作为cxc－趋化因子受体配体的3,4－二取代的环丁烯－1,2－二酮的制作方法

专利名称：作为cxc－趋化因子受体配体的3,4－二取代的环丁烯－1,2－二酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的环丁烯二酮化合物，含有该化合物的药物组合物以及该化合物和制剂在治疗CXC趋化因子介导的疾病中的用途。
背景技术：
趋化因子为由各种细胞所释放的趋化细胞因子，用于将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和内皮细胞吸引到发炎和肿瘤生长部位。存在两种主要类型的趋化因子CXC-趋化因子和CC-趋化因子。这两种类型根据前两个半胱氨酸是被单个氨基酸间隔(CXC-趋化因子)还是相邻排列(CC-趋化因子)进行分类。CXC-趋化因子包括白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-1(NAP-1)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趋化因子包括RANTES、MIP-1α、MIP-2β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和eotaxin。已知趋化因子家族中的单个成员通过至少一种趋化因子受体结合，其中CXC-趋化因子通常通过CXCR类受体结合，而CC-趋化因子通过CCR类受体结合。例如IL-8通过CXCR-1和CXCR-2受体结合。
由于CXC-趋化因子促进了嗜中性粒细胞的积聚和活化，因此推测这类趋化因子与包括牛皮癣和类风湿性关节炎在内的多种急性和慢性炎症有关。参见Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
推测包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在内的ELRCXC趋化因子参与了诱导肿瘤血管生成(形成新血管)(Strieter等，1995，JBC，270，27348-57页)。认为所有这些趋化因子均通过与7跨膜G蛋白偶联受体CXCR2(也称为IL-8RB)结合，而IL-8还与CXCR1(也称为IL-8RA)结合来发挥作用。因此，这类趋化因子的血管生成活性可归因于它们与CXCR2(对于IL-8来说可能还包括CXCR1)结合，并将其活化，在周围脉管的血管内皮细胞(EC)的表面上进行表达。
许多不同类型的肿瘤已显示出产生ELRCXC趋化因子，这种生产表现出更强的攻击性(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6，2104-2119页)和难于预测性(Yoneda等，1998 J Nat Cancer Inst 90，447-454页)。趋化因子为有效的趋化因子，ELRCXC趋化因子已显示出可诱导EC产生趋化性。因此，在肿瘤中这类趋化因子可能诱导内皮细胞朝它们的生产部位迁移。这对于肿瘤诱导血管生成来说可能是个关键的步骤。CXCR2抑制剂或CXCR2和CXCR1双效抑制剂可抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，从而可阻断肿瘤的生长。这种抗肿瘤活性已通过IL-8(Arenberg等，1996 J Clin Invest 97，2792-2802页)、ENA-78(Arenberg等，1998 J Clin Invest 102，465-72页)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 2000 67，53-62页)的抗体得以证实。
许多肿瘤细胞还显示出表达CXCR2，因此，当肿瘤细胞分泌ELRCXC趋化因子时，还可刺激它们自身的生长。由于减少了血管生成，CXCR2抑制剂可直接抑制肿瘤细胞的生长。
因此，CXC-趋化因子受体代表研制新的消炎和抗肿瘤药物的有前途的方向。
存在对能够调节CXC趋化因子受体活性的化合物的需求。例如，作为IL-8受体结合抑制剂的化合物对伴随IL-8生产的增加(这是对嗜中性粒细胞和T细胞子集迁移到发炎部位和肿瘤生长部位中所作出的反应)所产生的症状将是有益的。
发明概述本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中
A选自
n＝0-6 X＝O，NH，S n＝1-5

B选自 R2为氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13或未取代或取代的杂环酸性官能团，
其中在所述取代的R2基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R3和R4相同或不同，独立选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、 -NHC(O)R17、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基，其中在所述取代的R3和R4基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R5和R6相同或不同，独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基，其中在所述取代的R5和R6基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R7和R8相同或不同，独立选自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔基、炔基烷基、链烯基、链烯基烷基和环烯基，其中在所述取代的R7和R8基团上的取代基选自a)H、b)卤素、c)-CF3、d)-COR13、e)-OR13、
f)-NR13R14、g)-NO2、h)-CN、i)-SO2OR13、j)-Si(烷基)3、k)-Si(芳基)3、l)-(R13)2R14Si、m)-CO2R13、n)-C(O)NR13R14、o)-SO2NR13R14、p)-SO2R13、q)-O(C＝O)R13、r)-O(C＝O)NR13R14、s)-NR13C(O)R14，和t)-NR13CO2R14；R8a选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；R9独立选自以下基团中的1-6种a)-R13、b)卤素、c)-CF3、d)-COR13、e)-OR13、f)-NR13R14、g)-NO2、h)-CN、i)-SO2R13、j)-SO2NR13R14、k)-NR13COR14、
l)-CONR13R14、m)-NR13CO2R14、n)-CO2R13和 R10和R11相同或不同，独立选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR12R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；R12为氢、-OC(O)R13或未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基烷基或未取代或取代的杂芳基烷基，其中在所述取代的R12基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R13和R14相同或不同，独立选自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基和未取代或取代的氟代烷基，或当R13和R14与一个氮原子相连时，可彼此间结合在一起形成未取代或取代的含1至2个选自O、S和N的杂原子的3至7元杂环，其中在所述取代的R13和R14基团上的取代基相同或不同，独立选自以下基团中的1-6个H、烷基、芳基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、-NHC(O)NR13R14和卤素；R15和R16相同或不同，独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂芳基；R17为-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基或-SO2杂芳基；R30为烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15；R31相同或不同，独立选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的环烷基；其中在所述取代的R31基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；t为0、1或2。
发明详述本发明提供式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述取代基如发明概述中的定义。
本发明另一方面为包含式(I)化合物并结合或缔合药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明另一方面为一种治疗哺乳动物的α-趋化因子介导疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
趋化因子介导疾病的例子包括牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、肺慢性阻塞性疾病、成人呼吸窘迫症、关节炎、肠炎、Crohn氏疾病、溃疡性结肠炎、败血症性休克、内毒素性休克、革兰阴性脓毒病、中毒性休克综合征、中风、心脏和肾再灌注损伤、肾小球肾炎或血栓形成、早老性痴呆症、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥和疟疾。
本发明另一方面为治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给予有此需要的患者治疗有效量的(a)式(I)的化合物，和(b)微管作用药物、抗肿瘤药物、抗血管生成药物、VEGF受体激酶抑制剂、VEGF受体的抗体或干扰素，和/或c)放射疗法。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物与以下一种抗肿瘤药物联合给药吉西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺、泰索帝或长春新碱。
本发明另一个实施方案提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给予有效量的(a)式(I)的化合物和(b)微管作用药物(如紫杉醇)。
除非另有声明，否则以下定义适用于整篇说明书和权利要求书。无论是单独使用还是结合其它术语一起使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义不仅适用于“烷基”本身，还适用于“烷氧基”等中的“烷基”部分。
当任何变量(如芳基、R2)在任何构成中出现不只一次时，其每次出现时的定义独立于其在其它地方出现时的定义。还有，仅当取代基和/或变量的组合可得到稳定的化合物时才允许这种组合存在。
“患者”包括人和其它哺乳动物。
“哺乳动物”是指人和其它动物。优选哺乳动物是指人。
“烷基”指含有指定碳原子数的直链或支链的饱和烃链。当没有指定碳原子数时，通常指1至20个碳原子。优选的烷基链中含1至12个碳原子。更优选的烷基链中含1至6个碳原子。
“烷氧基”是指烷基-O基团，其中烷基如上定义。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。这类基团通过醚氧基与母体部分键合。
“烯基”是指直链或支链的、含至少一个碳-碳双键的脂族烃基。当没有指定碳原子数时，通常指2至20个碳原子。优选的烯基链中含有2至12个碳原子，更优选链中含有2至6个碳原子。合适的烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指直链或支链的、含至少一个碳-碳三键的脂族烃基。当没有指定碳原子数时，通常指2至15个碳原子。优选的炔基链中含有2至12个碳原子，更优选链中含有2至4个碳原子。合适的炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指含约6至14个碳原子，优选约6至10个碳原子的芳族单环或多环体系。合适的芳基的非限定性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、蒽基、芴基等。
“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中所述芳基和烷基如上定义。合适的芳基烷基的非限定性实例包括苄基、苯乙基和萘甲基。这类基团通过烷基与母体键合。
“环烷基”是指含3至10个碳原子及1至3个环，优选5至10个碳原子的非芳族环体系。优选的环烷基环含5至7个环原子。环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指通过烷基与母体部分连接的环烷基。非限定性实例包括环丙基甲基、环己基甲基等。
“环烯基”是指含3至10个碳原子，优选5至10个碳原子，及含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环体系。优选的环烯基环含5至7个环原子。环烷基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、降冰片烯基等。
“环烯基”是指含3至10个碳原子，优选5至10个碳原子，及含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环体系。优选的环烯基环含5至7个环原子。环烯基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、降冰片烯基等。
“卤基”是指氟基、氯基、溴基或碘基。优选氟基、氯基或溴基，更优选氟基和氯基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“卤代烷基”是指在上述定义的烷基中，一个或多个烷基上的氢原子被以上定义的卤基置换的基团。
