳基。
在另一个实施方案中，RC独立地选自H、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和(C＝O)aOb(C1-C6)烷基-苯基。
优选地，RC是H、(C＝O)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基-芳基和(C1-C6)烷基-芳基。
更特别地，RC是H、乙酰基、甲基、乙基、苄基或苄氧基羰基。
在一个实施方案中，Rd独立地选自NO2、Oa-芳基、Oa-杂环基、NH(C＝O)-芳基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)N(RC)2、Oa-全氟烷基、OaCF3、(C＝O)a(C1-C6)烷基、NHS(O)m-芳基、NHS(O)m(C1-C6)烷基、N(RC)2、Oa(C1-C6)烷基-杂环基、S(O)m(C1-C6)烷基、S(O)m-芳基、(C＝O)a-芳基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(RC)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、芳基和杂环基任选被Rf取代。
在另一个实施方案中，Rd独立地选自(C＝O)a-芳基、(C1-C6烷基)a-杂环基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(RC)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、芳基和杂环基任选被Rf取代。另外的Rd基团包括(C＝O)(C1-C6)烷基、CF3和NH(C＝O)(C1-C6)烷基。
在另-个实施方案中，Rd独立地选自(C＝O)a-苯基、(C1-C6烷基)a-杂环基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(RC)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、苯基和杂环基任选被Rf取代；并且其中所述杂环基选自
另外的Rd基团包括吡啶-3-基、(C＝O)(C1-C6)烷基、CF3、吡咯-1-基和NH(C＝O)(C1-C6)烷基。
优选地，Rd是氰基、卤素、氧代基、OH、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C＝O)(C1-C6)烷基、SO2N(RC)2、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、CF3或下列环苯基、三唑基、咪唑基、吗啉基、嘧啶基、吡啶基、苯甲酰基、哌啶基或吡咯基；所述烷基或环任选被最高达3个选自Rf的取代基取代。
更特别地，Rd是苯基、三唑基、甲基、咪唑基、苄基、甲氧基、吗啉基、氧代基、异丙基、嘧啶基、吡啶基甲基、氟、羟基、氨基磺酰基、苯甲酰基、甲氧基苯基、吡啶基、哌啶基、氯、氰基、氯苯基、乙酰基、三氟甲基、吡咯基、乙氧基、乙酰基氨基和乙基。
因此，具体Rd基团包括苯基、1H-1，2，4-三唑-1-基、甲基、1H-咪唑-4-基、苄基、甲氧基、吗啉-4-基、氧代基、异丙基、嘧啶-2-基、吡啶-4-基甲基、氟、羟基、氨基磺酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、哌啶-1-基、吡啶-3-基、氯、氰基、4-氯苯基、乙酰基、三氟甲基、吡咯-1-基、乙氧基、乙酰基氨基和乙基。
特别的R1基团是苯基吲哚基、吲哚基、三唑基苯基、异喹啉基、甲基咪唑并吡啶基、咪唑基苯基、苯基吡咯烷基、苄基吡咯烷基、甲基吲哚基、甲氧基苯并咪唑基、吗啉基环戊基、(氧代)(苯基)哌嗪基、异丙基哌啶基、嘧啶基哌啶基、(吡啶基甲基)哌啶基、苯基吗啉基、环戊基、甲氧基、呋喃基、乙酰基氨基、苯基、氟苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、咪唑基、苯氧基、哌啶基、(羟基)(苯基)甲基、甲基哌啶基、二氟苯基、二甲基氨基、喹啉基、苯基噻唑基、四氢萘基、二氢吲哚基、吡啶基、氨基磺酰基苯基、萘基、吗啉基、苄基哌啶基、四氢苯并[7]轮烯基、二氢茚基、二氢异色烯基、苯基环己基、苯并噻唑基、甲基异唑基、吗啉基苯基、苄基哌嗪基、苯甲酰基哌嗪基、(甲氧基苯基)噻唑基、(吗啉基)(吡啶基)甲基、吗啉基环庚基、(苯基)(哌啶基)甲基、苯基哌嗪基、八氢喹嗪基、苄基吗啉基、苯基哌啶基、哌啶基环己基、(哌啶基)(吡啶基)甲基、吗啉基环己基、四氢喹啉基、噻唑基、联苯，氯苯基、氯苯并唑基、氰基苯基、氯苯并噻唑基、(氯苯基)噻唑基、乙酰基苯基、甲氧基吡啶基、乙酰基噻吩基、二氯苯基、哌啶基环戊基、三氟甲基苯基、(氯)(氟)苯基、二甲基苯基、(哌啶基)丙基、吡咯基苯基、(氰基)(甲基)苯基、乙氧基苯基、(氯)(甲氧基)苯基和乙酰基氨基苯基。
因此，具体的R1基团包括2-苯基-1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-3-基、2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基、异喹啉-5-基、2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基、3-苯基吡咯烷-1-基、1-苄基吡咯烷-3-基、2-甲基-1H-吲哚-3-基、6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基、1-吗啉-4-基环戊基、6-氧代-3-苯基哌嗪-1(6H)-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-嘧啶-2-基哌啶-4-基、1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基、4-苯基吗啉-2-基、环戊基、甲氧基、2-呋喃基、乙酰基氨基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、1H-咪唑-4-基、苯氧基、哌啶-1-基、1-羟基-1-苯基甲基、3-氟苯基、1-甲基哌啶-4-基、2，4-二氟苯基、二甲基氨基、1H-咪唑-1-基、喹啉-3-基、2-苯基-1，3-噻唑-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、吡啶-3-基、4-(氨基磺酰基)苯基、1-萘基、吗啉-4-基、1-苄基哌啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、3，4-二氢-1H-异色烯-1-基、1-苄基哌啶-3-基、1-苯基环己基、1，3-苯并噻唑-2-基、5-甲基异唑-3-基、4-吗啉-4-基苯基、4-苄基哌嗪-1-基、4-苯甲酰基哌嗪-1-基、4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基、1-(吗啉-4-基)-1-(吡啶-2-基)甲基、1-吗啉-4-基环庚基、1-(苯基)-1-(哌啶-1-基)甲基、4-苯基哌嗪-1-基、(1S，9aR)-八氢-2H-喹嗪-1-基、4-苄基吗啉-2-基、4-苯基环己基、1-苯基哌啶-4-基、1-哌啶-1-基环己基、2-萘基、1-(哌啶-1-基)-1-(吡啶-3-基)甲基、1-吗啉-4-基环己基、3，4-四氢喹啉-1(2H)-基、4-苯基哌啶-1-基、1，3-噻唑-2-基、喹啉-8-基、喹啉-5-基、联苯-4-基、2-氯苯基、4-氯苯基、5-氯-1，3-苯并唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、喹啉-6-基、4-氰基苯基、2，3-二氢-1H-茚-4-基、6-氯-1，3-苯并噻唑基-2-基、4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基、4-苯基-1，3-噻唑-2-基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙酰基苯基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙酰基-3-噻吩基、3，4-二氯苯基、1-哌啶-1-基环戊基、2-氟苯基、3，5-二氯苯基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、3-乙酰基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、2-(哌啶-1-基)丙-2-基、联苯-3-基、3-(1H-吡咯-1-基)苯基、3-(氨基磺酰基)苯基、异喹啉-4-基、1，3-苯并噻唑-5-基、3-氰基-4-甲基苯基、4-乙氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-(乙酰基氨基)苯基和1，3-苯并噻唑-6-基。
在一个实施方案中，Re独立地选自(C＝O)aCF3、氧代基、OH、卤素、CN、NH2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(0)a-苯基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)烷基aNH(C1-C6)烷基-N(RC)2、C(O)N(Ra)2、(C1-C6)烷基(C＝O)aNH(C1-C6)烷基-N(R+++++++++++++++++++++++++++++++++C)2和S(O)2N(Ra)2。
在另一个实施方案中，Re独立地选自(C＝O)a-CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(RC)2、S(O)2(C1-C6)烷基、HN(C＝O)a(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基a(C＝O)NH(C1-C6)烷基-N(RC)2、O(C1-C6)烷基-N(RC)2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-苯基、芳基、杂环基和S(O)2-芳基。
在另一个实施方案中，Re独立地选自(C＝O)a-CF3、氧代基、OH、卤素、CN，N(RC)2，S(O)2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基a(C＝O)NH(C1-C6)烷基-N(RC)2、O(C1-C6)烷基-N(RC)2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-苯基、芳基、杂环基、S(O)2-苯基，其中所述杂环基选自
另外的Re基团包括(C2-C10)烯基、O-CF3和吡咯-1-基。
优选地，Re是溴、氯、氟、氧代基、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基、二乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基、苯基磺酰基、[(氨基己基)氨基](氧代)乙基、[(苄氧基羰基氨基)己基氨基](氧代)乙基、(丁氧基羰基氨基)hexoxy、己烯基、三氟甲氧基；或苯基、苄基、吡啶基、四唑基、吡唑基或吲哚基环。
因此，特别的R3基团是(甲氧基)(甲基)吲哚基、甲基、氢、吲哚基、苯并呋喃基、氧代色烯基、四氢异喹啉基、甲基吡啶基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、噻二唑基、甲基磺酰基、吡啶基、三氟甲基、氰基环丙基、吡啶基乙烯基、环己基、氧代噻唑烷基、联苯基、三氟甲基环己基、苯甲酰基、异喹啉基、甲氧基吲哚基、苯基环戊基、甲基吲哚基、吲哚基羰基、氰基苯基、(三氟乙酰基)四氢异喹啉基、苯基、(苯基磺酰基)噻吩基、(二甲基)(氧代)二环庚基、氰基吡啶基、吡嗪基、苯基哌啶基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹啉基、甲基吡唑基、甲基哌啶基、氧代二氢异吲哚基、二甲基三唑基、吡唑基、氧代氢苯并唑基、四唑基苯基、噻唑基、氧代二氢三唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、咪唑基、甲基氮杂环庚烷基、异唑基、氰基、环戊烯基、异丙基、甲基吡咯基、环己烯基、甲基苯基、二甲基吡唑基、呋喃基羰基、环庚基、甲基噻二唑基、苯基乙烯基、二甲基噻唑基、氯吡啶基、苯并咪唑基、甲氧基苯基、苯硫基、二甲基庚二烯基、吡啶基硫基、氯苯基、(氯)(氟)苯基、苯甲酰基氨基、甲氧基苯并呋喃基、吲哚基乙烯基、二氧代二氢苯并呋喃基、(氧代)色烯基、二乙基氨基苯基、(氯苯氧基)乙基、溴吡啶基、(甲基)(苯基)异唑基、甲基磺酰基噻吩基、二甲氧基苯基、苄基苯基、吡啶基乙烯基、二甲基四氢吡喃基、甲基咪唑基、甲基吗啉基、甲基哌嗪基、三唑并嘧啶基、甲基吡咯烷基、乙基哌啶基、三唑基、氧代二氢咪唑基、异丙基哌嗪基、氧代吡咯烷基、(氧代)唑烷基、吡咯烷基、{[(氨基己基)氨基](氧代)乙基}吲哚基、[{(苄氧基羰基氨基)己基]氨基氧基乙基}(甲氧基)(甲基)吲哚基、二甲基氨基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、苯并咪唑基乙基、[(丁氧基羰基氨基)hexoxy](甲基)吲哚基、甲基吡咯烷基、乙酰基吡咯烷基、苯基吡咯烷基、苄基氨基、氮杂环丁烷基、甲基四氢异喹啉基、氮杂二环庚基、八氢异吲哚基、二乙基氨基、异丙基哌嗪基、(乙酰基氨基)(甲基)噻唑基、氯噻吩基、二甲基异唑基、苯并噻二唑基、甲基二氢苯并嗪基、环戊基、二甲基咪唑基、苯并噻吩基、甲基氮杂环丁烷基、哌嗪基、三异丙基苯基、(溴)(二氯)噻吩基、二氯苯基、三氯苯基、三氟甲氧基苯基、(氯)(甲氧基)苯基、(氯)(二甲基)吡唑基、(氯)(氰基)苯基、吡咯基苯基和(氧代)二氢苯并唑基。
具体的R3基团包括5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、氢、甲基、1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、4-氧代-4H-色烯-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基、2-甲基吡啶-3-基、1-萘基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、3-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、甲基磺酰基、吡啶-3-基、三氟甲基、1-氰基环丙基、2-(吡啶-3-基)乙烯-1-基、环己基、2-氧代-1，3-噻唑烷-4-基、联苯-4-基、4-三氟甲基环己基、苯甲酰基、异喹啉-3-基、5-甲氧基-1H-吲哚-2-基、1-苯基环戊基、2-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-3-基羰基、2-萘基、异喹啉-1-基、1H-吲哚-5-基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、苯基、5-(苯基磺酰基)-2-噻吩基、7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基、6-氰基吡啶-3-基、吡嗪-2-基、6-苯基哌啶-2-基、1，8-二氮杂萘-2-基、1，6-二氮杂萘-2-基、联苯-3-基、喹喔啉-6-基、异喹啉-4-基、喹啉-5-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基哌啶-2-基、3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基、3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-吡唑-4-基、2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基、4-(1H-四唑-1-基)苯基、3-(1H-四唑-1-基)苯基、2-(1H-四唑-1-基)苯基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基、1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基氮杂环庚烷-2-基、异唑-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基、氰基、环戊烯-3-基、异丙基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、联苯-2-基、异唑-4-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、环己烯-1-基、2-噻吩基、3-甲基苯基、5-甲基吡啶-2-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、2-呋喃基羰基、环庚基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基、2-苯基乙烯-1-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、2-氯吡啶-3-基、1H-苯并咪唑-6-基、4-甲氧基苯基、苯硫基、2，6-二甲基-1，5-庚二烯-1-基、吡啶-4-基硫基、4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、苯甲酰基氨基、7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、1H-吲哚-3-基乙烯基、1，3-二氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基、4-氧代-4H-色烯-2-基、4-(二乙基氨基)苯基、1-(4-氯苯氧基)乙基、5-溴吡啶-3-基、5-甲基-3-苯基异唑-4-基、5-甲基磺酰基-2-噻吩基、3，5-二甲氧基苯基、2-苄基苯基、吡啶-3-基乙烯基、1，2，5-噻二唑-3-基、2，2，-