“杂环基”或“杂环”是指含3至10个环原子，优选5至10个环原子，并且环体系中的一个或多个原子单独或一起为非碳元素如氮、氧或硫的非芳族饱和单环或多环体系。在环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含5至6个环原子。杂环基词根的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在至少一个氮、氧或硫原子作为环上原子。
杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环的非限定性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
术语杂环酸性官能团将包括如吡咯、咪唑、三唑和四唑等基团。
“杂芳基”是指含5至14个环原子，优选5至10个环原子，并且其中一个或多个环原子单独或一起为非碳元素如氮、氧或硫的芳族单环或多环体系。优选杂芳基含5至6个环原子。杂芳基词根的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在至少一个氮、氧或硫原子作为环上原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限定性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“杂芳基烷基”是指通过烷基与母体部分键合的杂芳基-烷基。
N-氧化物可在R取代基的叔氮上形成，或在杂芳环取代基的＝N上形成，其包括在式I的化合物的范畴内。
本文中所用的术语“前药”表示在体内可快速转化(例如在血液中水解)为上式的母体化合物的各种化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems(作为新给药体系的前药)，A.C.S.Symposium Series，第14卷；和在Edward B.Roche编辑的BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中有完整的论述。这两篇文献均通过引用结合到本文中。
本文中所用的术语“组合物”将包括含指定量的指定成分的产物，以及任何通过将指定量的指定成分组合而直接或间接得到的产物。另外，“Bn”表示苄基。
在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中，优选R13和R14与它们相连的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元饱和杂环，所述杂环任选还含有一个或两个各自独立选自O、S或NR18的杂原子，其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中R19和R20相同或不同，各自独立选自烷基、芳基和杂芳基，其中在所述取代的环化的R13和R14基团上的取代基相同或不同，独立选自1至3个烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、-NHC(O)NR15R16和卤素，其中R15和R16相同或不同，独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂芳基。
在一组优选的式(I)化合物中，
A选自 其中R7和R8相同或不同，独立选自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔基、链烯基和环烯基，其中在所述R7和R8取代的基团上的所述取代基选自a)氰基、b)-CO2R13、c)-C(O)NR13R14、d)-SO2NR13R14、e)-NO2、f)-CF3、g)-OR13、h)-NR13R14、i)-O(C＝O)R13、j)-O(C＝O)NR13R14，和k)卤素；
B选自 其中R2至R6和R10至R14如上定义。
更优选，
R7和R8相同或不同，独立选自H；烷基；氟代烷基，如-CF3和-CF2CH3；环烷基和环烷基烷基，如甲基、乙基、叔丁基、异丙基、环丙基、环丙基甲基和环己基，R9相同或不同，为选自H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2中的1-3种；B选自 其中R2为H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13；R3为-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13；或-C(O)OR13；R4为H、-NO2、氰基、-CH3、卤素或-CF3；R5为H、-CF3、-NO2、卤素或氰基；R6为H、烷基或-CF3；
R10和R11相同或不同，独立选自氢、卤素、-CF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；R13和R14相同或不同，独立选自甲基、乙基和异丙基；或在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中，优选R13和R14与它们相连的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元饱和杂环，所述杂环任选还含有一个选自O、S或NR18的杂原子，其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中R19和R20相同或不同，各自独立选自烷基、芳基和杂芳基，其中在所述取代的环化的R13和R14基团上的取代基相同或不同，独立选自1至3个烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、-NHC(O)NR15R16和卤素，其中R15和R16相同或不同，独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂芳基。
甚至更优选A选自 其中R7为H、氟代烷基、烷基或环烷基；R8为H、烷基、-CF2CH3或-CF3；R9为H、F、Cl、Br、烷基或-CF3。
甚至仍更优选A选自 其中R7为H，-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基或叔丁基；R8为H；R9为H、F、Cl、Br、烷基或-CF3，B为 其中R为H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13；R3为-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13，或-C(O)OR13；R4为H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；R5为H、-CF3、-NO2、卤素或氰基；和R6为H、烷基或-CF3；R11为H、卤素或烷基；和R13和R14相同或不同，独立为甲基、乙基或异丙基；或在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中，优选R13和R14与它们相连的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元饱和杂环，所述杂环任选还含有一个选自O、S或NR18的杂原子，其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中R19和R20相同或不同，各自独立选自烷基、芳基和杂芳基，其中在所述取代的环化的R13和R14基团上的取代基相同或不同，独立选自1至3个烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、-NHC(O)NR15R16和卤素，其中R15和R16相同或不同，独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂芳基。
甚至仍更优选，A选自 和B为 其中R2为H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13；R3为-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2R13、-NO2或氰基；
R4为H、-NO2、-CF3、-CH3或氰基；R5为H、卤素、-NO2、氰基或-CF3；R6为H、-CF3或烷基；R7为H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基或叔丁基；R8为H；R9为H、F、Cl、Br、烷基、环烷基或-CF3；R11为H、卤素或烷基；R13和R14独立为甲基或乙基。
最优选
A选自
B为
其中R2为-OH；R3为-SO2NR13R14或-CONR13R14；R4为H、-CH3或-CF3；R5为H或氰基；R6为H、-CH3或-CF3；R11为H，R13和R14为甲基。
以下将描述本发明的代表性的实施方案。将这些实施方案进行编号以便对它们进行引用。
实施方案1涉及上述使用式I化合物进行治疗的方法，不同之处在于使用式IA的那些化合物 以及它们药学上可接受的盐(如钠盐或钙盐)和溶剂合物，其中A选自



其中所述A基团的上述环被1至6个各自独立选自R9基团的取代基取代；
其中所述A基团的一个或两个上述环被1至6个各自独立选自R9基团的取代基取代； 其中所述A基团的上述苯环被1至3个各自独立选自R9基团的取代基取代；和
B选自 n为0至6；p为1至5；X为O、NH或S；Z为1至3；R2选自氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的杂环酸性官能团和取代的杂环酸性官能团；其中在所述取代的杂环酸性官能团上有1至6个各自独立选自R9基团的取代基；R3和R4各自独立选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、 其中在所述取代的芳基上有1至6个取代基，所述取代基各自独立选自R9基团；并且其中在所述取代的杂芳基上有1至6个取代基，所述取代基各自独立选自R9基团；R5和R6各自相同或不同，独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基；其中在所述取代的芳基上有的1至6个取代基，各取代基独立选自R9基团；并且其中在所述取代的杂芳基上有1至6个取代基，各取代基独立选自R9基团；R7和R8各自独立选自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、链烯基和环烯基；其中在所述取代的R7和R8基团上存在一个或多个(如1至6个)取代基，这些取代基各自独立选自a)卤素、b)-CF3、
c)-COR13、d)-OR13、e)-NR13R14、f)-NO2、g)-CN、h)-SO2OR13、i)-Si(烷基)3，其中独立选择各烷基、j)-Si(芳基)3，其中独立选择各烷基、k)-(R13)2R14Si，其中独立选择各R13、l)-CO2R13、m)-C(O)NR13R14、n)-SO2NR13R14、o)-SO2R13、p)-OC(O)R13、q)-OC(O)NR13R14、r)-NR13C(O)R14，和s)-NR13CO2R14；(氟代烷基为卤代烷基的一个非限定性实例)；R8a选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；R9各自独立选自a)-R13，b)卤素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO2，h)-CN，
i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，l)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13， p)被一个或多个(如一个)-OH基团取代的烷基(如-(CH2)qOH，其中q为1-6，通常为1至2，优选为1)，q)被一个或多个(如一个)-NR13R14基团取代的烷基(如-(CH2)qNR13R14，其中q为1-6，通常为1至2，优选为1)，和r)-N(R13)SO2R14(如R13为H，R14为烷基如甲基)；R10和R11各自独立选自氢、烷基(如C1至C6，如甲基)、卤素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；R12选自氢、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基烷基和未取代或取代的杂芳基烷基；其中在所述取代的R12基团上存在1至6个取代基，所述取代基各自独立选自R9基团；R13和R14各自独立选自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的氟代烷基和未取代或取代的杂环环烷基烷基(其中″杂环烷基″是指杂环基)；其中在所述取代的R13和R14基团上存在1至6个取代基，这些取代基各自独立选自烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、卤素和-NHC(O)NR15R16；或者在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中，优选R13和R14与它们相连的氮原子一起形成未取代或取代的饱和杂环(优选3至7元杂环)，所述杂环任选还含有一个选自O、S或NR18的杂原子；其中在所述取代的环化的R13和R14基团上存在1至3个取代基(即是在由R13和R14与它们相连的氮原子一起形成的环上存在1至3个取代基)，这些取代基独立选自烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素和杂环烯基(即是在环上具有至少一个，优选一个双键的杂环基团，如 R15和R16各自独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂芳基；R17选自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基；R30选自烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15(条件是R15不为H)；R31各自独立选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的环烷基；其中在所述取代的R31基团上存在1至6个取代基，这些取代基各自独立选自R9基团；R40各自独立选自H、烷基和环烷基；和t为0、1或2。