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-1H-咪唑并-2-基、4-甲基吗啉-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-2-基、喹啉-8-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-乙基哌啶-3-基、1H-1，2，3-三唑-4-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、4-异丙基哌嗪-1-基、1-乙基哌啶-2-基、5-氧代吡咯烷-2-基、2-氧代-1，3-唑烷-3-基、喹啉-4-基、4-甲基吗啉-2-基、吡咯烷-1-基、1-{2-[(6-氨基己基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-基、1-{2-[6-(苄氧基羰基氨基)己基]氨基-2-氧代乙基}-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、二甲基氨基、1H-吡咯-2-基、吗啉-2-基、1H-咪唑-4-基、哌啶-3-基、哌啶-1-基、1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基、1-吡咯烷-2-基、D-吡咯烷-2-基、5-[6-叔丁氧基羰基氨基)hexoxy]-2-甲基-1H-吲哚-3-基、(2S)-哌啶-2-基、(2R)-哌啶-2-基、1-甲基-1-吡咯烷-2-基、1-甲基-D-吡咯烷-2-基、1-甲基-1-哌啶-3-基、1-甲基-D-哌啶-3-基、1-乙酰基-1-吡咯烷-2-基、1-乙酰基-D-吡咯烷-2-基、1-甲基哌啶-4-基、(2S)-1-甲基哌啶-2-基、(2R)-1-甲基哌啶-2-基、4-甲基哌嗪-2-基、(5S)-5-苯基-D-吡咯烷-2-基、(5R)-1-苯基-D-吡咯烷-2-基、苄基氨基、4-苯基哌啶-2-基、5-苯基哌啶-2-基、3-苯基哌啶-2-基、(2R)-氮杂环丁烷-2-基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、八氢-1H-异吲哚-1-基、二乙基氨基、1-甲基哌啶-3-基、3-噻吩基、4-异丙基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-2-基、2-(乙酰基氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基、5-氯-2-噻吩基、3，5-二甲基异唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基、环戊基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基、3-甲氧基苯基、1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1-苯并噻吩-3-基、哌嗪-1-基、2，4，6-三异丙基苯基、4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、4-三氟甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基、2-氯-4-氰基苯基、异喹啉-5-基、1，4-喹喔啉-6-基、吡唑-4-基、2-(1H-吡咯-1-基)苯基和2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基。
在一个实施方案中，Rf独立地选自芳基、杂环基、N(Rg)2和Oa(C1-C6)烷基。另一个Rf基团是卤素。
在另一个实施方案中，Rf独立地选自苯基和Oa(C1-C6)烷基。另一个Rf基团是卤素，特别是氟和氯。
优选地，Rf是苯基、甲氧基、氟、氯或吡啶基。更特别地，Rf是苯基、吡啶-4-基、甲氧基或氯。
在一个实施方案中，Rg独立地选自H和(C1-C6)烷基。
本发明包括式I化合物的游离形式以及其可药用的盐。这里所列举的一些特定化合物是胺化合物的质子盐。术语“游离形式”指的是非盐形式的胺化合物。所包括的可药用的盐不仅包括这里所述特定化合物所例举的盐，而且还包括游离形式式I化合物所有典型的可药用的盐。可以用现有技术中已知的技术将所述特定盐化合物的游离形式分离出来。例如，可以通过用适宜的稀碱水溶液如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液对该盐进行处理来再生游离形式。游离形式可能在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与其各自的盐形式有所不同，但是对于本发明的目的而言，其酸和碱盐形式与其各自的游离形式在制药上是等同的。
本发明化合物的可药用盐可以用常规化学方法由包含碱性或酸性部分的本发明化合物来进行合成。碱性化合物的盐通常是通过离子交换色谱或通过将游离碱与化学计量数量或过量数量所需的成盐的无机或有机酸在适宜的溶剂或各种溶剂组合中进行反应来进行制备的。同样，酸性化合物的盐是通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成的。
因此，本发明化合物可药用的盐包括通过将本发明碱性化合物与无机或有机酸进行反应所形成的本发明化合物无毒的常规盐。例如，无毒的常规盐包括这些得自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐以及由有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制得的盐。
当本发明化合物为酸性时，适宜的“可药用的盐”指的是由可药用的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，制得的盐。得自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。得自可药用的无毒的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在内的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨基三丁醇等的盐。
Berg等人，“可药用盐(Pharmaceutical Salts)”，J.Pharm.Sci.，1977661-19对上述可药用盐以及其它典型可药用盐的制备进行了更充分地描述。
还应当注意到，本发明化合物可能是内盐或两性离子，这是因为在生理学条件下，所说化合物中的脱质子酸性部分，如羧基可以是阴离子，并且然后这种电荷可以被质子化或烷基化的碱性部分如季氮原子内部平衡掉。
除文献中已知或者在实验操作中所例举的其它标准操作外，本发明化合物还可以用下面反应方案所示的反应来进行制备。因此，下面的说明性反应方案并不受为了进行说明而列举的化合物或者所用任何特定取代基的限制。反应方案中所示的取代基编号不一定与权利要求中所用的相互关联，并且为了清楚，在上面式I的定义中允许存在多个取代基的情况中常常仅表示出一个取代基与所述化合物相连。
反应方案 如反应方案A所示，HDAC抑制剂可易于使用下面所示一般化学方法由保护的氨基酸制得。该化学方法可用外消旋材料、所示的S-氨基酸或相应的R-氨基酸来进行。氨基酸可通过本领域技术人员使用标准化学方法制得，例如在Williams，R.M.Synthesis of Optically Activeα-amino acid，Pergamon Press，1989中描述的方法。可接关键的保护的氨基酸进行O-脱保护，偶联，然后进行N-脱保护，偶联，以生成所需抑制剂。或者，根据保护基，这些步骤可以反转，首先在N-末端进行，然后在C-末端进行。合适的方法描述在Bodanszky，M.PeptideChemistry，A Practical Textbook 2nd Edition，Springer-Verlag，1993and Jones，J.Amino acid and Peptide Synthesis，Oxford UniversityPress，1992中。偶联操作，将羧酸(和酸衍生物)与胺偶联以形成酰胺的方法是本领域众所周知的，合适的方法描述在例如March，J.Advanced Organic Chemistry，3rd edition，John Wiley & Sons，1985，pp.370-376中。在某些情况下，对完成的分子进行进一步的合成加工，可生成其它类似物。
如反应方案B所示，制备氨基酸的一种方法是使用Evans’唑烷酮化学(Evans，D.A.等人J.Am.Chem.Soc.1989，111，1063；Evans，D.A.等人J.Am.Chem.Soc.1990，112，4011)。因此，可将携带保护的醇的适当构建的酸与(S)-(-)-4-苄基-2-唑烷酮经由混合酸酐偶联(合适的保护基描述在Protecting Groups in Organic Synthesis，3rdEdition，Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.；Wiley Interscience，1999and Kocienski，P.J.Protecting Groups，Thieme，1994.)中。然后可在-78℃将所得手性产物用KHMDS去质子化，然后与三异丙基苯磺酰叠氮[2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮]偶联，然后小心地用AcOH处理，获得所需叠氮化物。然后可将材料脱保护，例如使用在MeOH中的pTSA通过酸处理来脱保护，并且氧化成甲基酮(例如使用Dess-Martin试剂)，以生成单独非对映体形式的酮。使用LiOH进行手性辅助的裂解，获得易于进一步加工的所需α-叠氮基酸。可将该产物成功地偶联，并且可将叠氮化物氢化成伯胺，并且以保留构型的方式偶联。同样，该化学方法可用于由合适的R-(+)-4-苄基-2-唑烷酮来制备R-氨基酸。
如反应方案C所示，偶联顺序可容易地颠倒，并且可以裂解唑烷酮之前将叠氮化物氢化。这使用氢气和披钯碳催化剂来实现，并且需要立即收集出盐形式例如盐酸盐形式的伯胺。然后将该产物偶联，之后在碱性条件下裂解唑烷酮。可将所得羧酸偶联以生成所需抑制剂。如反应方案D所示，可将携带保护的侧链的中间体材料唑烷酮-叠氮化物以另一个顺序加工，其中首先将α-叠氮基-唑烷酮转化成双酰胺，然后作为最后一个步骤，除去羟基保护基，把相应的醇氧化，合适的氧化方法包括使用吡啶-三氧化硫和Et3N复合物，以及Hudlicky，M.，Oxidations in Organic Chemistry，Am.Chem.Soc，Washington，1990中描述的其它方法。
如反应方案E所示，显示了将抑制剂的氨基末端官能化的其它方法。使用醛或酮进行还原胺化，如Robert O.Hutchins在Comprehensive Organic Synthesis，Ed.B.M.Trost，Pergamon PressVol.8，p 25和Ellen W.Baxter and Allen B.Reitz，Organic Reactions，Ed.L.E.Overman，Vol.59，John Wiley中所述，生成胺。相反，将胺与磺酰氯在碱存在下偶联，碱是为了清除产生的HCl，生成磺酰胺。将游离胺与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，分别形成相应的脲或硫脲，参见March，J.Advanced Organic Chemistry，4th edition，John Wiley& Sons，1992，pp.903。以类似方式，与磺酰基异氰酸酯反应，形成磺酰基脲，例如参见M.Hies等人.Bioorg.Med.Chan.11(2003)2227-2239。氨基甲酸酯还可以通过将胺与相应的氯甲酸酯反应来制得。
在反应方案F中，显示了在脂族链末端改变末端性质的另一种方法。将酸活化，例如通过用草酰氯处理来将酸活化，与有机金属试剂反应来形成酮。合适的有机金属试剂包括有机铜酸盐(参见Taylor，R.J.K.Organocopper Reagents a Practical Approach，Oxford，1994；和Lipshutz，B.H.and Sengupta，S.Organic Reactions，Ed.L.E.Overman，Vol.41 p.135，John Wiley)和有机锌试剂，在过渡金属催化剂(参见Knochel，P.and Jones，P.Organozinc Reagents a PracticalApproach，Oxford，1999；和Knochel，P.等人.Organic Reactions，Ed.L.E.Overman，Vol.58 p.417，John Wiley，)存在下。可如该章节其它地方所述就所得保护的氨基酸加工，生成合适的HDAC抑制剂。
反应方案G中显示了另一种合成方法，其中将锂化Schollkopf衍生物用适当官能团烷基碘烷基化，用弱酸进行水解后，生成了手性α-氨基酯(参见U.Schollkopf等人.Synthesis 1982，866)。依次用苯甲醛与醛或酮进行双还原胺化(描述在Robert O.Hutchins，Comprehensive Organic Synthesis，Ed.B.M.Trost，Pergamon PressVol.8 pg.25和Ellen W.Baxter and Allen B.Reitz，OrganicReactions，Ed.L.E.Overman，Vol.59，John Wiley中)，生成叔胺。将酯水解，偶联，生成必需的酰胺，然后可通过氢化除去苄基保护基，与仲胺偶联，生成所需的HDAC抑制剂。
反应方案A
反应方案B
反应方案C
反应方案D
反应方案E
反应方案F
反应方案G
应用 本发明化合物可用于治疗人和动物体的方法中。
本发明化合物可用于多种应用。本发明化合物是组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂，可用于治疗癌症以及其它疾病。HDAC催化乙酰基从蛋白，包括组蛋白上的赖氨酸残基上除去，HDAC抑制剂表现出各种生物功能，包括影响细胞表达、细胞分化、细胞周期进程、生长抑制和/或细胞凋亡。参见J.Med.Chetn.2003，465097和Curr.Med.Chan.2003，102343。
本发明化合物可用于治疗细胞增殖疾病。可通过本发明方法和组合物治疗的疾病包括但不限于癌症(下面进一步讨论的)、神经变性疾病、精神分裂症和中风。
认为本发明所提供的化合物、组合物和方法特别适合用于治疗癌症，包括实体瘤如皮肤癌、乳癌、脑癌、宫颈癌、睾丸癌等。可以用本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症特别是非限制性地包括心脏的肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠的食管(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管的腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏(Karposi′s)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道肾(腺癌、维耳母斯氏瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌、过渡型细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣(exostoses))、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜)脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科的子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未被分类的癌]、粒层-鞘细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液的血(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波济氏(Karposi′s)肉瘤、发育异常性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺成神经细胞瘤。因此，这里所提供的术语“癌性细胞”包括受上面所确定情况中的任何一种所折磨的细胞。
本发明化合物还可用于制备用来治疗所述细胞增殖疾病，特别是癌症的药物。
本发明还提供了治疗细胞增殖疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明化合物。
本发明化合物还可以用于治疗或预防神经变性疾病，包括但不限于多谷胺酰胺扩张相关神经变性、亨廷顿舞蹈病、Kennedy′s病、脊髓小脑性共济失调、齿状核红核-pallidoluysian萎缩(DRPLA)、蛋白聚集相关神经变性、Machado-Joseph′s病、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、海绵状脑病、朊蛋白相关疾病和多发性硬化(MS)。参见WO 02/090534和WO 03/083067。
本发明化合物还可用于制备可用于治疗或预防神经变性疾病的药物。
本发明还提供了治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明化合物。
本发明化合物还可以用于治疗或预防精神发育迟缓，特别是“X染色体相关精神发育迟缓”和“Rubinstein-Taybi综合征”。
本发明化合物还可用于制备可用于治疗或预防精神发育迟缓的药物。
本发明还提供了治疗精神发育迟缓的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明化合物。
本发明化合物还可用于治疗或预防精神分裂症。参见WO02/090534。
本发明化合物还可用于制备可用于治疗或预防精神分裂症的药物。
本发明还提供了治疗精神分裂症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明化合物。