在实施方案1中，使用了至少一种(如一至三种，通常为一种)式IA的化合物。
实施方案2涉及至少一种(如一至三种，通常为一种)式IA的化合物在制备用于治疗上述使用式I化合物进行治疗的方法中所描述的疾病的药物中的用途。
实施方案3涉及其中B选自以下各基团的式IA化合物 其中R3选自-C(O)NR13R14、 所有其它取代基如式I或IA中定义； 其中所有取代基如式I或IA中定义；
其中所有取代基如式I或IA中定义； 其中所有取代基如式I或IA中定义； 其中所有取代基如式I或IA中定义； 其中所有取代基如式I或IA中定义；和 其中所有取代基如式I或IA中定义。
实施方案4涉及其中B为以下基团的式IA化合物 其中R3选自-C(O)NR13R14， 所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案5涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R3为-C(O)NR13R14，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案6涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R3为-C(O)NR13R14，R13和R14各自为相同或不同的烷基，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案7涉及其中B为以下基团的式IA化合物
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R13和R14各自为相同或不同的烷基，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案8涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R3选自 所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案9涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R3选自 R2为-OH，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案10涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R2、R13和R14如式I或IA的化合物中的定义，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案11涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R2为-OH，R13和R14如式I或IA的化合物中的定义，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案12涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R2如式I或IA的化合物中的定义，R13和R14为相同或不同的烷基，所有其它取代基如式I或IA的化合物中定义。
实施方案13涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R2为-OH，R13和R14为相同或不同的烷基，所有其它取代基如式I或IA的化合物中定义。
实施方案14涉及其中B为实施方案8中所定义的基团的式IA化合物，R4为H，R5为H，R6为H，所有其它取代基如式I或IA的化合物中定义。
实施方案15涉及其中B为实施方案9中所定义的基团的式IA化合物，R4为H，R5为H，R6为H，所有其它取代基如式I或IA的化合物中定义。
实施方案16涉及其中B为实施方案6、7、10和11中所定义基团的式IA化合物，不同之处在于R13和R14各自为甲基，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案17涉及其中B选自以下基团的式IA的化合物 其中所有取代基如式I或IA中定义。
本发明的实施方案18涉及其中B为以下基团的式IA化合物 其中所有取代基如式I或IA中定义。
实施方案19涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R11为H，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案20涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R2为-OH，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案21涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R3为-C(O)NR13R14，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案22涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案23涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，所有其它取代基如式I或IA中定义。
本发明的实施方案24涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案25涉及其中B为以下基团的式IA化合物
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案26涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，R11为H，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案27涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，R13和R14独立选自烷基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基，所有其它取代基如式I或IA中定义。通常R13或R14中的一个为烷基(如甲基)。取代的杂芳基的一个实例为 实施方案28涉及其中B为以下基团的式IA化合物 R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(如t为2)，R11为H，R13和R14相同或为烷基(如甲基)，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案29涉及其中B为以下基团的式IA化合物
所有取代基如式I或IA中定义。
实施方案30涉及式IA的化合物，其中B如实施方案3至29中任一个的定义，A如所有上述对式I中A的优选描述中的定义或A如对式IA的描述中的定义。
实施方案31涉及式IA的化合物，其中B如实施方案3至29中任一个的定义，A为 其中所述呋喃环如式I或IA中对A的定义，为未取代的或取代的，所有其它取代基如式IA中定义。
实施方案32涉及式IA的化合物，其中B如实施方案3至29中任一个的定义，A为 其中所述呋喃环为取代的，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案33涉及式IA的化合物，其中B如实施方案3至29中任一个的定义，A为 其中所述呋喃环被至少一个(如1至3或1至2)烷基取代，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案34涉及式IA的化合物，其中B如实施方案3至29中任一个的定义，A为 其中所述呋喃环被一个烷基所取代，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案35涉及式IA的化合物，其中B如实施方案3至29中任一个的定义，A为 其中所述呋喃环被一个C1至C3烷基(如甲基或异丙基)取代，所有其它取代基如式I或IA中定义。
实施方案36涉及式IA的化合物，其中B如实施方案3至29中任一个的定义，A为如实施方案31至35中任一个所定义的 不同之处在于R7和R8相同或不同，各自选自H和烷基。
实施方案37涉及式IA的化合物，其中B如实施方案3至29中任一个的定义，A为如实施方案31至35中任一个所定义的 不同之处在于R7为H，R8为烷基(如乙基或叔丁基)。
实施方案38涉及实施方案3至37中的任一个，其中所述式IA的化合物为药学上可接受的盐。
实施方案39涉及实施方案3至37中的任一个，其中所述式IA的化合物为钠盐。
实施方案40涉及实施方案3至37中的任一个，其中所述式IA的化合物为钙盐。
实施方案41涉及本发明任何一种代表性化合物的药学上可接受的盐。
实施方案42涉及本发明任何一种代表性化合物的钠盐。
实施方案43涉及本发明任何一种代表性化合物的钙盐。
实施方案44涉及一种药用组合物，该组合物包含至少一种(如一至三种种，通常为一种)实施方案3至43中任一个所描述的式IA化合物并结合药学上可接受的载体。
实施方案45涉及一种治疗上述任何一种疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量(如治疗有效量)的实施方案3至43中任一个所描述的式IA化合物。该实施方案中所指的疾病为在使用式I的化合物进行治疗的方法中所描述的那些疾病。
实施方案46涉及实施方案3至43中任一个所描述的式IA化合物在制备用于治疗上述任何一种疾病的药物中的用途。在该实施方案中所指的疾病为在使用式I的化合物进行治疗的方法中所描述的那些疾病。
本发明的代表性化合物包括(但不限于)











优选的本发明化合物包括





一组更优选的化合物包括

一组最优选的化合物包括
本发明的某些化合物可以不同的立体异构体形式(如对映异构体、非对映异构体和阻转异构体)存在。本发明包括所有这些立体异构体的纯态形式及其混合物形式，包括外消旋混合物。异构体可使用常规方法制备得到。
某些化合物具有酸性，如那些具有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可形成药学上可接受的盐。这类盐的实例包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。还包括与药学上可接受的胺，如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等所形成的盐。
某些碱性化合物也形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶上的氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基(如氨基)的化合物也与弱酸形成盐。合适形成盐的酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。所述盐按照常规方式，通过使其游离碱形式与足够量的所需酸接触制得。所述游离碱形式通过用合适的稀碱水溶液，如稀NaOH水溶液、稀碳酸钾水溶液、稀氨水和稀碳酸氢钠水溶液处理所述盐得到。游离碱形式与其各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)方面有些不同，但对于本发明来说，酸和碱盐则与其各自的游离碱形式等同。
在本发明的范围中，所有这些酸和碱盐均为药学上可接受的盐，且对于本发明来说，认为所有这些酸和碱盐均与相应化合物的游离形式等同。
式I或IA的化合物可以非溶剂化物形式和溶剂化物形式(包括水合物形式)存在。通常对于本发明来说，采用药学上可接受的溶剂，如水、乙醇等形成的溶剂合物形式与非溶剂合物形式等同。
在优选的实施方案中，式(1)或IA的化合物与以下一种抗肿瘤药物联合给药吉西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺或长春新碱。
本发明另一个优选的实施方案提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给予有效量的式(1)或IA的化合物和微管作用药物如紫杉醇。
对于由本发明所述化合物制备药用组合物而言，惰性的、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可含有约5至95％的活性成分。合适的固体载体为本领域所知，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可作为适合口服给药的固体剂型使用。药学上可接受的载体和制备各种组合物的方法的实例可参见A.Gennaro(编辑)，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳液。可提及的一个实例为用于肠胃外注射液的水或水-丙二醇溶液，或在口服溶液、混悬液和乳液中还添加甜味剂和遮光剂。液体制剂还包括用于鼻腔给药的溶液。
适合吸入的气雾剂可包括溶液和粉末状的固体，可结合药学上可接受的载体，如氮气等惰性压缩气体使用。
还包括可用于口服或肠胃外给药的在临使用前转换为液体的固体制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物还可透皮给药。透皮给药组合物可为霜剂、洗液、烟雾剂和/或乳液剂形式，并且可如本领域为此目的而常规使用的方式，包括在基质或贮库剂型的透皮贴剂中。