本发明化合物还可用于制备可用于治疗或预防炎性疾病，包括但不限于中风、类风湿性关节炎、红斑狼疮、溃疡性结肠炎和创伤性脑损失。参见Leoni等人，PNAS，99(5)2995-3000(2002)，Suuronen等人，J.Neurochem.87407-416(2003)和Drug Discovery Today，10197-204(2005)。
本发明化合物还可用于制备可用于治疗或预防炎性疾病例如中风的药物。
本发明还提供了治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明化合物。
本发明化合物还可用于抑制剂平滑肌增殖和/或迁移，并且因此可用于预防和/或治疗再狭窄，例如在新股成形术和/或支架植入之后的再狭窄。
本发明化合物还可用于制备可用于治疗或预防再狭窄的药物。
本发明还提供了治疗再狭窄的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，通过提供具有一种或多种本发明化合物的支架装置，或者在之间装置上涂布一种或多种本发明化合物来抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移和治疗和/或预防再狭窄。设计支架装置来可控制地释放本发明化合物，由此抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移和治疗和/或预防再狭窄。
狭窄和再狭窄是与血管狭窄有关的病症。血管狭窄通常随着时间而逐渐发生。相反，再狭窄与血管内手术例如气囊血管成形术和/或支架植入或血管损伤之后的血管狭窄有关。
一般进行气囊血管成形术以打开狭窄的血管；扩张通常在气囊血管成形术之后或者与气囊血管成形术结合进行，以使血管保持开放。狭窄血管利用气囊血管成形术通过以下方式进行打开操纵气囊尖端导管至狭窄位置和有效地扩张气囊尖端以扩大闭合的血管。为了使闭合血管保持处于开放，可以将扩张器植入血管中以向血管开放部分提供血管内支撑，从而限制气囊导管除去之后，血管回缩到其闭合状态的程度。再狭窄一般由血管成形术期间所受到的损伤引起，受例如气囊扩张、动脉解剖或者动脉激光蚀刻治疗的影响。对于上述这些操作，取决于血管位置、损伤长度和许多其它变量，再狭窄以约30％～约60％的比例存在。这就降低了相关非侵入性气囊血管成形术和扩张手术的总体成功率。
再狭窄可以归于多种因素，包括平滑肌细胞增殖(SMC)。SMC增殖由气囊血管成形术和扩张移植时受到的初始内膜机械性损伤引发。该过程的特征在于，早期血小板得到活化和血栓得到形成，随后SMC进行恢复和迁移，并且最终细胞进行增殖和胞外基质进行累积。受损伤的内皮细胞、SMC、血小板和巨噬细胞分泌推动再狭窄的细胞因子和生长因子。SMC增殖表示引起新内膜增殖的最终一般途径。因此，目的在于抑制细胞周期内调节结果的抗增殖疗法可以构成血管成形术之后再狭窄的最合理方法。
本发明化合物还可以用作免疫抑制剂或免疫调节剂，并且可因此用于治疗或预防免疫反应或免疫介导的疾病例如全身性红斑狼疮(SLE)以及器官、组织或细胞植入物受体中的急性或慢性移植物排斥(参见WO 05/013958)。
可采用本发明化合物治疗的自身免疫疾病的实例包括自身免疫血液病症(包括血友病性贫血、发育不全性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、桥本甲状腺炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、牛皮癣、特应性皮炎、脉管炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、甲状腺机能亢进、肉状瘤病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬变、青少年糖尿病(I型糖尿病)、II型糖尿病及其相关病症、眼色素层炎(前面和后面)、干燥性角结膜炎和春天角结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、肾小球性肾炎(具有和不具有肾病变综合征，包括特发性肾病变综合征或最小改变肾病)、青少年皮肤真菌病感染、自身抗体介导的疾病、发育不全性贫血、埃文斯综合征、自身免疫溶血性贫血，引起异常免疫反应和/或激活的感染疾病，例如创伤或病原体介导的免疫失调，包括例如由乙型和丙型肝炎感染而引起的疾病，金黄色葡萄球菌感染，病毒性脑炎，脓毒症，其中损伤是由炎性反应引起的寄生虫疾病(例如麻风病)；和循环疾病，例如动脉硬化、动脉粥样硬化、结节性多动脉炎和心肌炎。
本发明化合物还可用于制备可用于治疗或预防免疫病症例如中风的药物。
本发明还提供了治疗免疫病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的本发明化合物。
本发明化合物还可用于治疗或预防其它疾病例如糖尿病、心血管病症和哮喘。
根据标准药学实践，本发明化合物可以单独或者与可药用的载体、赋形剂或稀释剂一起以药物组合物的形式被给药于哺乳动物，优选人。所说的化合物可以被口服给药或胃肠外给药，包括静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、直肠给药和局部给药途径。
包含所说活性成分的药物组合物可以为适于口服应用的形式，例如，可以为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。用于口服应用的组合物可以用现有技术中已知的制造药物组合物的任何方法来进行制备，并且该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供优雅适口的药物制剂。片剂包含活性成分和适于制造片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以是不包衣的片剂或者可以用已知的技术对其进行包衣以掩盖药物令人不愉快的味道或者延迟其在胃肠道中的崩解和吸收从而提供长期的持续作用。例如，可以使用水溶性掩蔽材料如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素或者延时材料如乙基纤维素、丁酸醋酸纤维素。
口服应用的制剂还可以为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合在一起的硬明胶胶囊或其中活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合在一起的软明胶胶囊形式。
水性混悬液包含与适用于制造水性混悬液的赋形剂混合到一起的活性成分。该类赋形剂有混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸脂、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳氧化乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该水性混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯、对-羟基苯甲酸正-丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、和一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿斯帕坦。
油性混悬液可以通过将活性成分混悬于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油如液体石蜡中来进行制备。该油性混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如这些上述物质，并且可以加入矫味剂来提供一种适口的口服制剂。可以通过加入抗氧剂如丁羟基茴香醚或α-生育酚来对这些组合物进行防腐。
适于通过加入水来制备水性混悬液的可分散的粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合到一起的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂例如上面已经提及的这些物质。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸来对这些组合物进行防腐。
本发明药物组合物还可以为水包油乳液的形式。其油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、或矿物油，例如液体石蜡或这些物质的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和得自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所说偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可包含甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。
可以用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制糖浆和酏剂。该类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂以及抗氧剂。
所说的药物组合物还可以为可注射的无菌水溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。
该可注射的无菌制剂还可以是其中活性成分被溶解于油相中的可注射的无菌水包油微乳。例如，可以首先将活性成分溶解于豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将该油溶液引入到水和甘油混合物中并将其加工成一种微乳。
可以通过局部推注将该可注射的溶液或微乳引入到患者的血流中。或者，可以有利地以可以维持本发明化合物恒定的体循环浓度的方式将该溶液或微乳进行给药。为了维持该类恒定浓度，可以利用连续静脉内递送装置。该类装置的一个实例是Deltec CADD-PLUSTM5400型静脉内泵。
该药物组合物可以为用于肌内和皮下给药的可注射的无菌水性或油性混悬液的形式。这种混悬液可以根据现有技术用上面已经提及的这些适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂来进行制备。该可注射的无菌制剂还可以是位于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或混悬液，例如可以为位于1，3-丁二醇中的溶液形式。此外，常用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，在可注射制剂中还可以使用脂肪酸如油酸。
式I化合物还可以以用于直肠给药的栓剂的形式被给药。这些组合物可以通过将药物与在室温下是固体但是在直肠温度下是液体并且因此可以在直肠中熔化释放药物的适宜的无刺激性的赋形剂进行混合来进行制备。该类材料包括可可豆脂、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部应用而言，可以使用包含式I化合物的乳膏、软膏、胶冻、溶液或混悬液等(对于本申请的目的而言，局部应用包括漱口剂和含漱剂)。
本发明化合物可以通过局部使用适宜鼻内基质和递送装置以鼻内形式被给药或者可以通过经皮途径，用本领域普通技术人员众所周知的这些经皮贴剂形式来进行给药。为了以经皮递送系统的形式被给药，在整个剂量方案期间给药剂量当然是连续的而不是间歇的。本发明化合物可以以使用基质如可可豆脂、甘油胶、氢化植物油、各种分子量聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯的栓剂的形式进行递送。
当本发明化合物被给药于人类个体时，其日剂量通常是由开处方的主治医师来确定的，其剂量通常将根据各患者的年龄、体重、性别和响应以及患者症状的严重程度来进行变化。
在一个应用实例中，将适宜数量的化合物给药于进行癌症治疗的哺乳动物。给药数量可以为约每天0.1mg/kg体重至约60mg/kg体重，优选地为每天0.5mg/kg体重至约40mg/kg体重。
本发明化合物还可以与已知的治疗剂和抗癌剂联用。例如，本发明化合物可以与已知的抗癌剂联用。本发明所公开的化合物与其它抗癌剂或化疗剂的组合在本发明的范围内。在癌症原理和肿瘤学实践(Cancer Principles and Practice of Oncology)，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams& Wilkins出版中可以找到该类物质的实例。根据所说药物和所涉及的癌症的特定特性，本领域普通技术人员能辨别有用的物质组合。该类抗癌剂非限制性地包括下面的物质其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期关卡的物质。当与放疗联用时，本发明化合物特别有用。
在一个实施方案中，本发明化合物还可用于与已知的抗癌剂联用，所说的已知的抗癌剂包括下面的物质其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。
“其它HDAC抑制剂”包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、LAQ824、LBH589、PXD101、MS275、FK228、丙戊酸、丁酸和CI-994。
“雌激素受体调节剂”指的是不管机理是什么，可以干扰或抑制雌激素与受体的结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指的是不管其机理是什么，可以干扰或抑制雄激素与受体的结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑、和醋酸阿比特龙。
“类维生素A受体调节剂”指的是不管其机理是什么，可以干扰或抑制类维生素A与受体的结合的化合物。该类类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)视黄酰胺、和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒性剂/细胞抑制剂”指的是主要通过直接干扰细胞功能或抑制或干扰细胞有丝分裂而造成细胞死亡或抑制细胞增生的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、低氧活化的化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白的抑制剂、有丝分裂进程中所涉及的激酶的抑制剂、抗代谢物；生物响应改性剂；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例非限制性地包括sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、heptaplatin、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐(tosilate)、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、dexifosfamide、顺式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston)、3’-脱氨基-3’-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-环乙亚胺基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(见WO 00/50032)。
低氧活化的化合物的实例是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例非限制性地包括乳胞素、bortezomib、epoxomicin和肽醛例如MG 132、MG 115和PSI。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与其它HDAC抑制剂例如SAHA和蛋白酶体抑制剂联合使用。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去长春花碱、docetaxol、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、无水长春碱(anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、epothilones(见例如US 6,284,781和6,288,237)以及BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-啡啶、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
在PCT公开物WO 01/30768、WO 01/98278、WO 03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO 03/049,678和WO 03/39460以及待决的PCT申请US03/06403(于2003年3月4日提交)、US03/15861(于2003年5月19日提交)、US03/15810(于2003年5月19日提交)、US03/18482(于2003年6月12日提交)和US03/18694(于2003年6月12日提交)中对有丝分裂驱动蛋白，并且特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP抑制剂的实例进行了描述。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂非限制性地包括KSP的抑制剂、MKLP1的抑制剂、CENP-E的抑制剂、MCAK的抑制剂、Kif14的抑制剂、Mphosph1的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。
“在有丝分裂进程中涉及的激酶的抑制剂”非限制性地包括极光(aurora)激酶抑制剂、Polo-样激酶(PLK)抑制剂(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1的抑制剂和bub-R1的抑制剂。