优选所述化合物通过口服给药。
优选所述药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，所述制剂被分成合适大小的含适当量(如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
在制剂单位剂量中的活性化合物的量可作变化，或根据具体应用而在约0.01mg至约1000mg，优选约0.01mg至约750mg，更优选约0.01mg至约500mg和最优选约0.01mg至约250mg的范围内作调节。
实际使用剂量可按照患者的需要以及待治疗症状的严重程度而作改变。本领域技术人员会根据具体情况而确定适当的剂量。为了方便，如需要可在用药期间将总的剂量分次给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率应由主治医师按照患者的年龄、病症和体重以及待治疗症状的严重程度等因素进行调节。一种典型的推荐口服日剂量可为约0.04mg/日至约4000mg/日，以两至四次分次剂量给药。
本发明的另一方面为治疗癌症的方法，所述方法包括同时或依次给予有此需要的患者治疗有效量的(a)式(I)或IA的化合物和(b)抗肿瘤药物、微管作用药物或抗血管生成药物。
可用作化疗药物(抗肿瘤药物)的各类化合物包括烷基化剂、抗代谢药、天然产物及其衍生物、激素和甾族化合物(包括合成的类似物)和合成物质。
这些类型的化合物的实例如下给出。
烷基化剂(包括氮芥、吖丙啶(ethylenimine)衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯)乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲它胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨基酶抑制剂)甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸酯、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物和它们的衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉醇有市售药品Taxol，在以下题为“微管作用药物”的章节中有更详细的描述)、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和甾族化合物(包括合成的类似物)17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德。
合成物质(包括无机络合物，如铂配位络合物)顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜胺。
安全且有效地给服大多数这些化疗药物的方法为本领域技术人员所熟知。同时，它们的给服方法在标准文献中有描述。例如，许多这些化疗药物的给服方法在″Physicians′Desk Reference″(PDR)，如2002版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中有描述；该文献的公开内容通过引用结合到本文中来。
本文中所用的微管作用药物为通过影响微管形成和/或作用来干扰细胞有丝分裂的化合物，即是具有抗有丝分裂作用的化合物。这种药物可为例如微管稳定剂或破坏微管形成的药物。
用于本发明的微管作用药物为本领域技术人员所熟知，包括(但不限于)allocolchicine(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美坦素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇(Taxol、NSC 125973)、Taxol衍生物(如衍生物(如NSC 608832)、硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、epothilone A(大环内酯类物质)、epothilone和discodermolide(参见Service、(1996)Science、2742009)雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。这些药物的实例同样在科技文献和专利文献中有描述，参见如Bulinski(1997)J.CellSci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
特别优选的药物为具有紫杉醇类活性的化合物。这些化合物包括(但不限于)紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇类化合物)及其类似物。紫杉醇及其衍生物可通过商业渠道购得。另外，制备紫杉醇和紫杉醇衍生物及其类似物的方法为本领域技术人员所熟知(参见如美国专利号5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具体地讲，本文中所用的术语″紫杉醇″是指可以以Taxol商品名购得的药物(NSC编号125973)。Taxol通过促进微管蛋白部分聚合成为稳定的无法再组织成为适合有丝分裂的结构的微管束，这样来抑制真核细胞的复制。在许多可购得的化疗药物中，紫杉醇由于在临床试验中显示出可对抗各种耐药性肿瘤(包括卵巢瘤和乳腺瘤)的效力，因而引起相当的重视(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst 821247-1259)。
可采用如测量紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性的半自动测试等各种本领域已知测试方法中的一种，并结合细胞分析来确定这些化合物阻断细胞有丝分裂的潜在性能(参见Lopes(1997)CancerChemother.Pharmacol.4137-47)。
通常，受测化合物的活性通过使细胞与该化合物接触，并测定细胞周期是否被破坏，具体地讲有丝分裂进程是否受到抑制来测定。这种抑制作用可通过破坏有丝分裂器，如破坏正常的纺锤体形成来介导。其中有丝分裂被破坏的细胞可通过形态的改变(如微管压缩、增加的染色体数等)来表征。
在一个优选的实施方案中，在体外筛分具有可能的微管蛋白聚合活性的化合物。在一个优选的实施方案中，通过所述化合物是否抑制培养的WR21细胞(来源于69-2株系wap-ras小鼠)的增殖和/或改变其细胞形态(具体是微管压缩)来对所述化合物进行筛选。随后可采用带WR21肿瘤细胞的裸鼠来对呈阳性的受测化合物进行体内筛选。用于该筛选方法的详细的方案在Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150中有详细的描述。
其它筛选出具有所需活性的化合物的方法为本领域技术人员所熟知。一般这些测试方法包括测试对微管组装和/或微管拆散的抑制作用。微管组装的测试在如Gaskin等的(1974)J.Molec.Biol.，89737-758中有描述。美国专利号5,569,720还提供了对具有紫杉醇类活性的化合物的体外和体内分析。
上述微管作用药物的安全且有效的给药方法为本领域技术人员所熟知。同时它们的给药方法在标准文献中有描述。许多化疗药物的给药方法在″Physicians′Desk Reference″(PDR)，如1996版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中有描述；该文献的内容通过引用结合到本文中来。
式(I)或IA的化合物和化疗药物和/或放射疗法的量及频率可由主治医生根据如患者的年龄、病症和体重以及待治疗疾病的严重程度等因素进行调整。经口服给药的式(I)或IA化合物的剂量范围为10mg至2000mg/日，优选10至1000mg/日，更优选50至600mg/日，以两次至四次(优选两次)的分剂量给药，以阻断肿瘤的生长。也可使用间歇性疗法(如每三周进行一周的治疗或每四周进行三周治疗)。
化疗药物和/或放射疗法可按照本领域熟知的治疗方法进行给服和/或治疗。化疗药物的给药和/或放射疗法的治疗可根据待治疗的疾病以及该化疗药物和/或放射疗法对该疾病的已知效果而改变，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。同时，治疗方案(如剂量及给药时间)可由熟练的临床医生根据所给的治疗药物(即是抗肿瘤药物或放射治疗)的实际效果，以及根据疾病对所给治疗药物的试剂反应情况而作改变。
在本发明的方法中，式(I)或IA的化合物可同时或依次与化疗药物进行给药和/或放射疗法进行治疗。因此，化疗药物和式(I)或IA的化合物，或放射疗法和式(I)或IA化合物不必同时或基本同时给药或治疗。是否同时或基本同时给药可由熟练的临床医生来作出判定。
另外，式(I)或IA的化合物和化疗药物通常不一定必须在相同的药物组合物中给药，根据不同的物理和化学特性而可以通过不同的途径给药。例如，式(I)或IA的化合物可经口给药以产生并保持其良好的血液浓度，而化疗药物可经静脉途径给药。给药方式及给药的合理性(可能的情况下在相同的药物组合物中)可由熟练的临床医生确定。初始时可按照本领域已知的既成方案给药，随后由熟练的临床医生根据观察效果，对给药剂量、方式及时间作出调整。
式(I)或IA的化合物和化疗药物和/或放射疗法的具体选择取决于临床医生的诊断、他们对病症的判断以及适当的治疗方案。
式(I)或IA的化合物和化疗药物和/或放射疗法根据增殖性疾病的性质、患者的情况以及实际选择的与式(I)或IA的化合物联合给药的化疗药物和/或放射疗法(即是在同个疗程)而同时(如同时、基本同时或在同一疗程中)给药，或先后给药。
如果式(I)或IA的化合物和化疗药物和/或放射疗法不是同时或基本同时给药，则式(I)和IA化合物和化疗药物和/或放射疗法的初始顺序并不重要。因此，可先给予式(I)或IA的化合物，随后给予化疗药物和/或进行放射治疗；或先给予化疗药物和/或进行放射治疗，随后给予式(I)或IA的化合物。可在单个疗程中重复进行这种交替给药。在治疗过程中各治疗药物的给药顺序和重复给药次数可由熟练的主治医生在对待治疗疾病以及患者的病症进行评估后确定。
例如，可先给予化疗药物和/或进行放射治疗，在给服细胞毒性药物时更是如此，随后继续给服式(I)或IA的化合物进行治疗，当确定合适时，再给予化疗药物和/或进行放射治疗，如此进行直至完成该疗程。
因此，在治疗过程中，主治医生根据各个病人的需要，按照其经验和知识可对治疗中各药物(治疗药物，即式(I)或IA的化合物，化疗药物或放射疗法)的给药方案作出调整。
临床医生在判断按剂量给药治疗是否有效后，可对患者的总体健康状况作出评价以及作出如疾病相关症状的减缓、肿瘤生长得到抑制、肿瘤实际萎缩或转移得到抑制等明确的结论。肿瘤的大小可通过标准方法，如CAT或MRI扫描等放射学研究方法进行测量，可使用一系列的测量来判断肿瘤的生长是否得到阻止或逆转。疾病相关症状(如疼痛)的减缓，以及整体状况的改善也可用来判断治疗效果。
生物学实施例本发明的化合物可用于治疗由CXC趋化因子介导的各种病症和疾病。如以下的体外测试所示，这种用途由它们具有抑制IL-8和GRO-α趋化因子的能力来体现。
受体结合测试CXCR1 SPA测试在96孔板的各孔中，在CXCR1测试缓冲液(25mM HEPES，pH7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中制备10μg hCXCR1-CHO过量表达膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反应混合液。在CXCR1测试缓冲液中制备配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM的原液。在DMSO(Sigma)中制备受测化合物的20X原液。在CXCR2测试缓冲液中制备IL-8(R & D)的6X原液。将上述溶液如下所示加入96孔测试板(PerkinElmer)中10μl受测化合物或DMSO、40μl CXCR1测试缓冲液或IL-8原液、100μl反应混合液、50μl配体原液(最终[配体]＝0.1nM)。用孔板摇动器将所述测试孔板摇荡5分钟，随后培养8小时，接着在Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)上测量浓度cpm/孔。测定总结合-NSB(250nMIL-8)的抑制率％以得到IC50值。本发明的化合物具有小于20μM的IC50。最优选的化合物的Ki为3nM至1120nM。
CXCR2 SPA测试在96孔板的各孔中，在CXCR2测试缓冲液(25mM HEPES，pH7.4，2mM CaCl2，1mM MgCl2)中制备4μg hCXCR2-CHO过量表达膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反应混合液。在CXCR2测试缓冲液中制备配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM原液。在DMSO(Sigma)中制备受测化合物的20X原液。在CXCR2测试缓冲液中制备GRO-α(R & D)的6X原液。将上述溶液如下所示加入96孔测试板(PerkinElmer或Corning)中10μl受测化合物或DMSO、40μlCXCR2测试缓冲液或GRO-α原液、100μl反应混合液、50μl配体原液(最终[配体]＝0.1nM)。如所制备的是受测化合物在DMSO中的40X原液，则在上述方法中改为采用5μl受测化合物或DMSO和45μlCXCR2测试缓冲液。用孔板摇动器将所述测试孔板摇荡5分钟，随后培养2-8小时，接着在Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)上测量浓度cpm/孔。确定总结合减去非特定结合所得的抑制率％(250nMGro-α或50μM拮抗剂)，以计算出IC50值。本发明的化合物具有小于5μM的IC50。最优选的化合物的Ki为0.8nM至40nM。
钙荧光测试(FLIPR)在聚-D-赖氨酸黑色/透明板(Becton Dickinson)上以每个孔10,000个细胞的数目放置用hCXCR2和Gατ/q稳定转染的HEK 293细胞，在37℃下于5％CO2中培养48小时。随后将培养物在4mM fluo-4，AM(Molecular Probes)的染料携载(Dye Loading)缓冲液(1％FBS，HBSS w.Ca & Mg，20mM HEPES(Cellgro)，2.5mM Probenicid(Sigma)中培养1小时。用洗涤缓冲液(HBSS w Ca，& Mg，20mM HEPES，Probenicid(2.5mM))洗涤培养物3次，随后每孔加入100μl洗涤缓冲液。
在培养期间，制备各种化合物在0.4％DMSO(Sigma)和洗涤缓冲液中的4X原液，并加入它们在第一添加板上各自的孔中。制备IL-8或GRO-α(R & D Systems)在洗涤缓冲液+0.1％BSA中的4X原液，并加入它们在第二添加板上各自的孔中。
随后将培养板和两块添加板置于FLIPR成象系统中测定添加化合物时及随后添加配体时钙荧光的变化。简要地说，将50μl化合物溶液或DMSO溶液加入各自的孔中，并通过FLIPR测量钙荧光的变化1分钟。在该仪器中培养3分钟后，加入50μl配体，采用FLIPR仪器测定钙荧光的变化1分钟。测量各刺激曲线下的面积，该值用来确定化合物(激动剂)的刺激率％和对配体(0.3nM IL-8或GRO-α)的总的钙抑制率％，以计算受测化合物的IC50值。
对293-CXCR2的趋化性测试采用用于293-CXCR2细胞(过量表达人CXCR2的HEK-293细胞)的Fluorblok插入片段(Falcon)来进行趋化性测试。在本发明中使用的标准方案如下1.在37℃下，将插入片段用胶原蛋白IV(2μg/ml)覆盖2小时，2.除去所述胶原蛋白，使插入片段风干燥过夜，3.将细胞用10μM钙黄绿素AM(分子探针)标记2小时。在具有2％FBS的完全培养基中完成所述标记，4.制备化合物在基本培养基(0.1％BSA)中的稀释液，并将其置于已经放置在24孔板的孔中的插入片段中，孔中为IL-8的基本培养基溶液，浓度为0.25nM。洗涤细胞并再次将其悬浮在基本培养基中，置于插入片段中，浓度为每插入片段50,000细胞。
5.将所述孔板培养2小时，除去插入片段，并置于新的24孔板中。测定荧光，激发＝485nM，发射＝530nM。
细胞毒性测试在293-CXCR2细胞中进行CXCR2化合物的细胞毒性测试。测定高浓度下各种化合物浓度的毒性，以确定它们是否可用于在结合和基于细胞的分析中的进一步评价中。
测试方案如下1.在完全培养基中，将293-CXCR2细胞以每孔5000个细胞的浓度放置过夜，2.在含0.1％BSA的基本培养基中制备化合物的稀释液。倒出完全培养基，加入化合物的稀释液。将孔板培养4、24和48小时。用10μM钙黄绿素AM标记细胞15分钟，以测定细胞生存能力。检测方法如上。
软琼脂测试将10,000 SKMEL-5个细胞/孔置于1.2％琼脂与含各种化合物稀释液的完全培养基的混合液中。琼脂的最终浓度为0.6％。21天后，用MTT溶液(1mg/ml的PBS溶液)将有活力的细胞集落染色。随后对所述孔板进行扫描以测定集落数目和大小。通过比较总面积与化合物浓度来确定IC50。
式(I)或IA的化合物可按照本领域技术人员已知的方法，在以下反应方案和以下制备例和实施例部分中制备得到。
一种制备式I或IA化合物的通用方法如下
方案1 方案2 方案1在标准偶合条件下，使胺与硝基水杨酸缩合(步骤A)。在合适的催化剂存在下于氢气气氛中，将所得的硝基苯甲酰胺还原(步骤B)。合成最终目标所需的剩余部分通过使芳胺与商品3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮缩合得到氨基乙氧基环丁烯二酮产物来制备。随后该中间体与前面制备的氨基苯甲酰胺缩合得到所需的趋化因子拮抗剂(方案1)。
方案2或者，可首先使方案1的氨基苯甲酰胺与商品3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮缩合得到经置换的单乙氧基中间体。使该中间体与胺缩合得到所需的趋化因子拮抗剂。
方案3
方案4 方案3式(I)或IA的苯并三唑化合物通过以下方法制备在60℃下将硝基苯二胺与亚硝酸钠的乙酸溶液一起搅拌得到硝基苯并三唑中间体(方案3)。在钯催化剂和氢气气氛中将所述硝基还原得到胺化合物。随后使该中间体与前面制备的氨基乙氧基环丁烯二酮(方案1)缩合得到所需的趋化因子拮抗剂。
方案4使硝基苯二胺与酸酐或活化酸在回流下缩合得到苯并咪唑中间体(方案4)，将该中间体在氢气气氛和钯催化剂中还原，随后与前面制备的氨基乙氧基环丁烯二酮(方案1)缩合得到苯并咪唑趋化因子拮抗剂。
方案5 方案6 方案5式(I)或IA的吲唑结构可按照方案5制备将硝基吲唑A还原(J.Am.Chem Soc.1943，65，1804-1805)得到氨基吲唑B，随后与前面制备的氨基乙氧基环丁烯二酮缩合(方案1)。
方案6式(I)或IA的吲哚结构可按照方案6制备将硝基吲哚A(J.Med.Chem.1995，38，1942-1954)还原得到氨基吲哚B，随后与前面制备的氨基乙氧基环丁烯二酮缩合(方案1)。
通过以下的制备例和实施例部分对所公开的发明进行举例说明，这些制备和实施例不应看作是对公开内容的范围的限定。对于本领域的技术人员来说，备选机械途径和类似结构将是显而易见的。
制备例1 将3-硝基水杨酸(500mg，2.7mmol)、DCC(563mg)和乙酸乙酯(10mL)混合并搅拌10分钟。加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27mL)，将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。将所得固体物过滤，滤液用1 N NaOH洗涤。将水相酸化，用EtOAc萃取。将所得的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经制备柱(preparative plate)层析(硅胶，用AcOH饱和的5％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到产物(338mg，46％，MH+＝267)。
制备例2 步骤A将3-硝基水杨酸(9.2g)、六氟磷酸溴三吡咯烷-1-基(PyBroP，23g)和N，N二异丙基乙基胺(DIEA，26mL)的无水二氯甲烷(125mL)溶液混合并在25℃下搅拌30分钟。在25分钟内加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(8.7g)的二氯甲烷溶液(25mL)，将所得的悬浮液在室温下搅拌过夜。将所述混合液用1M NaOH(水溶液)萃取，将有机相丢弃。水相用1M HCI(水溶液)酸化，用EtOAc萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗产物(7g)，该产物未经进一步纯化直接使用。
步骤B在氢气气氛中，将得自以上步骤A的粗产物与10％Pd/C(0.7g)的MeOH(100mL)溶液一起搅拌过夜。将所得反应混合液经硅藻土过滤，将滤液真空浓缩并将所得剩余物经柱层析(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷，用氢氧化铵饱和)纯化得到产物(2.5g，41％，MH+＝223)。
制备例2.1 往N-BOC-3-(氨基)哌啶(0.5g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入苄基异氰酸酯(3mmol)。搅拌2小时后，加入胺清除树脂(1.9mmol)并将所得混合液搅拌过夜，过滤，将所述树脂用二氯甲烷和甲醇回洗，将有机液真空浓缩。将粗产物在4N HCl/二烷(40mL)中的溶液搅拌2.5小时，随后真空浓缩得到题述化合物(41％，MH+＝369)。
制备例2.2-2.6按照在制备例2.1中阐述的方法，但使用下表中的异氰酸酯(或氯甲酸酯)，得到胺并未经进一步纯化直接使用。
制备例2.7 往N-BOC-3-(氨基)哌啶(5mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中加入三氟甲磺酸酐(5mmol)，并将所得混合液搅拌过夜。真空浓缩所述混合液，用二氯甲烷(10mL)稀释并用三氟乙酸(10mL)处理。搅拌2小时后，真空浓缩所述混合液得到题述化合物(43％，MH+＝233.1)。
制备例2.8 步骤A将3-硝基水杨酸(5mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(5mmol)加入到2％DMF/二氯甲烷溶液中，随后加入DCC(5mmol)。搅拌2小时后，将混合液过滤并真空浓缩，剩余物直接用于步骤B中。
步骤B将得自以上步骤A的产物悬浮在DMF中，往所得悬浮液中加入吗啉-2-甲酸盐酸盐(5mmol)的二氯甲烷(10mL)/DMF(5mL)溶液和二异丙基乙基胺(10mmol)。将所得混合液搅拌过夜，过滤，用1NNaOH(50mL)碱化，用二氯甲烷洗涤，用5N HCl酸化并用EtOAc萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到所需的化合物，该产物直接用于步骤C中(MH+＝296)。
步骤C按照制备例2步骤B的相同方法，但使用得自以上步骤B的产物，得到题述化合物(23％，MH+＝267)。
制备例2.9 步骤A将2-哌嗪甲酸和2-氯-1，3-嘧啶与三乙胺和MeOH搅拌混合在一起。在回流下搅拌过夜后，将混合液过滤并真空浓缩得到所需的化合物，该产物直接用于步骤B中(MH+＝209)。
步骤B按照制备例2.8步骤B的相同方法，不同之处在于使用得自以上制备例2.9步骤A的产物，得到所需的化合物(41％，MH+＝374)。
步骤C按照制备例2步骤B的相同方法，但使用得自以上步骤B的产物，得到所需的化合物(99％，MH+＝344)。
制备例2.10 步骤A按照制备例2.8步骤A的相同方法，不同之处在于使用3-硝基苯甲酸，得到所需的化合物并直接用于步骤B中。
步骤B按照制备例2.8步骤B的相同方法，不同之处在于使用得自制备例2.9步骤A和制备例2.10步骤A的产物，得到所需的化合物(86％)。
步骤C按照制备例2步骤B的相同方法，但使用得自以上步骤B的产物，得到所需的化合物(67％，MH+＝331)。
制备例2.11 步骤A将N-苄基哌啶酮(2g，盐酸盐，水合物)与THF(20mL)一起搅拌，浓缩至干燥并在高真空下放置。将剩余物用THF(20mL)稀释，采用注射器加入甲基锂(2.5当量，1.6N的Et2O溶液)。搅拌3小时后，真空浓缩所述混合液，用水稀释，用二氯甲烷萃取并用硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩，得到所需的产物(50％，MH+＝205)。
步骤B按照制备例2步骤B的相同方法，但使用得自以上步骤A的产物，得到题述化合物(95％，MH+＝116)。
制备例2.12
步骤A往N-苄基-N-甲基胺(20mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入浓盐酸(20mmol)、低聚甲醛(30mmol)和2-丙醇(2mL)。在回流下搅拌过夜后，真空浓缩所述混合液，用水稀释，碱化至pH14并用乙醚萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到所需的产物(98％)，该产物直接用于步骤B中。
步骤B将得自以上步骤A的产物(500mg)溶解在MeOH(20mL)中，向所得溶液中加入NaBH4(50mg)。搅拌10分钟后，将所述溶液真空浓缩得到所需的化合物，该产物未经纯化直接用于步骤C中。
步骤C将得自以上步骤B的产物用MeOH(20mL)稀释，往该溶液中加入AcOH(0.1mL)和催化量的Pd/C(10％)，将所得混合液在氢气气氛(气囊供气)中搅拌过夜。将混合液过滤，加入4N HCl的二烷(1mL)溶液，真空浓缩所述混合液得到所需的化合物，该产物未经纯化直接使用。
制备例2.13
步骤A按照制备例2步骤A的相同方法，不同之处在于使用甘氨酸甲酯，得到所需的酯。将混合液倒入200mL 1N NaOH中，随后用二氯甲烷萃取。将pH调节至1，加入NaCl直至饱和。几小时后，将所得沉淀物过滤并用冷水洗涤得到所需的产物(42％)。
步骤B按照制备例2步骤B的相同方法，但使用得自以上步骤A的产物，得到题述化合物(95％)。
制备例2.14 步骤A按照制备例2.13步骤A的相同方法，不同之处在于使用N-甲基甘氨酸甲酯，得到所需的产物(18％)。
步骤B按照制备例2步骤B的相同方法，但使用得自以上步骤A的产物，得到题述化合物(95％，MH+＝225)。
制备例2.15 将得自制备例87的环丁烯二酮中间体(200mg)、DIEA(100ul)、3-氨基水杨酸(120mg)和EtOH(4ml)混合并在回流下加热过夜，得到题述化合物(90％，MH+＝367)。
制备例2.16 将以上N-氧化物(2g)与H2NMe/H2O(15cm3)混合，并加热至140℃下过夜。加入碳酸钾(1.3g)，真空浓缩所得混合液。用EtOH萃取并真空浓缩滤液得到1.56g粗制的胺(MH+＝125)。
制备例3-10.50按照在制备例1-2中阐述的方法，但使用下表所列的羧酸、胺和偶联剂[DCC(制备例1)或PyBrop(制备例2)]，得到所示的酰胺产物，该产物未经进一步纯化直接使用。






制备例10.55制备例3的替代方法步骤A 在室温下，往硝基水杨酸(3g)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入草酰氯(4.3mL)和DMF(0.01当量)。搅拌一天后将混合液真空浓缩得到半固体物，该产物直接用于步骤B中。
步骤B 往得自以上步骤A的用二氯甲烷(50mL)稀释并冷却至0℃的物质中加入二甲胺的THF溶液(2N溶液，24.6mL)和三乙胺(4当量)。在室温下搅拌24小时后，真空浓缩所述混合液，用1M氢氧化钠(30mL)稀释，随后用二氯甲烷洗涤半小时。水相用6M HCl(水溶液)酸化，用二氯甲烷萃取并将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到题述化合物(3.2g，93％)。