“抗增生剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代谢物如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodium水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基(manno-heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿糖呋喃糖基(arabino furanosyl)胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括这些具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体相连的细胞毒性剂或放射性同位素的治疗剂。其实例包括Bexxar。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例非限制性地包括洛伐它汀(MEVACOR；见US 4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐它汀(ZOCOR；见US 4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐它汀(PRAVACHOL；见US 4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐它汀(LESCOL；见US5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿伐它汀(LIPITOR；见US 5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本发明方法的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani，“降低胆固醇的药物(CholesterolLowering Drugs)”，Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页和US专利4,782,084和4,885,314中进行了描述。这里所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物所有可药用的内酯和开环酸形式(即，其中内酯环打开形成游离酸)以及盐和酯形式，并且因此本发明包括该类盐、酯、开放酸和内酯形式的应用。
“异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂”指的是可以抑制任何一种异戊二烯基-蛋白转移酶或任何异戊二烯基-蛋白转移酶的组合的化合物，所说的酶包括法尼基-蛋白转移酶(FPTase)、I型香叶基香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-I)、和II型香叶基香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-II，也被称为Rab GGPTase)。
可以在下面的公开物和专利中找到异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、U.S.专利5,420,245、U.S.专利5,523,430、U.S.专利5,532,359、U.S.专利5,510,510、U.S.专利5,589,485、U.S.专利5,602,098、欧洲专利公开0618221、欧洲专利公开0675 112、欧洲专利公开0604 181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、U.S.专利5,661,152、WO95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、U.S.专利5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO98/02436和U.S.专利5,532,359。对于异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成作用的实例而言，可参见European J.of Cancer，Vol.35，No.9，第1394-1401页(1999)。
“血管生成抑制剂”指的是不管其机理是什么，可以抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂、表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及选择性环氧合酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，第89卷，第7384页(1992)；JNCI，第69卷，第475页(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573页(1990)；Anat.Rec.，第238卷，第68页(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995)；Clin，Orthop.第313卷，第76页(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105页(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997)；Cell，第93卷，第705页(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715页(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116页(1999))、甾体抗炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布它汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-fumagillol、沙利度胺、血管它汀、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))、和VEGF抗体(见，Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186)。
可调控或抑制血管生成并且也可以与本发明化合物联合的其它治疗剂包括可调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的物质(见在Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000)中进行的综述)。可以调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的该类物质的实例非限制性地包括肝素(见Thromb.Haemost.8010-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也被称为活性凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(见Thrombosis Res.101329-354(2001))。已经在PCT公开物WO 03/013,526和序列号为60/349,925(于2002年1月18日提交)的US专利申请中对TAFIa抑制剂进行了描述。
“干扰细胞周期关卡的物质”指的是可以抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶，从而可以使癌细胞对DNA损害剂敏感的化合物。该类物质包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，并且其特定的例子有7-hydroxystaurosporin、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
“细胞增生和存活信号传导途径的抑制剂”指的是抑制细胞表面受体和这些表面受体下游的信号转导级联的药学活性剂。该类物质包括EGFR抑制剂的抑制剂(例如gefitinib和erlotinib)、ERB-2的抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR的抑制剂、细胞因子受体的抑制剂、MET的抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(非限制性地包括Akt的抑制剂如在(WO 03/086404、WO03/086403、WO 03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中所述的物质)、Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)以及mTOR的抑制剂(例如Wyeth CCI-779和AriadAP23573)。该类物质包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
“细胞凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。
本发明还包括与是选择性COX-2抑制剂的NSAID’s的组合。对于本说明书的目的而言，这种是选择性COX-2抑制剂的NSAID’s被定义为这些通过细胞或微粒体试验进行评估时，在用对COX-2的IC50与对COX-1的IC50之比进行测量时，对COX-2的抑制性比对COX-1的抑制性高至少100倍的对COX-2具有特异性的物质。该类化合物非限制性地包括那些在US专利5,474,995、US专利5,861,419、US专利6,001,843、US专利6,020,343、US专利5,409,944、US专利5,436,265、US专利5,536,752、US专利5,550,142、US专利5,604,260、US5,698,584、US专利5,710,140、WO 94/15932、US专利5,344,991、US专利5,134,142、US专利5,380,738、US专利5,393,790、US专利5,466,823、US专利5,633,272和US专利5,932,598中所公开的物质，所有这些专利在这里都被引入作为参考。
在本发明的治疗方法中特别有用的COX-2抑制剂有3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可药用的盐。
已经被描述为是特异性COX-2抑制剂并且因此可用于本发明化合物非限制性地包括帕瑞考昔、CELEBREX和BEXTRA或其可药用的盐。
血管生成抑制剂的其它实例非限制性地包括内皮它汀、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺环[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、aceyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、布考它汀、RPI4610、NX31838、硫酸盐化甘露糖戊糖磷酸盐(sulfated mannopentaose phosphate)、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
上面所用的“整联蛋白阻滞剂”指的是可以选择性拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ3整联蛋白的结合的化合物、选择性拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ5整联蛋白的结合的化合物、拮抗、抑制或对抗生理学配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白的结合的化合物、以及拮抗、抑制或抵抗在毛细管内皮细胞中表达的特定整联蛋白活性的化合物。该术语还涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白任何组合的拮抗剂。
一些特定酪氨酸激酶抑制剂的实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛四烯(diazocin)-1-酮、SH268、染料木素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺、和EMD121974。
在本发明的方法中还包括与除抗癌化合物之外的化合物进行的组合。例如，在治疗某些恶性疾病(malingnancies)时可以使用本发明所要保护的化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂的组合。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖子-活化的受体γ和δ。在文献中已经报道了PPAR-γ在内皮细胞上进行表达并且参与血管生成(见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31909-913；J.Biol.Chem.1999；2749116-9121；Invest.OphthalmolVis.Sci.2000；412309-2317)。最近，已经表明PPAR-γ激动剂可在体外抑制VEGF的血管生成响应；曲格列酮和罗格列酮马来酸盐都可以抑制小鼠视网膜新血管形成的发展。(Arch.Ophthamol.2001；119709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例非限制性地包括噻唑烷二酮类物质(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮、和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝特、氯贝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN 09/782,856中进行了公开)、和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸(在USSN 60/235,708和60/244,697中进行了公开)。
本发明的另一个实施方案是本发明化合物与抗病毒剂(例如核苷类似物，包括更昔洛韦)的组合在治疗癌症中的应用。参见WO98/04290。
本发明另一个实施方案是本发明所公开的化合物与基因疗法联合用于治疗癌症的应用。治疗癌症的遗传学策略的综述可参见Hall等人(Am J Hum Genet 61785-789，1997)和Kufe等人(CancerMedicine，第5版，第876-889页，BC Decker，Hamilton 2000)。可以用基因疗法来传递任何抑制肿瘤的基因。该类基因的实例非限制性地包括p53(其可以通过重组病毒-介导的基因转移来被传递(例如可参见US 6,069,134))、uPA/uPAR拮抗剂(“uPA/uPAR拮抗剂腺病毒介导的传递抑制了小鼠体内依赖于血管生成的肿瘤生长和扩散(Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR AntagonistSuppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Disseminationin Mice)”Gene Therapy，1998年8月；5(8)1105-13)、以及γ干扰素(J Immunol 2000；164217-222)。
本发明化合物还可与固有的多药抗药性(MDR)抑制剂，特别是与运载蛋白表达水平高有关的MDR抑制剂联合给药。该类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明化合物可以与用于治疗恶心或呕吐的止吐药联用，所说的呕吐包括急性、延迟的、晚期、和前期发生的(anticipatory)呕吐，其可能是由于单独使用本发明化合物或者将本发明化合物与放疗联用所导致的。为了预防或治疗呕吐，可以将本发明化合物与其它止吐药，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂，如奥坦西隆、格拉司琼、托吡西隆和zatisetron，GABAB受体激动剂，如巴氯芬、皮质类固醇如地卡特隆(地塞米松)、曲安缩松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、Preferid、Benecorten或其它物质如在US专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所公开的物质、抗多巴胺能药，如吩噻嗪类物质(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利哒嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚联用。在一个实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药作为助剂进行给药来治疗或预防可能由于施用本发明化合物而产生的呕吐。
对与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂进行了充分描述，例如在U.S.专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公开EP 0 360 390、0 394 989、0428 434、0429 366、0430 771、0436 334、0443 132、0482 539、0498 069、0499 313、0512901、0 512902、0514273、0514274、0514275、0514 276、0515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610793、0 634402、0 686 629、0693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0708101、0709 375、0 709 376、0 714 891、0723 959、0733 63和0776 893；PCT国际专利公开WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和英国专利公开2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689。在上述专利和公开物中对该类化合物的制备进行了充分描述，这些专利和公开物在这里都被引入作为参考。