步骤C 在室温及氢气气氛(40psi)中，将得自以上步骤B的产物(6g)、10％Pd/C(0.6g)和EtOH(80mL)的混合液在parr摇瓶中搅拌2天。经硅藻土过滤并真空浓缩得到题述产物(5.1g，99％，MH+＝181)。
制备例11
步骤A按照制备例1的相同方法，不同之处在于使用二甲胺(2M的THF溶液，33mL)和5-甲基水杨酸(5g)，制得所需的产物(6.5g)。
步骤B将硝酸(0.8mL)的硫酸溶液加入至经冷却(-20℃)的得自以上步骤A的产物(3g)的硫酸(25mL)溶液中。往混合液中滴加50％NaOH(水溶液)进行处理，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗制固体状的产物(2.1g，44％，MH+＝225)。
步骤C按照制备例2步骤B中描述的相同方式制备产物(0.7g，99％，MH+＝195)。
制备例11.1 步骤A使用在制备例2步骤A中阐述的方法，使以上胺与所述酸反应得到所需的酰胺(54％)。
步骤B将Na2S2O4(1.22g)溶解在水(4ml)中，接着加入NH3/H2O(300μl)。随后将所述溶液加入到得自以上步骤A的产物(200mg)的二烷(4ml)溶液中，搅拌30分钟。将粗产物经快速柱层析(二氯甲烷/MeOH，20∶1)纯化，得到100mg产物(56％，MH+＝251)。
制备例11.2 按照在制备例11.1步骤A和B中阐述的方法，但使用N-甲基甲氧基胺，得到题述化合物(86％，MH+＝181)。
制备例11.10 步骤A按照在制备例1中阐述的方法，但使用N-羟基琥珀酰亚胺和2％DMF的二氯甲烷溶液，得到所需的酰胺(33％，MH+＝297)。
步骤B按照在实施例2步骤B中阐述的方法制备，制得所述胺(99％，MH+＝267)。
制备例11.11-11.18按照在制备例11.11中阐述的方法，但使用所示的羧酸、胺和偶联剂DCC，得到所示的酰胺产物，该产物未经进一步纯化直接使用。

制备例12 步骤A按照在制备例2步骤A中描述的相同方法，不同之处在于使用二甲胺代替R-(+)-3-吡咯烷醇，制得所需的产物。
步骤B将得自以上步骤A的产物(8g)与碘(9.7g)、硫酸银(11.9g)、EtOH(200mL)和水(20mL)混合在一起并搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，再次溶解在二氯甲烷中并用1M HCl(水溶液)洗涤，得到有机溶液，该溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到产物(7.3g，57％，MH+＝337)。
步骤C将得自以上步骤B的产物(3.1g)与DMF(50mL)和MeI(0.6mL)混合。分次加入NaH(60％，矿物油中，0.4g)并将所得混合液搅拌过夜。真空浓缩得到剩余物，该剩余物用二氯甲烷稀释，用1M NaOH(水溶液)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶柱(EtOAc/Hex，1∶1)纯化，得到所需的化合物(1.3g，41％，MH+＝351)。
步骤D将得自以上步骤D的产物(200mg)、Zn(CN)2(132mg)、Pd(PPh3)4(130mg)和DMF(5mL)在80℃下加热48小时，随后冷却至室温，用EtOAc和2M氢氧化铵稀释。充分摇荡后，将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩并经制备柱层析(硅胶，EtOAc/Hex，1∶1)纯化，得到所需的化合物(62mg，44％，MH+＝250)。
步骤E将BBr3(1.3mL，1M的二氯甲烷溶液)加入得自以上步骤D的产物(160mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，搅拌30分钟。将所述混合液用水稀释，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到所需的化合物(158mg，MH+＝236)。
步骤F在氢气气氛中(25-40psi)，将得自以上步骤E的产物(160mg)、氧化铂(83％，19mg)和EtOH(20mL)的混合液搅拌1.5小时。经硅藻土过滤并真空浓缩得到产物(165mg，MH+＝206)。
制备例12.1 步骤A按照制备例2步骤A的相同方法，不同之处在于使用3-(甲基氨基甲基)吡啶和3-硝基水杨酸，制得所需的化合物(41％)。
步骤B将得自以上步骤A的化合物(0.3g)用氯仿(15mL)稀释，并与mCPBA(0.4g)一起搅拌2小时。经柱层析(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到吡啶基N-氧化物(0.32g，100％，MH+＝303.9)。
步骤C按照制备例11.1步骤B的相同方法，但使用得自以上步骤B的产物，得到所需的化合物(15％，MH+＝274)。
制备例12.2 步骤A将3-硝基水杨酸(4g)的MeOH溶液(100mL)和浓硫酸(1mL)在回流下搅拌过夜，真空浓缩，用二氯甲烷稀释并用硫酸钠干燥。经柱层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到甲酯(2.8g，65％)。
步骤B按照制备例2步骤B的相同方法，但使用得自以上步骤A的产物，得到所需的化合物(95％，MH+＝167.9)。
制备例12.3 往0℃的吗啉-2-甲酸(200mg)的EtOH溶液(40mL)中加入乙酰氯(3mL)，将所得混合液搅拌过夜。真空浓缩，用二氯甲烷稀释并用NaHCO3(水溶液)洗涤，得到题述化合物(99％，MH+＝160.1)。
制备例12.4 往0℃的N-Boc吗啉-2-甲酸(2g)的THF溶液(5ml)中加入硼烷·THF络合物的溶液(1N，10.38ml)，在0℃下搅拌所述混合液30分钟，及在室温下搅拌2小时。往所述反应液中加入水(200ml)，将混合液用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到490mg产物(26％)。随后将所述产物在4N HCl/二烷中搅拌得到胺盐。
制备例13 步骤A按照制备例1的相同方法，不同之处在于使用二甲胺(2M的THF溶液，50mL)和4-甲基水杨酸(15g)，制得所需的化合物(6.3g，35％)。
步骤B将得自以上步骤A的产物(1.5g)与碘(2.1g)、碳酸氢钠(1.1g)、EtOH(40mL)和水(10mL)混合并搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，再次溶解在二氯甲烷中并用1M HCl(水溶液)洗涤得到有机溶液，将该溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析(硅胶，0.5-0.7％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到产物(0.5g，20％，MH+＝306)。
步骤C将硝酸(3.8mL)在AcOH(10mL)中的溶液加入至得自以上步骤B的产物(0.8g)，将所得混合液搅拌40分钟。将所述混合液用水稀释，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到橙色固体状的产物(0.8g，92％，MH+＝351)。
步骤D在parr摇瓶中，在氢气气氛中(45psi)将得自以上步骤C的产物(800mg)、10％Pd/C(100mg)和EtOH/MeOH(40mL)的混合液搅拌1.5小时。所述混合液经硅藻土过滤并真空浓缩，得到题述产物，产物经制备柱层析(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷，用氢氧化铵饱和)纯化后得到产物(92mg，22％，MH+＝195)。
制备例13.1
步骤A按照制备例2步骤A的相同方法，不同之处在于使用二甲胺(2MTHF溶液，23ml)和5-溴代水杨酸(5g)，制得所需的化合物(4.2g，75％，MH+＝244)。
步骤B将硝酸(10ml)的AcOH溶液(100ml)加入得自以上步骤A的产物(2g)中，并将所得混合液搅拌20分钟。将所述混合液用水稀释和用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到黄色固体状的产物(1.9g，80％，MH+＝289)。
步骤C将得自以上步骤B的产物(1.9g)部分溶解在EtOH(50ml)中。依次加入浓盐酸的EtOH溶液(5ml浓盐酸，40mlEtOH)和SnCl2·2H2O(5.74g)，在室温下搅拌过夜。真空浓缩粗制的反应液，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠洗涤并用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到固体状的产物(185mg，9％，MH+＝259)。
制备例13.2
步骤A按照制备例2步骤A的相同方法，不同之处在于使用二甲胺(2M的THF溶液，29ml)和5-氯水杨酸(5g)，制得所需的化合物(4.5g，78％，MH+＝200)。
步骤B将硝酸(10ml)的AcOH溶液(100ml)加入得自以上步骤A的产物(2g)中，将所得混合液搅拌20分钟。将所述混合液用水稀释，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到固体状的产物(2.2g，88％，MH+＝245)。
步骤C将得自以上步骤B的产物(2.2g)部分溶解在EtOH(50ml)中。依次加入浓盐酸的EtOH溶液(5ml浓盐酸，40ml EtOH)和SnCl2·2H2O(7.01g)，并在室温下搅拌过夜。将粗制的反应液真空浓缩，用二氯甲烷稀释和用NaOH中和。所有乳液经硅藻土过滤，分离各层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到固体物(540mg，22％，MH+＝215)。
制备例13.3 步骤A将3-硝基水杨酸(10g)、PyBroP(20.52g)和DIEA(28ml)的无水二氯甲烷(200ml)溶液混合，并在室温下搅拌10分钟。加入二甲胺(2M的THF溶液，55ml)，搅拌反应液整个周末。将混合液用1N NaOH(水溶液)萃取，丢弃有机相。水相用1N HCl(水溶液)酸化，用CH2Cl2萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将油状液溶于乙醚中，将固体物打碎，在乙醚中研磨得到4.45g固体物(39％，MH+＝211)。
步骤B将得自以上步骤A的产物(2.99g)、碳酸钾(9.82g)和甲基碘(8.84ml)在丙酮中混合并加热至回流过夜。将反应液过滤并真空浓缩。将油状物溶于二氯甲烷中，用1N NaOH洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到3.3g油状物(99％，MH+＝225)。
步骤C在氢气气氛(20psi)中，将得自以上步骤B的粗产物(3.3g)与10％Pd/C(350mg)的EtOH溶液(50ml)一起搅拌过夜。反应混合液经硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到2.34g固体物(85％，MH+＝195)。
步骤D将得自以上步骤C的产物(469mg)溶解在AcOH(6ml)中。往所述反应液中加入1.95M Br2的AcOH溶液(1.23ml)，将所得混合液在室温下搅拌1小时。0℃下往反应液中加入50％NaOH，将混合液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制混合液经制备柱层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到所需的产物(298mg，23％，MH+＝273)。
步骤E将BBr3(2.14ml，1M的二氯甲烷溶液)加入得自以上步骤D的产物(290mg)的二氯甲烷溶液(8ml)中并搅拌过夜。形成固体物并将所述固体物过滤，溶于MeOH/二氯甲烷中，并经制备柱层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到所需的产物(137mg，49％，MH+＝259)。
制备例13.4 步骤A往得自制备例13.3步骤D的产物(200mg)中加入苯基硼酸(98mg)、PdCl2(PPh3)2(51mg)和Na2CO3(155mg)的THF/H2O溶液(4ml/lml)。所得溶液在80℃下加热过夜。往反应液中加入EtOAc，用1NNaOH洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制混合液经制备柱层析(5％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到128mg油状物(65％，MH+＝271)。
步骤B按照制备例13.3步骤E的相同方法，使用得自以上步骤A的产物，制得所需的化合物(0.1g，69％，MH+＝257.1)。
制备例13.5-13.7按照在制备例13.4中阐述的方法，但使用下表所示制备例中的硼酸，得到胺产物。
制备例13.8 步骤A将2-氰基苯酚(500mg)、叠氮化钠(819mg)和盐酸三乙胺(1.73g)在无水甲苯中混合。在99℃下加热过夜。将所述反应液冷却后，产物用水萃取。往水层中滴加浓盐酸酸化，得到沉淀物，将所述沉淀物过滤得到产物(597mg，87％，MH+＝163)。
步骤B将硝酸(0.034ml)的AcOH溶液(5ml)加入得自以上步骤A的产物(100mg)的AcOH溶液中，搅拌所述混合液1小时。往所述反应液中加入二氯甲烷和水。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状物。在乙醚中研磨得到固体状的产物(12mg，9％，MH+＝208)。