在一个实施方案中，与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂选自2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉或其可药用的盐，在US5,719,147中对其进行了描述。
本发明的化合物还可以与用于治疗贫血的物质一起给药。该类贫血治疗剂有例如连续eythropoiesis受体活化剂(如阿尔法依伯汀)。
本发明的化合物还可以与用于治疗嗜中性白细胞减少症的物质一起给药。该类嗜中性白细胞减少症治疗剂有例如调节嗜中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明的化合物还可以与免疫增强药物，如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙一起给药。
本发明化合物还可用于与双膦酸酯(包括双膦酸酯、二膦酸酯、双膦酸和二膦酸)联合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦酸酯的实例包括但不限于依替膦酸(Didronel)、帕米膦酸(Aredia)、阿仑膦酸(Fosamax)、利塞膦酸(Actonel)、唑来膦酸(Zometa)、伊班膦酸(Boniva)、伊卡膦酸或cimadronate、氯膦酸、EB-1053、米诺膦酸、奈立膦酸、吡膦酸和替鲁膦酸，包括其任何和所有可药用盐、衍生物、水合物和混合物。
因此，本发明的范围包括本发明所要保护的化合物与选自其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多药抗药性的抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的物质、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、增强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的物质、细胞凋亡诱导剂和双膦酸酯的第二种化合物联用。
在涉及本发明化合物时的术语“给药”以及其变型(例如将一种化合物“给药”)指的是将所说化合物或所说化合物的前体药物引入到需要进行治疗的动物系统中。当本发明的化合物或其前体药物与一种或多种其它活性剂(例如细胞毒性剂等)联合被提供时，“给药”以及其变型各自被理解为包括同时和相继引入所说的化合物或其前体药物和其它活性剂。
这里所用的术语“组合物”包括包含指定数量指定成分的产品以及直接或间接由指定数量的指定成分的组合所产生的任何产品。
这里所用的术语“治疗有效量”指的是可以在组织、系统、动物或人体内引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学响应的活性化合物或药学活性剂的数量。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”指的是给患有癌性疾病的哺乳动物进行给药并且涉及通过杀死癌性细胞而产生的缓解癌性疾病的作用，而且还涉及导致癌症的生长和/或转移的抑制的作用。
在一个实施方案中，被用作第二种化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子的抑制剂、成纤维细胞衍生的生长因子的抑制剂、血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂、羧基酰氨基三唑、布考它汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-fumagillol、沙利度胺、血管它汀、肌钙蛋白-1、或VEGF抗体。在一个实施方案中，所说的雌激素受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。
在权利要求的范围中还包括一种治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量式I的化合物与放疗联合给药和/或与选自其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多药抗药性的抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的物质、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、增强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的物质、细胞凋亡诱导剂和双膦酸酯的化合物联合给药。
本发明的另一个实施方案是一种治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量式I的化合物与紫杉醇或曲妥单抗联合给药。
本发明还包括一种治疗或预防癌症的方法，其包括将治疗有效量式I的化合物与COX-2抑制剂联合给药。
本发明还包括一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含治疗有效量式I的化合物和选自下列的化合物其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂；细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的物质、细胞凋亡诱导剂和双膦酸酯。
本发明的这些和其它方面将由这里所包含的教导而显而易见。
所有专利、出版物和未决专利申请都引入本文以供参考。
在化学描述和下面实施例中所用的缩写为AcOH(乙酸)；BuLi(正丁基锂)；BSA(牛血清白蛋白)；DCE(1，2-二氯乙烷)；DIBA1-H(氢化二异丁基铝)；DIEA(二异丙基乙胺)；DCM(二氯甲烷)；DME(乙二醇二甲醚)；DMEM(Dulbecco′s改性Eagle培养基)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DTT(二硫苏糖醇)；EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺.HCl)；EDTA(乙二胺四乙酸)；EGTA(乙二醇四乙酸)；em(发射)；Eq.(当量)；ES(电子喷雾)；EtOAc(乙酸乙酯)；ex(激发)；FACS(荧光激活细胞分选)；FITC(异硫氰酸荧光素)；Hepes((N-(2-羟基乙基)哌嗪)-N′-(2-乙磺酸))；HOBt(1-羟基苯并三唑)；HPLC(高效液相色谱)；IPTG(异丙基-β-D-硫吡喃半乳糖苷)；KHMDS(六甲基二硅氮烷钾)；LEP(赖氨酰末端肽酶)；LDA(二异丙基氨基锂)；LHMDS(六甲基二硅氮烷锂)；Lys C(赖氨酰C内切蛋白酶)；mCPBA(间氯过苯甲酸)；MeOH(甲醇)；MS(质谱)；NaHMDS(二-三甲基甲硅烷基氨基锂钠)；NMR(核磁共振)；NP40(Nonidet P40)；PBS(磷酸盐缓冲盐水)；PMSF(苯基甲基磺酰氟)；PTSA(对甲苯磺酸)；PyBop(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鳞六氟磷酸盐)；RT(室温)；SCX(Varian或Isolute阳离子交换树脂)；SiO2(硅胶)；SPA(闪烁亲近试验)；TBAI(碘化四正丁基铵)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟乙酸)；TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)；Tris-HCl(三羟基甲基氨基乙烷)；Trisyl(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)；TSA(曲古抑菌素A)；和TsCl(对甲苯磺酰氯)。
实施例1 参见化合物编号1 (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(A9) 7-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)庚酸甲酯(A1) 将8-氧代壬酸甲酯(1.0eq.)和乙二醇(1.5eq.)以及PTSA(5mol％)在甲苯内的混合物在迪安斯榻克分水器存在下加热回流10小时。将该混合物冷却至室温，用乙醚稀释，然后用1N NaOH溶液和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸钠)，减压浓缩，获得了所需酮缩醇(A1)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.98-3.92(4H，m)，3.67(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，1.68-1.54(4H，m)，1.40-1.24(9H，m). 7-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)庚酸(A2) 向7-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)庚酸甲酯(A1)(1.0eq.)在THF和H2O(1∶1)内的混合物中加入LiOH(2.0eq.)，将所得混合物在室温搅拌5小时。将该混合物用6N HCl小心地整合，将有机层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩，获得了所需的酸(A2)。1H MR(300MHz，CDCl3)δ3.98-3.92(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7Hz)，1.72-1.54(4H，m)，1.47-1.27(9H，m). (4S)-4-苄基-3-[7-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)庚酰基]-1，3-唑烷-2-酮(A3) 在-78℃于氮气下，用3分钟将新戊酰氯(1.1eq.)滴加到7-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)庚酸(A2)(1.0eq.)和Et3N(1.3eq)在THF内的搅拌着的溶液中。将所得混合物在-78℃再搅拌10分钟，然后用5分钟温热至0℃。让所得悬浮液在0℃再搅拌15分钟。同时，将(S)-(-)-4-苄基-2-唑烷酮(1.8eq.)在THF中的溶液冷却至-78℃，用3分钟滴加BuLi在庚烷中的溶液(2.5M，1.8eq.)。将所得混合物在-78℃搅拌20分钟。将上述混合酸酐的悬浮液冷却至-78℃，用5分钟通过插管加入锂化唑烷酮的溶液。将所得混合物在该温度下搅拌30分钟，然后通过加入5％亚硫酸氢钠水溶液来中止反应。温热至室温后，减压除去THF，然后将有机相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将所得混合物通过硅胶柱色谱纯化，用30％EtOAc/石油醚洗脱，获得了所需的唑烷酮(A3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.17(5H，m)，4.72-4.62(1H，m)，4.25-4.15(2H，m)，3.97-3.87(4H，m)，3.30(1H，dd，J＝13.2，3.3Hz)，3.03-2.83(2H，m)，2.76(1H，dd，J＝13.2，9.5Hz)，1.80-1.55(4H，m)，1.46-1.30(6H，m)，1.33(3H，s). (4S)-3-[(2S)-2-叠氮基-7-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)庚酰基]-4-苄基-1，3-唑烷-2-酮(A4) 在-78℃于氮气下，用3分钟将KHMDS在甲苯中的溶液(1.5eq.)滴加到(4S)-4-苄基-3-[7-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)庚酰基]-1，3-唑烷-2-酮(A3)(1.0eq.)在TH内的搅拌着的溶液中。加入完成后，将该反应在-78℃搅拌30分钟，然后一次性加入2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮(1.5eq.)在THF中的冷溶液。将该反应搅拌3分钟，然后通过一次性加入AcOH(4.5eq.)来中止反应。让该反应温热至35℃，在该温度下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，将有机层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将所得混合物通过硅胶柱色谱纯化，用35-70％EtOAc石油醚洗脱，获得了所需叠氮化物(A4)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.15(5H，m)，5.98-5.90(1H，m)，4.72-4.62(1H，m)，4.30-4.20(2H，m)，3.99-3.85(4H，m)，3.30(1H，d，J＝15.7，3.3Hz)，2.83(1H，dd，J＝13.3，9.6Hz)，1.90-1.78(2H，m)，1.70-1.25(8H，m)，1.33(3H，s). (4S)-3-[(2S)-2-叠氮基-8-氧代壬酰基]-4-苄基-1，3-唑烷-2-酮(A5) 将(4S)-3-[(2S)-2-叠氮基-7-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)庚酰基]-4-苄基-1，3-唑烷-2-酮(A4)(1.0eq.)在THF中的溶液用1M HCl(2.0eq.)处理，将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用1M NaOH溶液中和，将有机层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将所得混合物通过硅胶柱色谱纯化，用30--0％EtOAc石油醚洗脱，获得了所需酮(A5)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.18(5H，m)，4.93(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，4.73-4.63(1H，m)，4.31-4.21(2H，m)，3.34(1H，d，J＝13.5，3.3Hz)，2.83(1H，dd，J＝13.5，9.5Hz)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)，2.12(3H，s)，1.95-1.78(2H，m)，1.70-1.30(8H，m).(2S-2-叠氮基-8-氧代壬酸(A6) 将固体LiOH(2.0eq.)加到(4S)-3-[(2S)-2-叠氮基-8-氧代壬酰基]-4-苄基-1，3-唑烷-2-酮(A5)(1.0eq.)在THF/H2O混合物(3∶1)内的搅拌着的溶液中，将该混合物在室温搅拌90分钟。加入碳酸氢钠溶液，将该混合物用DCM萃取。然后将水层用3N HCl酸化至pH＝1-2，用EtOAc萃取。将EtOAc萃取液干燥，并减压浓缩，获得了所需的酸(A6)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.92(1H，dd，J＝8.2，5.3Hz)，2.46(2H，t，J＝7.2Hz)，2.15(3H，s)，1.96-1.75(2H，m)，1.70-1.30(8H，m).MS(ES)C9H15N3O3计算值213，实测值212(M-H-). (2S)-2-叠氮基-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(A7) 向(2S)-2-叠氮基-8-氧代壬酸A6(1.0eq.)在DCM内的搅拌着的溶液中加入i-Pr2NEt(2.4eq.)，然后加入PyBOP(1.1eq.)，之后加入氯化2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙铵(1.1eq.)[根据Tetrahedron Letters(1997)，38(22)，3871-3874制得的，并且用肼水合物脱保护]。将所得反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将所得混合物通过硅胶柱色谱纯化，用40％EtOAc/石油醚洗脱，获得了所需酰胺(A7)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(1H，宽s)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，m)，7.48(2H，t，J＝7.7Hz)，7.38(2H，t，J＝7.7Hz)，7.25-7.13(4H，m)，6.32(1H，宽s)，3.73(1H，dd，J＝7.3，4.4Hz)，3.66-3.50(2H，m)，3.21-3.09(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.3hz)，2.11(3H，s)，1.80-1.20(8H，m).MS(ES)C9H15N3O3计算值431，实测值432(M+H+). 氯化(2S)-1，8-二氧代-1-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}壬-2-铵(A8) 将(2S)-2-叠氮基-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(A7)(1eq.)置于MeOH中，加入1M HCl(1.1eq.)，然后加入10％披钯碳。将烧瓶抽真空，加入氮气氛，此操作重复3次，最后将烧瓶抽真空，并引入氢气氛。然后将该混合物搅拌2小时，除去氢气氛，引入氮气。将该反应混合物过滤，将催化剂用MeOH洗涤，把滤液减压浓缩，获得了所需的胺HCl盐(A8)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.60(2H，d，J＝7.5Hz)，7.46(2H，d，J＝7.5Hz)，7.40-7.30(2H，m)，7.17(1H，t，J＝7.5Hz)，7.11(1H，t，J＝7.4Hz)，3.78(1H，t，J＝6.5Hz)，3.70-3.60(1H，m)，3.55-3.44(1H，m)，3.14(2H，t，J＝7.5Hz)，2.38(2H，t，J＝7.3Hz)，2.11(3H，s)，1.70-1.60(2H，m)，1.47-1.10(6H，m).MS(ES)C25H31N3O2计算值405，实测值406(M+H+). (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(A9) 向氯化(2S)-1，8-二氧代-1-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}壬-2-铵(A8)(1.0eq.)在DCM内的搅拌着的溶液中依次加入iPr2NEt(2.5eq.)、5-甲氧基-2-甲基-吲哚基乙酸(2.0eq.)和PyBOP(1.1eq.)。将所得反应混合物在室温搅拌48小时，然后用DCM稀释，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。然后将有机层干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将所得混合物通过硅胶柱色谱纯化，用80％EtOAc石油醚洗脱，获得了所需二酰胺(A9)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(1H，宽s)，7.88(1H，宽s)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(2H，d，J＝7.2Hz)，7.37(2H，t，J＝7.3Hz)，7.29(2H，t，J＝7.1Hz)，7.18-7.00(3H，m)，6.75(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，5，93-5.84(2H，m)，4.12-4.03(2H，m)，3.71(3H，s)，3.49(2H，app.d，J＝4.6Hz)，3.43(2H，q，J＝6.8Hz)，3.00-2.93(2H，m)，2.24(3H，s)，2.25-2.15(1H，m)，2.03-1.98(1H，m)，1.97(3H，s)，1.50-0.80(7H，m).MS(ES)C37H42N4O4计算值606，实测值607(M+H+). 实施例2 参见化合物编号4 (2S)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(B3) N-((1S)-1-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]羰基}-7-氧代辛基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(B1) 在室温于氮气下，将草酰氯(2.5eq.)在DCM中的溶液滴加到5-甲氧基-2-甲基-吲哚基乙酸(2.0eq.)在DCM内的搅拌着的溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。同时，将(4S)-3-[(2S)-2-叠氮基-8-氧代壬酰基]-4-苄基-1，3-唑烷-2-酮(A5)(1.0eq.)置于MeOH中，加入1M HCl(2eq.)，然后加入10％披钯碳。将该烧瓶抽真空，加入氮气氛，此操作重复3此，最后将烧瓶抽真空，引入氢气氛。然后将该混合物搅拌1小时，除去氮气，引入氮气。将该反应混合物过滤，将催化剂用MeOH洗涤，把滤液减压浓缩，获得了氯化1-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]-1，8-二氧代壬-2-铵。MS(ES)C19H26N2O4计算值346，实测值347(M+H+)。将该胺HCl盐粗产物置于DCM中，加入上述酰氯在DCM中的溶液，然后加入Et3N(5.0eq.)，将该反应在室温搅拌30分钟，然后用DCM稀释。将该溶液用碳酸氢钠溶液洗涤，把有机层减压浓缩，负载到硅胶上。将所得混合物通过硅胶柱色谱纯化，用20-100％EtOAc/石油醚洗脱，获得了所需酰胺(B1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(1H，宽s)，7.62-7.42(6H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，6.42(1H，d，J＝8.2Hz)，5.83-5.75(1H，m)，4.83-4.72(1H，m)，4.44-4.32(2H，m)，4.07(3H，8)3.88(2H，s)，3.47(1H，dd，J＝13.4，3.3Hz)，2.95(1H，dd，J＝13.4，9.5Hz)，2.64(3H，s)，2.52(2H，t，J＝7.3Hz)，2.35(3H，s)，2.0-1.30(8H，m).MS(ES)C31H37N3O6计算值547，实测值548(M+H+). (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酸(B2) 将N-((1S)-1-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]羰基}-7-氧代辛基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(B1)的溶液如实施例1步骤2所述进行水解，获得了所需酰胺(B2)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(1H，宽s)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，6.23(1H，d，J＝7.9Hz)，4.56-4.47(1H，m)，3.79(3H，s)，3.65(2H，s)，2.31(2H，s)，2.29(3H，t，J＝7.5Hz)，2.12(3H，s)，1.80-1.07(8H，m).MS(ES)C21H28N2O5计算值388，实测值389(M+H+). (2S)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酰胺(B3) 将(2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酸(B2)(1.0eq.)与色胺(1.1eq.)如实施例1步骤9所述偶联，通过硅胶色谱纯化，使用100％EtOAc作为洗脱剂，获得了所需的二酰胺(B3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(1H，宽s)，8.78(1H，宽s)，7.49(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.10(2H，m)，7.04(1H，t，J＝7.4Hz)，6.93(1H，s)，6.82(1H，d，J＝2.2Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，6.67-6.55(1H，m)，6.34(1H，d，J＝8.3Hz)，4.18(1H，q，J＝7.5Hz)，3.74(3H，s)，3.55(2H，s)，3.52-3.45(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.7Hz)，2.48(3H，s)，2.32-2.25(2H，m)，2.09(3H，s)，1.60-0.91(8H，m).MS(ES)C31H38N4O4计算值530，实测值531(M+H+). 实施例3 参见化合物编号13 (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛酰胺(C3) (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酰胺(C1) (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酰胺(C1)由8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酸(Tetrahedron(1999)，55(9)，2639-2658)，使用实施例1中描述的相同方法制得。MS(ES)C41H50N4O5计算值678，实测值679(M+H+)。
(2S)-8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛酰胺(C2) 将上述四氢吡喃-醚(C1)(1.0eq.)和PTSA(10mol％)在MeOH中的混合物于室温搅拌20小时，然后再加入PTSA(10mol％)，将该反应再搅拌1小时。将该反应减压浓缩，干负载到硅胶上，将所得混合物通过硅胶柱色谱纯化，用75-100％EtOAc/石油醚洗脱，获得了所需的醇(C2)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.18(1H，宽s)，10.58(1H，宽s)，8.18-8.10(1H，m)，7.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(2H，d，J＝7.6Hz)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.47(2H，t，J＝7.4Hz)，7.40-7.32(2H，m)，7.14-7.04(2H，m)，7.04-6.99(2H，m)，6.58(1H，d，J＝7.6Hz)，4.29(1H，t，J＝5.1Hz)，4.16(1H，q，J＝5.1Hz)，3.71(3H，s)，3.51(1H，d，J＝14.9Hz)，3.42(1H，d，J＝14.9Hz)，2.92(2H，t，J＝7.9Hz)，2.31(3H，s)，1.60-1.05(14H，m).MS(ES)C36H42N4O4计算值594，实测值595(M+H+). (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛酰胺(C3) 在0℃，将Py.SO3复合物(3.0eq.)加到(2S)-8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛酰胺(C2)(1.0eq.)和Et3N(4.0eq.)在DCM和DMSO内的搅拌着的溶液中。将该混合物搅拌过夜，同时缓慢地温热至室温，然后用DCM稀释。将该溶液用水洗涤3次，然后减压浓缩，干负载到硅胶上。通过硅胶柱色谱纯化，用70％EtOAc/石油醚洗脱，获得了所需的醛(C3)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(1H，s)，8.42(1H，s)，8.18(1H，s)，7.58-7.34(7H，m)，7.24(1H，t，J＝7.4Hz)，7.18-7.09(2H，m)，6.86(1H，s)，6.78(1H，d，J＝7.5Hz)，6.05-5.95(2H，m)，4.21-4.10(1H，m)，3.79(3H，s)，3.57(2H，d，J＝4.3 Hz)，3.50(2H，q，J＝6.6Hz)，3.11-2.98(2H，m)，2.32-2.22(5H，m)，1.60-0.90(8H，m).MS(ES)C36H40N4O4计算值592，实测值593(M+H+). 实施例4 参见化合物65 (2S)-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(G1) 向氯化(2S)-1，8-二氧代-1-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}壬-2-铵(A8)(1.0eq.)在DCM内的搅拌着的溶液中加入Et3N(2.5eq.)，然后加入4-氰基苯磺酰氯(1.0eq.)。将所得反应混合物在室温搅拌12小时，然后用DCM稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤。然后将DCM层通过SCX阳离子交换柱，用MeOH洗涤该柱。然后减压除去溶剂，获得了所需的磺酰胺(G1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(1H，d，J＝8.2Hz)，7.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60-7.54(4H，m)，7.52-7.46(3H，m)，7.40(2H，t，J＝7.4Hz)，7.22(1H，t，J＝7.0Hz)，7.17(1H，t，J＝7.0Hz)，6.35-6.28(1H，m)，3.49-3.43(1H，m)，3.35(1H，dt，J＝13.4，7.0Hz)，3.25(1H，dt，J＝13.4，7.0Hz)，2.98(2H，t，J＝7.0Hz)，2.35(2H，t，J＝7.0Hz)，2.25(3H，s)，2.15-2.08(2H，m)，1.50-1.05(6H，m).MS(ES)C32H34N4O4S计算值570，实测值571(M+H+). 实施例5 参见化合物183 (2S)-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(H2) 1H-吲哚-3-基乙醛(H1) 在-78℃，将无水二甲亚砜(2.1eq.)滴加到2M草酰氯(1.1eq.)在DCM内的溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟，然后滴加2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(1eq.)在DCM中的溶液。15分钟后，缓慢地加入Et3N(5eq.)，将所得溶液在-78℃搅拌5分钟，把该反应混合物温热至室温。搅拌30分钟后，将该反应用氯化铵溶液处理，分离各相，将水相用DCM萃取。将合并的DCM萃取液用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。通过快速硅胶柱色谱纯化残余物，用20％EtOAc/石油醚洗脱，获得了醛(H1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(1H，t，J＝2.3Hz)，8.24(1H，宽s)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32-7.15(3H，m)，3.84(2H，d，J＝2.3Hz).(2S)-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(H2) 1H-吲哚-3-基乙醛(H1)(1.5eq.)加到氯化(2S)-1，8-二氧代-1-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}壬-2-铵(A8))(1eq.)的甲醇溶液中，然后加入NaBH3(CN)(1.5eq.)。将该反应混合物搅拌4小时。减压除去甲醇，通过快速硅胶柱色谱纯化残余物，用2％MeOH/DCM洗脱，获得了胺(H2)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.16(1H，s)，10.74(1H，s)，8.05(1H，bs)，7.69-7.29(9H，m)，7.13-6.87(5H，m)，3.50-3.30(2H，m)3.01-2.67(7H，m)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，1.55-1.05(8H，m).MS(ES)C35H40N4O2计算值548，实测值549(M+H+). 实施例6 参见化合物101 2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(1，3-唑-2-基)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1-H-吲哚-3-基)乙基]辛酰胺(15) 2-[(叔丁基羰基)氨基]-8-(1，3-唑-2-基)-8-氧代辛酸甲酯(I1) 在室温于氮气下，将草酰氯(2.5eq.)在DCM中的溶液滴加到7-[(叔丁基羰基)氨基]-8-甲氧基-8-氧代辛酸(1.0eq.)在DCM内的搅拌着的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩，置于THF内。同时将唑(4eq.)在THF中的搅拌着的溶液冷却至-78℃，用3分钟滴加1.6M BuLi在己烷中的溶液(4.4eq.)。将所得混合物在-78℃搅拌20分钟，加入0.5M ZnCl2(8eq.)在THF中的溶液。将该混合物温热至0℃，搅拌10分钟。然后加入CuI(4eq.)，将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入上述酰氯溶液。将该反应在室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液，用EtOAc萃取有机层。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将所得混合物通过硅胶柱色谱纯化，用30-60％EtOAc/石油醚洗脱，获得了所需的唑酮(I1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.35(1H，s)，5.10-4.95(1H，m)，4.37-4.27(1H，m)，3.75(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7.0Hz)，1.90-1.20(8H，m)，1.45(9H，s).MS(ES)C17H26N2O6计算值354，实测值355(M+H+). 三氟乙酸1-甲氧基-8-(1，3-唑-2-基)-1，8-二氧代辛-2-铵(I2) 在室温将2-[(叔丁基羰基)氨基]-8-(1，3-唑-2-基)-8-氧代辛酸甲酯(I1)(1eq.)用20％TFA在DCM中的溶液于室温处理30分钟，然后将该反应混合物减压浓缩，获得了所需胺TFA盐(I2)。MS(ES)C12H18N2O4计算值254，实测值255(M+H+) 2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(1，3-唑-2-基)-8-氧代辛酸甲酯(I3) 向三氟乙酸1-甲氧基-8-(1，3-唑-2-基)-1，8-二氧代辛-2-铵(I2)(1eq.)在DCM内的搅拌着的溶液中依次加入iPr2NEt(1.5eq.)、5-甲氧基-2-甲基-吲哚基乙酸(1.5eq.)、HOBt(1.5eq.)和PyBOP(1.5eq.)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物依次用0.25 M HCl溶液、0.25 M NaOH溶液和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)并减压浓缩，获得了所需产物(I3)。MS(ES)C24H29N3O6计算值455，实测值456(M+H+)。