步骤C在氢气气氛中，将得自以上步骤C的产物(56mg)与10％Pd/C(20mg)的EtOH/MeOH溶液(15ml)一起搅拌过夜。反应混合液经硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到29mg固体物(62％，MH+＝178)。
制备例13.9 按照在WO专利申请01/68570中公开的方法制得所述胺。
制备例13.10 按照在WO专利申请01/68570中公开的方法制得所述胺。
制备例13.11 步骤A按照在制备例88.2步骤A中描述的方法，制得所述酮(6.4g，36％)。
步骤B在室温下，在1.5小时内往所述酮(1g)和2-R-甲基苄基胺(0.73ml)的无水甲苯溶液(20ml)中加入1N TiCl4的甲苯溶液(3ml)。过滤所得沉淀物，真空浓缩滤液并经快速柱层析(Hex/EtOAc，18/1)纯化，得到800mg产物(71％)。
步骤C将得自以上的亚胺(760mg)和DBU(800ul)在没有溶剂下一起搅拌4小时。将粗制的反应液真空浓缩并经快速柱层析(Hex/EtOAc，8/1)纯化，得到600mg产物(79％)。
步骤D将得自以上步骤C的亚胺(560mg)溶解在乙醚(8ml)中。加入3NHCl(5ml)，并在室温下搅拌过夜。分离出醚层，并真空浓缩得到400mg所述胺的盐酸盐产物(93％)。
制备例13.12 如制备例13.11的类似方法制得题述化合物，但使用2-S-甲基苄基胺代替2-R-甲基苄基胺(69％)。
制备例13.13 步骤A在室温下，将CsF(60mg)加入糠醛(1.3ml)和TMS-CF3(2.5g)的混合液中，并在室温下搅拌(24小时)，接着再回流12小时。加入3NHCl(40ml)，4小时后，将混合液用乙醚萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩得到产物(2.6g，100％)。
步骤B在室温下，往得自上述的醇(2.6g)的二氯甲烷溶液中分次加入Dess-Martin试剂(10g)和1滴水。在室温下搅拌3小时后，加入10％Na2S2O3(60ml)。将所得混合液搅拌过夜后，过滤出固体物，滤液用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。往剩余物中加入乙醚/己烷(1∶2；30ml)，过滤并真空浓缩滤液得到产物(2g，78％)。
步骤C按照在制备例13.11步骤B、C和D中描述的方法，制得所述所述胺盐。
制备例13.15-13.17按照在制备例13.13中阐述的方法，但使用制备的醛或商品醛，得到下表所示的光学纯的胺产物。

制备例13.18 按照在制备例13.11步骤B、C和D中描述的方法，由三氟苯基酮制得题述化合物(68％)。
制备例13.19 步骤A将3-羟基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(10.0g，42.2mmol)溶解在250mL丙酮中。依次加入碳酸钾(30.0g，217.4mmol)和甲基碘溶液(14.5mL，233.0mmol)。将混合液加热至回流，并继续6小时。冷却至室温后，将混合液过滤，将所得固体物用丙酮(约200mL)漂洗。将滤液和漂洗液减压浓缩得到固体物，再次于高真空下干燥，得到13.7g(100％)3-甲氧基-4-溴-2噻吩甲酸甲酯(MH+＝251.0)。
步骤B将得自以上步骤A的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(13.7g)溶解在75mL THF中，加入1.0M氢氧化钠水溶液(65mL，65.0mmol)。所得混合液在室温下搅拌24小时。往所述混合液中滴加入1.0M氯化氢水溶液，直至pH接近2。将所述酸混合液用二氯甲烷(100mL×2，50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥和减压浓缩得到10.0g(100％，两步骤总和)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸的固体物(MH+＝237.0)。
步骤C往搅拌着3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸(6.5g，27.4mmol)在140mL二氯甲烷中的溶液(得自以上步骤B)内，加入六氟磷酸溴三吡咯烷-1-基(PyBrop，12.8g，27.5mmol)、2.0M二甲胺的THF溶液(34.5mL，69.0mmol)和二异丙基乙胺(12.0mL，68.7mmol)。3天后，将所述混合液用100mL二氯甲烷稀释并用1.0M氢氧化钠水溶液(30mL×3)和盐水(30mL)洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至成为油状液。粗制油状产物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)洗脱。除去溶剂得到固体物，再次在高真空中干燥，得到6.76g(93％)N，N’-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(MH+＝265.0，M+2＝266.1)。
步骤D在经烘箱干燥的三颈圆底烧瓶上装备回流冷凝器，随后装入乙酸钯(95mg，0.42mmol)、(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)、碳酸铯(9.2g，28.33mmol)和N，N’-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(3.74g，14.2mmol，得自以上步骤C)。用氮气吹扫所述固体混合物。往所述固体混合物中依次加入甲苯(95mL)和二苯甲酮亚胺(3.6mL，21.5mmol)。将混合液加热至回流，并继续加热10小时。加入第二批料的乙酸钯(95mg，0.42mmol)和(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)在5 mL甲苯中的溶液。继续回流14小时。加入第三批料的乙酸钯(30mg，0.13mmol)和(R)-BINAP(88mg，0.14mmol)，接着在110℃下继续反应24小时。将混合液冷至室温，用乙醚稀释(50mL)，经硅藻土层过滤，用乙醚漂洗。将滤液和漂洗液减压浓缩至成为油状物，该油状物经快速柱层析纯化两次，使用二氯甲烷和二氯甲烷-MeOH(200∶1)为洗脱液。除去溶剂得到4.1g(79％)固体状的酰氨基噻吩二苯基亚胺产物(MH+＝365.1)。
步骤E在-78℃下，往搅拌着的得自以上步骤D的噻吩亚胺(5.09g，13.97mmol)在140mL二氯甲烷中的溶液内滴加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液。搅拌所述混合液3小时，同时冷却浴的温度由-78℃缓慢升高至-15℃。加入100mL水，在室温下搅拌所述混合液30分钟，随后分离出两层。有机层(称为有机层A)用水(30mL×2)萃取。将水层和水萃取液混合，用二氯甲烷(30mL)洗涤并使用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至～8。所述经中和的水溶液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到1.49g浅黄色固体状的N，N’-二甲基-3-羟基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺(第一批产物)。将前述分离出的有机层A和有机洗液混合，与30mL 1.0M HCl水溶液一起搅拌1小时。分离出两层，水层用二氯甲烷(30mL)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至～8。将分离的有机层和有机洗液混合，称为有机层B。将经中和的水溶液用二氯甲烷(30mL×4)萃取，萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到0.48g固体物，为题述化合物的第二批产物。将得自以上的有机层B用盐水洗涤并浓缩至成为油状物，该油状物经制备TLC(二氯甲烷-MeOH＝50∶1)分离，得到0.45g固体物，作为题述产物的第三批产物。产物，N，N’-二甲基-3-羟基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺的总产量为2.32g(89％)(MH+＝187.0)。
制备例13.20 步骤A往得自制备例13.19步骤D的产物(1.56g)的二氯甲烷溶液(55ml)中加入碳酸钾(1.8g)，随后滴加溴(0.45ml)。混合5小时后，往反应液中加入水(100ml)，分离各层。水层用二氯甲烷萃取，随后依次用盐水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。剩余物经快速柱层析(二氯甲烷)纯化，得到1.6g产物(83％)。
步骤B使得自以上的产物按照制备例13.19步骤C中描述的方法进行反应得到所述胺。
制备例13.21 步骤A在-78℃下，往得自制备例13.20步骤A的产物(300mg)的THF溶液(7ml)中加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.54ml)溶液。1小时后，滴加入甲基碘(0.42ml)。在-78℃下搅拌3小时后，将所述反应液温热至室温下过夜。往反应液中加入饱和氯化铵和水，并用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经制备柱层析(二氯甲烷-MeOH＝70∶1至50∶1)纯化，得到产物(111mg，43％)。
步骤B使得自以上的产物按照制备例13.19步骤E中描述的方法进行反应得到所述胺。
制备例13.22 步骤A往得自制备例13.19步骤D的产物(400mg)的二氯甲烷-吡啶溶液(14ml)中加入N-氯琥珀酰亚胺(220mg)。搅拌所得混合液5小时，随后用二氯甲烷稀释并用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，真空浓缩。粗产物经制备柱层析(二氯甲烷-MeOH＝50∶1)纯化，得到180mg产物(64％)。
步骤B将得自以上的产物(274mg)按照在制备例13.19步骤E中阐述的方法进行反应，得到所述胺(89mg，58％)。
制备例13.23 步骤A往搅拌着的得自制备例13.19步骤B的酸(630mg)的二氯甲烷溶液(25ml)中依次加入草酰氯(235μl)、催化量的DMF(10μl)。搅拌所述混合液1小时，随后依次加入碳酸钾(1.8g)、3-氨基-5-甲基异唑(443mg)。将反应液搅拌过夜，用水(25ml)猝灭。分离出各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经制备柱层析(二氯甲烷)纯化，得到产物(580mg，78％，MH+＝317，319)。
步骤B将得自以上步骤的酸(750mg)按照在制备例13.3步骤B中阐述的方法进行反应，得到625mg产物(80％，MH+＝331)。
步骤C将得自以上的产物按照在制备例13.19步骤D中阐述的方法进行反应，得到365mg产物(53％)。
步骤D将得自以上的产物按照在制备例13.19步骤E中阐述的方法进行反应，得到胺产物(MH+＝254)。
制备例13.25 步骤A-78℃下，往2-甲基呋喃(1g)的乙醚溶液(30ml)中加入正丁基锂(5.32ml)。将反应液温热至室温，随后在38℃下回流1小时。再次将反应液冷却至-78℃，并用三氟丁醛猝灭呋喃基锂，在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵，用乙醚萃取。经快速柱层析纯化得到纯产物(2g，80％)。
步骤B使用制备例75.75步骤B的方法和得自以上的醇(1g)制得叠氮化物，该产物未经纯化直接用于以下步骤C中。
步骤C使用制备例75.75步骤C的方法制得400mg油状的胺(53％)。
制备例13.26 步骤A将全氟碘化物(3.6ml)冷凝至-78℃下。依次加入乙醚(125ml)和甲基锂·溴化锂络合物(1.5M的乙醚溶液，18.4ml)。15分钟后，滴加入5-甲基糠醛(2.5ml)的乙醚溶液。将反应液温热至-45℃并搅拌2小时。加入饱和氯化铵(30ml)和水(30ml)，在室温下搅拌1小时。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到5.86g产物(100％)。
步骤B使得自以上的醇按照在制备例75.75步骤B中阐述的方法进行反应得到所述叠氮化物。
步骤C使得自以上的叠氮化物按照在制备例75.75步骤C中阐述的方法进行反应得到外消旋的胺。
制备例13.27 步骤A按照在制备例13.26步骤A中阐述的方法，制得所述醇(100％)。
步骤B往得自以上步骤A的醇(500mg)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入N-甲基-吗啉一水合物(575mg)和催化量的过钌酸四丙铵(76mg)。3小时后，所得混合液用己烷(10ml)稀释，经硅胶滤垫过滤，用己烷∶二氯甲烷(200ml)漂洗。真空浓缩滤液得到350mg产物(70.7％)。
步骤C将得自步骤B的酮(1.19g)溶解在THF(9.5ml)中，冷却至0℃。往所述溶液中依次加入S-甲基硼杂唑烷(oxazoborolidine)(1M的甲苯溶液，1ml)和硼烷与二甲基硫醚的络合物(9.5ml，2M的THF溶液)溶液。在0℃下搅拌所述混合液30分钟，并在室温下继续搅拌5小时。再次将所述混合液冷却至0℃，往其中滴加入甲醇(15ml)。30分钟后，真空浓缩所述混合液得到油状剩余物。
将剩余物溶解在二氯甲烷中，用1N HCl、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经快速柱层析(己烷/二氯甲烷，1∶1)纯化，得到1.14g油状物(67％)。
步骤D使得自上述的醇(1.14g)按照在制备例75.75步骤B中阐述的方法进行反应得到所述叠氮化物。