2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(1，3-唑-2-基)-8-氧代辛酸(I4) 将2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(1，3-唑-2-基)-8-氧代辛酸甲酯(I3)(1.0eq.)在THF和H2O(1∶1)中的混合物按照实施例1步骤2的方法水解，获得了所需的酸(I4)。MS(ES)C23H27N3O6计算值441，实测值442(M+H+)。
2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(1，3-唑-2-基)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1-H-吲哚-3-基)乙基]辛酰胺(I5) 向2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(1，3-唑-2-基)-8-氧代辛酸(I4)(1.0eq.)在DCM内的搅拌着的溶液中依次加入iPr2NEt(2eq.)、HOBt(1.5eq.)、PyBOP(1.5eq.)和2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基胺(1.5eq.)，将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物依次用0.25M HCl溶液、0.25M NaOH溶液和盐水洗涤。将有机层浓缩后，通过反相HPLC纯化粗残余物，把所需级份冷冻干燥，获得了所需产物(I5)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.23(1H，s)，10.60(1H，s)，8.45(1H，s)，8.17(1H，宽s)，7.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.75-7.60(3H，m)，7.57-7.45(3H，m)，7.40(2H，t，J＝7.5Hz)，7.20-7.00(4H，m)，6.61(1H，d，J＝7.0Hz)，4.20-4.00(1H，m)，3.74(3H，s)，3.60-3.20(4H，m)，3.10-2.92(4H，m)，2.38(3H，s)，1.70-1.15(8H，m).MS(ES)C39H41N5O5计算值659，实测值660(M+H+). 实施例7 参见化合物224 (2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(J1) 向喹啉-3-胺(1.5eq.)、HOBt(1.5eq.)和EDCI(1.5eq.)在DCM内的混合物中加入(2S)-2-{[(6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代壬酸(B2)(1.0eq.)，继续搅拌4小时。减压除去溶剂，通过反相HPLC纯化粗残余物，把所需级份冷冻干燥，获得了所需产物(J1)。 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.59(1H，s)，10.52(1H，s)，8.92(1H，s)，8.68(1H，s)，8.23(1H，宽s)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，d，J＝2.1Hz)，6.61(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，4.50-4.40(1H，m)，3.74(3H，s)，3.60-3.45(2H，m)，2.40-2.30(2H，m)，2.33(3H，s)，2.04(3H，s)，1.80-1.60(2H，m)，1.45-1.18(6H，m).MS(ES)C30H34N4O4计算值514，实测值515(M+H+). 实施例8 参见化合物257 (2S)-2-[[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基](甲基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(K7) (2R，5S)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-[5-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基]-2，5-二氢吡嗪(K1) 在-78℃，向(2R)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-2，5-二氢吡嗪(1.0eq.)在THF内的搅拌着的溶液中加入BuLi溶液(1.6N在己烷中的溶液，1.0eq.)，继续搅拌15分钟。加入2-(5-碘戊基)-2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷(1.0eq.)(J.Organomet.Chem.，617-618，(2001)，571-587)在THF中的预先冷却的溶液，继续在-78℃搅拌4小时。将该反应混合物温热至室温过夜。通过加入氯化铵水溶液来中止反应，将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用50％石油醚/EtOAc洗脱，获得了(K1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d4.05-3.95(1H，m)，3.95-3.85(5H，m)，3.68(3H，s)，3.66(3H，s)2.35-2.20(1H，m)，1.85-1.65(2H，H)，1.65-1.55(2H，m)，1.45-1.15(9H，m)，1.04(3H，d，J＝6.7Hz)，0.67(3H，d，J＝6.7Hz).MS(ES)C18H32N2O4计算值340，实测值341(M+H+). (2S)-2-氨基-8-氧代壬酸甲酯(K2) 将(2R，5S)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-[5-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基]-2，5-二氢吡嗪(K1)在1N HCl溶液(6.0eq.)与MeCN(0.25M)的混合物中的溶液于室温搅拌1小时。将该反应用1N NaOH中和，然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩.残余物(K2)不用进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ES)C10H19NO3计算值201，实测值202(M+H+)，224(M+Na+)。
(2S)-2-[苄基(甲基)氨基]-8-氧代壬酸甲酯(K3) 将苯甲醛(1.1eq.)加到(2S)-2-氨基-8-氧代壬酸甲酯(K2)(1eq.)在DCE内的溶液中，然后加入NaBH(OAc)3(1.1eq.)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后向该混合物中加入甲醛(1.1eq.)和另外的NaBH(OAc)3(1.1eq.)。4小时后，减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物。用90％石油醚/EtOAc洗脱，获得了胺(K3)。MS(ES)C18H27NO3计算值305，实测值306(M+H+)。
(2S)-2-[苄基(甲基)氨基]-8-氧代壬酸锂(K4) 向(2S)-2-[苄基(甲基)氨基]-8-氧代壬酸甲酯(K3)(1.0eq.)在THF和H2O(1∶1)内的混合物中加入LiOH(1.5eq.)，将所得混合物在室温搅拌过夜。减压除去THF，把残余物溶解在MeCN/H2O中，冷冻干燥，获得了残余物(K4)，其直接用于下一步骤。MS(ES)C17H25NO3计算值291，实测值292(M+H+)。
(2S)-2-[苄基(甲基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(K5) 将(2S)-2-[苄基(甲基)氨基]-8-氧代壬酸锂(K4)(1eq.)、HOBt(1.1eq.)、EDCI(1.1eq.)溶解在DMF中，将该混合物在室温搅拌10分钟。加入在DMF中含有[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺(1.2eq.)和iPr2NEt(1-2eq.)的溶液，将该混合物搅拌过夜。将该溶液减压浓缩，与二甲苯共沸。把残余物置于EtOAc中，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩，获得了所需的胺(K5)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.6(1H，bs)，7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.53(2H，d，J＝7.2Hz)，7.6-7.0(12H，m)，3.60(2H，m)，3.43(1H，d，J＝13.3Hz)，3.38(1H，d，J＝13.3Hz)，3.14(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(1H，t，J＝6.0Hz)，2.36(2H，t，J＝7.2Hz)，2.10(3H，s)，1.99(3H，s)，1.7-1.22(8H，m).MS(ES)C33H39N3O2计算值509，实测值510(M+H+). (2S)-2-(甲基氨基)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺.HCl盐(K6) 将(2S)-2-[苄基(甲基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(K5)(1eq.)置于MeOH中，加入1M HCl(1eq.)，然后加入10％披钯碳。将该混合物在氢气氛下搅拌3小时，然后过滤。将催化剂用MeOH洗涤，把滤液减压浓缩，获得了所需胺HCl盐(K6)。MS(ES)C26H33N3O2计算值419，实测值420(M+H+)。
(2S)-2-[[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基](甲基)氨基]-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺(K7) 将(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1eq.)和PyBOP(1.2eq.)溶解在DMF中，把该混合物在室温搅拌10分钟。向上述混合物中加入在DMF中含有(2S)-2-(甲基氨基)-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]壬酰胺HCl盐(K6)(2eq.)和iPr2NEt(4eq.)的溶液，在室温搅拌过夜。再加入(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1eq.)和PyBOP(1.2eq.)，继续搅拌。将溶剂浓缩后，通过反相HPLC纯化残余物，将所需级份冷冻干燥，获得了所需产物(K7)。 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)主要异构体d11.17(1H，bs)，10.59(1H，bs)，7.99-7.88(1H，m)，7.73-7.61(3H，m)，7.50(2H，t，J＝7.6Hz)，7.43-7.32(2H，m)，7.16-6.87(4H，m)，6.59(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，4.92(1H，dd，J＝10.6，4.8Hz)，3.90-3.60(2H，m)，3.69(3H，s)，3.40-3.30(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.82(3H，s)，2.32-2.20(5H，m)，2.02(3H，s)，1.8-0.75(8H，m).MS(ES).C38H44N4O4计算值620，实测值621(M+H+). 实施例9 参见化合物342 (2S)-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(L3)(2S)-2-叠氮基-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(L1) 将(2S)-2-叠氮基-8-氧代壬酸(A6)(1eq.)溶解在DCM中，加入EDCI(1.5eq.)和HOBt(1.5eq.)。10分钟后，向该混合物中加入3-氨基喹啉(1.2eq.)，搅拌过夜。把残余物用碳酸氢钠溶液、1M HCl和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。通过柱色谱法纯化粗产物，用40-60％EtOAc/石油醚洗脱，获得了所需酰基苯胺(L1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(2H，d，J＝2.0Hz)，8.42(1H，bs)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz)，7.70-7.50(2H，m)，4.21(1H，m)，2.44(2H，t，J＝7.1Hz)，2.12(3H，s)，2.10-1.92(2H，m)，1.75-1.30(6H，m).MS(ES)C18H21N5O2计算值339，实测值340(M+H+). 氯化(2S)-1，8-二氧代-1-(喹啉-3-基氨基)壬-2-铵(L2) 按照实施例1步骤8的方法将(2S)-2-叠氮基-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(L1)(1eq.)氢化，获得了所需的胺HCl盐(L2)。MS(ES)C18H23N3O2计算值313，实测值314(M+H+)。
(2S)-2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(L3) 将氯化(2S)-1，8-二氧代-1-(喹啉-3-基氨基)壬-2-铵(L2)(1eq.)溶解在DCM中，加入Et3N(2eq.)和4-氰基苯磺酰氯(1.2eq.)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后直接通过反相HPLC纯化。将所需级份冷冻干燥，获得了磺酰胺(L3)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.46(1H，s)，8.74(1H，d，J＝2.2Hz)，8.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，s)，8.05-7.80(6H，m)，7.75-7.55(2H，m)，4.05-3.88(1H，m)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，1.75-1.10(8H，m).MS(ES)C25H26N4O4S计算值478，实测值479(M+H+). 实施例10 参见化合物344 (2S)-2-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(M1) 将氯化(2S)-1，8-二氧代-1-(喹啉-3-基氨基)壬-2-铵(L2)(1eq.)溶解在DCM中，加入Et3N(1eq.)和1-异氰酸根合-4-甲氧基苯(1.2eq)。
将该混合物在室温搅拌过夜，然后直接通过反相HPLC纯化。将所需级份冷冻干燥，获得了脲(M1)。 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.63(1H，s)，8.99(1H，d，J＝2.2Hz)，8.73(1H，s)，8.46(1H，s)，7.96(2H，t，J＝6.9Hz)，7.68-7.55(2H，m)，7.29(2H，d，J＝9.0Hz)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.44(1H，d，J＝8.0Hz)，4.50-4.37(1H，m)，3.69(3H，s)，2.40(2H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，1.80-1.20(8H，m).MS(ES)C26H30N4O4计算值462，实测值463(M+H+). 实施例11 参见化合物346 {(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基氨基)羰基]辛基}氨基甲酸4-甲氧基苯基酯(N1) 将氯化(2S)-1，8-二氧代-1-(喹啉-3-基氨基)壬-2-铵(L2)(1eq.)溶解在DCM中，加入Et3N(1eq.)和氯碳酸4-甲氧基苯基酯(1.2eq.)，然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物直接通过反相HPLC纯化，将所需级份冷冻干燥，获得了氨基甲酸酯(N1)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.61(1H，s)，8.99(1H，d，J＝2.0Hz)，8.76(1H，s)，8.09(1H，d，J＝7.7Hz)，7.97(2H，d，J＝7.7Hz)，7.75-7.52(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，4.35-4.15(1H，m)，3.73(3H，s)，2.42(2H，t，J＝7.2Hz)，2.06(3H，s)，1.90-1.58(2H，m)，1.60-1.20(6H，m).MS(ES)C26H29N3O5计算值463，实测值464(M+H+). 实施例12 参见化合物334 (2S)-2-[(苯氨基硫代羰基)氨基]-8-氧代-N-喹啉-3-基壬酰胺(O1) 将氯化(2S)-1，8-二氧代-1-(喹啉-3-基氨基)壬-2-铵(L2)(1eq.)溶解在DCM中，加入Et3N(1eq.)和异硫氰酸根合苯(1.2eq)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后直接通过反相HPLC纯化。将所需级份冷冻干燥，获得了所需的(O1)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.71(1H，s)，9.80(1H，s)，8.98(1H，d，J＝2.2Hz)，8.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05-7.85(3H，m)，7.75-7.5(4H，m)，7.33(2H，t，J＝7.8Hz)，7.11(1H，t，J＝7.4Hz)，5.20-5.05(1H，m)，2.40(2H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，1.97-1.72(2H，m)，1.55-1.20(6H，m).MS(ES)C25H28N4O2S计算值448，实测值449(M+H+). 实施例13 参见化合物345 (2S)-8-氧代-2-({[(苯基磺酰基)氨基]羰基}氨基)-N-喹啉-3-基壬酰胺(P1) 将氯化(2S)-1，8-二氧代-1-(喹啉-3-基氨基)壬-2-铵(L2)(1eq.)溶解在DCM中，加入Et3N(1eq.)和苯磺酰基异氰酸酯(1.2eq)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后直接通过反相HPLC纯化。将所需级份冷冻干燥，获得了磺酰胺(P1)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.61(1H，s)，10.59(1H，s)，8.90(1H，d，J＝2.2Hz)，8.66(1H，s)，8.02-7.88(4H，m)，7.75-7.55(5H，m)，6.88(1H，d，J＝7.7Hz)，4.38-4.23(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，1.80-1.50(2H，m)，1.48-1.30(2H，m)，1.28-1.10(4H，m)；MS(ES)C25H28N4O5S计算值496，实测值497(M+H+). 下列化合物是根据反应方案和实施例1-13制得的。
下列化合物是根据反应方案和实施例1-13制得的。
试验 通过下面描述的试验来测定在实施例中描述，并且在表1中显示的本发明化合物，结果发现其具有HDAC抑制活性(IC50≤30μM)。其它试验是文献中已知的，并且可由本领域技术人员容易地进行。
HDAC测定1 在96孔微板Packard Optiplate中准备2.5μl化合物或DMSO(20×)。向每个孔中加入37.5μl混合物A，在室温于摇动下培养30分钟，然后加入10μl混合物B，在室温于摇动下培养3.5小时，然后加入停止混合物，在室温培养30分钟，之后在FLUOSTAR ex355nmem460/40nm中读取。
最终的试验条件包括Hepes(pH 7.4，50mM)，甘油(10％)，BSA(0.1mg/ml)，Triton X100(0.01％)，荧光肽IRBM91(B0c-Ala-Ala-Lys[ε-Ac]-AMC；20uM)，细胞核的HeLa S3提取物(20μg/ml)或HDAC1(1nM)，Lysyl End Peptidase(1EP；0.25mAu/ml)或Lysyl C内切蛋白酶(LysC；4.8mU/ml)和曲古抑菌素A(1μM)。
最终的测定体积是50μl。
混合物A含有缓冲液A 1X(37.5μl)，细胞核的HeLa-S3提取物(20μg/ml；采用50μl/孔)或HDACl(1nM；采用50μl/孔)。
混合物B含有缓冲液A 1X(10μl)和Pep IRBM91(20μM；采用50μl/孔)。
停止混合物含有缓冲液A 1X(10μl)，LEP或Lys C(0.25mAu/ml)或4.8mU/ml；采用60μl终体积)和曲古抑菌素A(1μM；采用60μl最终体积)。
缓冲液A 1X含有Hepes(pH 7.4；5OmM)，甘油(10％)，BSA(0.1mg/ml)和Triton X100(0.01％)。
HDAC测定2 在96孔微板Packard Optiplate中准备2.5μl化合物或DMSO(20×)。向每个孔中加入37.5μl混合物A，然后加入10μl混合物B，在室温于摇动下培养3.5小时，然后加入25μl SPA-链霉抗生物素蛋白珠(在缓冲液A 1X中)，最后在Packard TOP COUNT中读取。
最终的试验条件包括Hepes(pH 7.4，50mM)，甘油(10％)，BSA(0.1mg/ml)，Triton X100(0.01％)，3H Biotin-PEP439(Biotin-G-A-[乙酰基-3H]K-R-H-R-[乙酰基-3H]K-V-NH2)，SPA-链霉抗生物素蛋白珠(2mg/ml)和HeLa S3提取物(40μg/ml)。最终的体积是50μl。
混合物A含有缓冲液A 2×(25μl)，HeLa-S3提取物(40μg/ml)和H2O(至37.5μl)。
混合物B含有缓冲液A 2×(5μl)，Pep 439(50nM；采用50μl终体积)和H2O(至10μl)。
缓冲液A 2X含有Hepes(pH 7.4；10OmM)，甘油(20％)，BSA(0.2mg/ml)和Triton X100(0.02％)。
从HeLa细胞(粘着或者在悬浮液中)中进行细胞核提取的方案 关于从HeLa细胞(粘着或者在悬浮液中)中进行细胞核提取的方案参见Nare等人.1999 Anal.Biochenu，267390-396。
对于在粘着HeLa S3细胞(0.5-1×109个细胞)的细胞核制备如下将细胞用1×PBS洗涤，将细胞刮到1×PBS中，将平板用1×PBS洗涤，将细胞在4℃以800×g离心10分钟，把细胞沉淀物用1×PBS洗涤(计数细胞)，将细胞在4℃以800×g离心10分钟，在液氮中冷冻细胞沉淀物，于-80℃贮存。
对于在悬浮液中的HeLa S3细胞(0.5-1×109个细胞)的细胞核制备如下通过在4℃以800×g离心10分钟来收集细胞，把细胞沉淀物用1×PBS洗涤，将细胞在4℃以800×g离心10分钟，重复洗涤步骤两次(计数细胞)，在液氮中冷冻细胞沉淀物，于-80℃贮存。
将细胞沉淀物重悬在裂解缓冲液(5ml/1×108个细胞；缓冲液含有0.25M sucrose，0.45％NP40，10mM Tris-HCl(7.5)，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.1mM EGTA，0.5mM PMSF，COMPLETE蛋白酶抑制剂混合物)中，涡旋10秒钟，在冰上放置15分钟，经由垫层离心(25ml裂解物/5ml垫层；垫层含有30％蔗糖，10mM Tris-HCl(7.5)，10mM NaCl，3mM MgCl2)，经由垫层以1,300×g于4℃离心10分钟，除去上清液/垫层，如上所述重悬在裂解缓冲液，再次如上所述经由垫层离心，除去上清液/垫层。
对于细胞核提取，把细胞核重悬在细胞核提取缓冲液(13.5ml/5ml细胞核沉淀物；细胞核提取缓冲液含有50mM Hepes pH 7.4，(对于在HDAC试验中使用还包括0.5mM PMSF和完全蛋白酶抑制剂混合物)中，在冰水于悬浮液中超声处理(1分钟，4-5的输出控制)，在冰水放置30分钟，于4℃以100,000×g离心1小时，把上清液保持在冰上，将超声处理/冰/离心步骤再重复两次，收集3个上清液，在50mM Hepes pH 7.4/10％甘油中透析，在液氮中迅速冷冻合适的等份试样，在-80℃贮存。
在HeLa细胞中表达的FLAG标记的HDAC1的表达和纯化方案 在10cm培养皿上，将用pCDNA3-HDAC1-FLAG瞬时转染的HeLa细胞在DMEM，补充有抗生素和谷氨酰胺的10％胎牛血清中生长至80％铺满。将细胞用10ml冷的PBS洗涤，并且刮到2ml PBS内。将细胞在4℃以800×g离心5分钟，用30ml PBS洗涤，并且重悬在10ml PBS1中，计数，再离心，于-80℃冷冻。
将冷冻细胞沉淀物重悬在1ml含有完全蛋白酶抑制剂的低渗裂解缓冲液(1B20mM Hepes pH7.9，0.25mM EDTA，10％甘油)中，并且在冰上培养15分钟，然后在2-ml DounceB匀化器(25冲程)上匀化。向匀化物中加入150mM KCl和0.5％NP-40，把所得溶液超声处理2次，每次30秒钟(输出5/6，工作周期90)，并且在4℃培养1小时。在4℃于12000rpm离心30分钟后，收集上清液(可溶性提取物)，使用BIORAD试验来测定蛋白浓度。
将抗-FLAG M2亲合性树脂(Sigma)用TBS洗涤3次，用LB洗涤2次。向可溶性提取物(1mL)中加入10μl LB-洗涤的树脂/mg蛋白(2-3ug of Flagged-HDACl)，并且在轻微混合下于4℃培养过夜。通过离心收集树脂，用LB洗涤一次，用LB+0.1％NP40洗涤两次，用洗脱缓冲液(50mM Hepes pH 7.4，5％甘油，100mM KCl，0.01％Triton X-1 00)洗涤2次。
通过加入含有100μl/ml 3XFLAG肽(SIGMA)的10倍过量(相对于树脂)的洗脱缓冲液来将亲合性纯化的HDAC从树脂上洗脱下来。通过印迹分析来测定纯化的HDAC的浓度。
权利要求
1.式I化合物
其中
a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2或3；p是0、1、2或3；且q是0、1、2、3或4；
X是CH2、C＝O、S(O)2、(C＝O)NH、(C＝O)O、(C＝S)NH或(C＝O)NHS(O)2；
R1选自(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、N(RC)2、(O)a-芳基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自Rd的取代基取代；
R2选自H、(C1-C6)烷基、(C＝O)-N(Rg)2、CF3、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自下列的取代基取代OH、卤素、N(RC)2、CN、氧代基、Ob(C1-C6)烷基、NO2和芳基；
R3选自H、CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(RC)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C10)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最高达3个选自Re的取代基取代；
R4是H或C1-C6)烷基；
R5是H；或者
R5与N-(CH2)n-R1形成任选被最高达3个选自Rd的取代基取代的哌嗪环；
Ra独立地选自H、氧代基、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(RC)2、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、C＝O(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烷基、芳基或杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基、N(RC)2和任选取代的杂环基，其中所述杂环基任选被(C1-C6)烷基、氧代基或NH2取代；
RC独立地选自H、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和(C＝O)aOb(C1-C6)烷基-芳基；
Rd独立地选自NO2、Oa-芳基、Oa-杂环基、NH(C＝O)-芳基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)N(RC)2、Oa-全氟烷基、OaCF3、(C＝O)a(C1-C6)烷基、NHS(O)m-芳基、NHS(O)m(C1-C6)烷基、N(RC)2、Oa(C1-C6)烷基-杂环基、S(O)m(C1-C6)烷基、S(O)m-芳基、(C＝O)a-芳基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(RC)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、芳基和杂环基任选被Rf取代；
Re独立地选自(C＝O)aCF3、氧代基、OH、卤素、CN、NH2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a(C1-C6)烷基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)烷基aNH(C1-C6)烷基-N(RC)2、C(O)N(Ra)2、(C1-C6)烷基(C＝O)aNH(C1-C6)烷基-N(RC)2和S(O)2N(Ra)2；
Rf独立地选自卤素、芳基、杂环基、N(Rg)2和Oa(C1-C6)烷基；
Rg独立地选自H和(C1-C6)烷基；
或其可药用盐或立体异构体。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式II化合物
其中所有取代基和变量如权利要求1所定义；
或其可药用盐或立体异构体。
3.权利要求2的式II化合物；
其中
R2选自H、(C1-C6)烷基和杂环基；
R3选自H、CN、N(RC)2、CF3、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、S-芳基、S-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)-芳基；所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自Re的取代基取代；
Rd独立地选自(C＝O)a-芳基、(C1-C6烷基)a-杂环基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(RC)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、芳基和杂环基任选被Rf取代；
Re独立地选自(C＝O)a-CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(RC)2、S(O)2(C1-C6)烷基、HN(C＝O)a(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基a(C＝O)NH(C1-C6)烷基-N(RC)2、O(C1-C6)烷基-N(RC)2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-芳基、芳基、杂环基和S(O)2-芳基；
并且所有取代基和变量如权利要求2中所定义；
或其可药用盐或立体异构体。
4.任一前述权利要求的化合物的TFA盐或其立体异构体。
5.权利要求1-3任一项的化合物的盐酸盐或其立体异构体。
6.包含任一前述权利要求的化合物或其可药用盐与可药用载体的药物组合物。
7.用于治疗人或动物体的方法中的权利要求1-5任一项的化合物或其可药用盐。
8.权利要求1-5任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防选自癌症、神经变性疾病、精神分裂症、中风、再狭窄、精神发育迟缓和免疫病症的疾病的药物中的应用。
9.治疗或预防个体中选自癌症、神经变性疾病、精神分裂症、中风、再狭窄、精神发育迟缓和免疫病症的疾病的方法，所述方法包括给该个体施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及酮衍生物，所述衍生物是组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂。本发明化合物可用于治疗细胞增殖疾病，包括癌症。此外，本发明化合物可用于治疗神经变性疾病、精神分裂症和中风等其它疾病。
文档编号C07D241/00GK101107220SQ200580023636
公开日2008年1月16日 申请日期2005年7月11日 优先权日2004年7月12日
发明者P·K·查克拉瓦蒂, S·L·科莱蒂, R·因格尼托, P·琼斯, P·T·梅因克, E·穆拉格利亚, A·佩特洛基, M·罗利, R·斯卡佩利, C·施泰因库勒 申请人:P.安杰莱蒂分子生物学研究所, 默克公司