步骤E在氢气气氛中，将得自以上的叠氮化物(1.11g)与10％Pd/C(280mg)的EtOH溶液(40ml)一起搅拌过夜。反应液经硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到700mg产物(70％)。
制备例13.28 步骤A0℃下，往搅拌着的1-(2-噻吩基)-1-丙酮(3g)的乙酸酐溶液(6ml)中滴加入发烟硝酸的乙酸溶液(2ml发烟硝酸，10ml乙酸)。30分钟后，将所述反应液温热至室温，搅拌5小时，沉淀出固体物。往反应液中加入冰，过滤出固体物。将所述固体物经快速柱层析(己烷/二氯甲烷，3∶1和2∶1)纯化，得到800mg所需的产物(20％)。
步骤B使用在制备例2步骤B中阐述的方法还原上述硝基噻吩化合物(278mg)，得到54mg产物(23％)。
步骤C将上述胺(395mg)、TEA(1ml)和甲磺酰氯(0.5ml)在二氯甲烷(35ml)中混合，并在室温下搅拌1小时。将反应液用饱和碳酸氢钠(15ml)猝灭。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到产物(854mg，100％)。
步骤D往上述产物(854mg)的THF溶液(25ml)中滴加入氟化四丁铵(1M的THF溶液，2.8ml)。搅拌所述混合液过夜，接着用二氯甲烷(30ml)稀释，用氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到产物(2.36g，＞100％)。
步骤E使上述酮(2.36g)按照在制备例88.2步骤B中阐述的方法进行反应得到547mg产物(86.6％)。
步骤F往得自以上步骤E的产物(310mg)的二甲氧基乙烷(12ml)中滴加入LAH溶液(1 M的乙醚溶液，3.8ml)。将混合液加热至回流过夜。将所述反应液冷却至室温，滴加入SiO2及水(1ml)，搅拌15分钟。将混合液过滤并真空浓缩滤液。粗产物经制备柱层析(MeOH/二氯甲烷，15∶1)纯化，得到胺产物(40mg，14％)。
制备例14 步骤A3-硝基-1，2-苯二胺(10g)、亚硝酸钠(5.4g)和乙酸(20mL)在60℃下加热过夜，随后真空浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。从有机相中沉淀出固体状产物(5.7g)，并直接用于步骤B。
步骤B在氢气气氛中，将得自以上步骤A的产物(2.8g)与10％Pd/C(0.3g)的MeOH溶液(75mL)一起搅拌过夜。反应混合液经硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到产物(2.2g，MH+＝135)。
制备例15
步骤A按照已知方法制得N-甲基-4-溴代吡唑-3-甲酸，参见Yu.A.M.；Andreeva，M.A.；Perevalov，V.P.；Stepanov，V.I.；Dubrovskaya，V.A.；和Seraya，V.I.in Zh.Obs.Khim.(Journal of General Chemistry of theUSSR)1982，52，2592和其中所引用文献。
步骤B在25℃下，往得自以上步骤A的N-甲基-4-溴代吡唑-3-甲酸(2.0g)在65mL无水DMF中的溶液内加入六氟磷酸溴三吡咯烷-1-基(PyBrop，4.60g)、二甲胺(10mL，2.0M的THF溶液)和二异丙基乙胺(5.2mL)。搅拌所述混合液26小时，减压浓缩至成为油状剩余物。该剩余物用1.0M NaOH水溶液处理和用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到油状物，该油状物经制备薄层层析纯化，用二氯甲烷-MeOH(20∶1)洗脱，得到1.09g酰胺产物(48％，MH+＝232.0)。
步骤C0℃下，往得自以上步骤B的酰胺(0.67g)在8mL浓硫酸中的溶液内分成少量多次地加入硝酸钾(1.16g)。除去冷却浴，将混合液在110℃下加热6小时。冷却至25℃后，将混合液倒入80mL水中，使用另外的20mL水进行冲洗。用二氯甲烷(100mL×4)萃取所述含水混合液。将合并的萃取液用盐水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到油状液，在静置时该油状液发生固化。粗产物经快速柱层析纯化，用二氯甲烷-MeOH(1∶0，50∶1和40∶1)洗脱。除去溶剂得到0.521g(65％)固体状的产物(MH+＝277.1)。
步骤D将得自以上步骤C的产物(61mg)溶解在3mL THF中。-78℃下沿烧瓶壁往该溶液中滴加入1.6M正丁基锂的己烷溶液。45分钟后，加入硼酸甲酯(0.1mL)的THF溶液(1.0mL)。1.5小时后，往冷却的混合液中加入乙酸的THF溶液(0.25mL，1∶10v/v)。继续搅拌10分钟，加入30％重量的过氧化氢水溶液(0.1mL)。20分钟后，加入其它部分的过氧化氢水溶液(0.05mL)。移开冷却浴，在25℃下搅拌所述混合液36小时。将混合液倒入30mL水中，将所得含水混合液用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。混合所述萃取液，用盐水(10mL)、5％碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩得到剩余物，该剩余物经制备薄层层析纯化，用二氯甲烷-MeOH(20∶1)作为洗脱液，得到羟基化产物(5mg，10％，MH+＝215.3)。
步骤E通过使步骤E的羟基化产物与H2在10％披钯碳的乙醇溶液中进行反应，将得到所需的羟基-氨基化合物。
制备例16
步骤A按照在制备例13步骤C中使用的类似方法，不同之处在于使用现有的化合物4-甲基-嘧啶-5-醇，可制得产物。
步骤B按照在制备例15步骤A中使用的类似的氧化方法，不同之处在于使用得自以上步骤A的化合物，可制得产物。
步骤C按照在制备例11步骤A中使用的类似方法，不同之处在于使用得自以上步骤B的化合物，可制得产物。
步骤D按照在制备例12步骤F中使用的类似方法，不同之处在于使用得自以上步骤C的化合物，可制得产物。
制备例17 步骤A按照在制备例11步骤A中使用的类似方法，不同之处在于使用现有的4-羟基烟酸，可制得产物。
步骤B按照在制备例13步骤C中使用的类似方法，不同之处在于使用得自以上步骤A的化合物，可制得产物。
步骤C按照在制备例12步骤F中使用的类似方法，不同之处在于使用得自以上步骤C的化合物，可制得产物。
制备例18 步骤A按照在制备例13步骤C中使用的类似方法，不同之处在于使用得自以上步骤A的化合物，可制得产物。
步骤B在氢气气氛(1-4atm)中搅拌得自以上步骤A的化合物、合适的Pt或Pd催化剂和EtOH，可制得产物。
制备例19 将得自制备例3的产物(14.6g)溶解在无水EtOH(100mL)中，在4小时内滴加入搅拌着的3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(19mL，128mmol)的乙醇溶液(100mL)中。5天后，真空浓缩反应混合液，所得剩余物经柱层析(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到产物(65％，MH+＝305，mp＝178.6℃)。
制备例19.1 将得自制备例3的胺(5g)和3，4-二甲氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(3.95g)的MeOH溶液一起搅拌过夜。将沉淀出来的产物过滤，得到6.32g固体物(78％，MH+＝291.1)。
制备例20-23.14按照在制备例19中阐述的方法，但使用得自下表中所示的制备例的胺，得到各种环丁烯二酮中间体。



制备例23.16-23.24按照在制备例19中阐述的方法，但使用得自下表所示的制备例的胺得到各种环丁烯二酮中间体产物。

制备例24 步骤A在室温下，往N-保护的氨基酸(1.5g，6.9mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)中依次加入DIPEA(3.6mL，20.7mmol)和PyBrop(3.4g，6.9mmol)和MeNH2(6.9mL，13.8mmol，2.0M的二氯甲烷溶液)。在室温下搅拌所得溶液18小时(直至TLC分析确认反应完成)。所得混合液依次用10％柠檬酸(3×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×20mL)和盐水(3×20mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩。粗产物经快速层析纯化，以二氯甲烷/MeOH(40∶1)为洗脱液，得到1.0g固体物(产率63％)。
步骤B往装有N-保护的酰胺(1.0g，4.35mmol)(得自步骤A)的圆底烧瓶中加入4N HCl/二烷(10mL)，将混合液在室温下搅拌2小时，随后将其用Et2O(20mL)稀释并减压浓缩。粗产物用Et2O(2×20mL)处理并减压浓缩，得到0.72g粗产物的盐酸盐(产率约100％)。该产物未经进一步纯化或表征而直接使用。
制备例25-33.1按照在制备例24中阐述的方法，但使用下表中所示的商品N-保护的氨基酸和胺，得到各种胺盐酸盐产物。


制备例33.2 步骤A将BOC-缬氨酸(45mg)和PS-碳二亚胺(200mg)悬浮在二氯甲烷(4ml)中。加入二氯甲烷-胺溶液(0.138N，1ml)后，将所得混合液摇荡过夜。将所述溶液过滤并用更多的二氯甲烷洗涤所得树脂，真空浓缩滤液得到产物，该产物直接用于步骤B中。
步骤B将得自以上步骤A的粗产物溶解在4N HCl/二烷(2.5ml)中，搅拌2小时。将反应液真空浓缩，得到所需的胺盐酸盐，该产物直接用于下一步骤中。
制备例33.3-33.47按照在实施例33.2中阐述的方法，但使用下表中所示的商品N-保护的氨基酸，得到各种胺盐酸盐产物。







制备例34 0℃下，往3-氯苯甲醛(2.0g，14.2mmol)的THF溶液(5mL)中滴加入LiN(TMS)2(17.0ml，1.0M THF溶液)，搅拌所得溶液20分钟。滴加入EtMgBr(6.0mL，3.0M的Et2O溶液)，将所得混合液回流24小时。将混合液冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，接着用二氯甲烷(3×50体积)萃取。合并各有机层，减压浓缩。
将粗制残余物与3M HCl(25mL)一起搅拌30分钟，水层用二氯甲烷(3×15mL)萃取，丢弃有机层。将水层冷却至0℃，用NaOH颗粒处理固体物，直至pH＝10。水层用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并各有机层。有机层用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩得到1.6g(产率66％)粗制的胺油状物(MH+170)。该原料经测定纯度＞90％，且未经进一步纯化直接使用。
制备例34.1 将醛(3.5g)和浓盐酸(20ml)混合并在40℃下搅拌过夜。将反应混合液倒入冷水中，用乙醚萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到1.76g产物(55％)。
制备例34.2 在10℃下将氯气通入100ml二氯甲烷中。往醛(3.73ml)中加入50ml CHCl3，随后冷却至0℃。分批加入AlCl3加入，接着加入所述氯溶液，并在室温下搅拌过夜。将反应液倒入150ml冰和50ml 3N HCl中，搅拌30分钟。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经快速柱层析(己烷/EtOAc 40/1)纯化，得到1.5g纯产物。
制备例34.3 步骤A使所述酮(3.25g)按照在制备例88.2步骤B中阐述的方法进行反应得到肟(3.5g，99％)。
步骤B在氢气气氛中，将得自以上步骤A的产物(1.2g)与AcOH(3ml)和Pd/C(10％，300mg)的EtOH溶液(40ml)一起搅拌过夜。反应混合液经硅藻土过滤并真空浓缩滤液。将粗产物溶解在乙醚中，用2N NaOH洗涤，有机液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到产物(960mg，86％)。
制备例34.4 步骤A在0℃及氮气气氛中，往NaH(1.45g)的DMF悬浮液(25ml)中加入对溴苯酚(5g)。搅拌20分钟后，加入BrCH2CH(OEt)2(5.3ml)，将反应液加热至回流过夜。冷却溶液并倒入冰水(80ml)中，用乙醚萃取。乙醚层用1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到8.4g粗产物(100％)。
步骤B往得自以上步骤A的产物(8.4g)的苯溶液(50ml)中加入多磷酸(10g)。将混合液加热回流4小时。将反应液冷却至0℃并倒入冰水(80ml)中，用乙醚萃取。乙醚层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到4.9g粗产物(85％)。
步骤C-78℃下，往得自以上步骤B的产物(2g)的乙醚溶液(20ml)中滴加入叔丁基锂。搅拌20分钟后，滴加入DMF(950mg)并在-25℃下将所得混合液搅拌3小时，随后温热至室温过夜。加入饱和氯化铵，溶液用乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到980mg粗产物(67％)。
步骤D0℃下，往醛(400g)的乙醚溶液(10ml)中滴加入LiN(TMS)2(1M的THF溶液，3.3ml)。0℃下搅拌所得溶液30分钟，滴加入EtMgBr(3M的THF溶液，1.83ml)。将反应液回流过夜，冷却至0℃，用饱和氯化铵猝灭，用乙醚萃取。将所述乙醚萃取液与3N HCl(20m1)一起搅拌，接着将水层用NaOH颗粒碱化，用乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到220mg产物(46％)。
制备例34.5 按照在制备例34.4步骤A至D中阐述的方法，但使用间溴苯酚(8g)，形成了两种胺，通过制备柱层析分离(63-65％，MH+＝175)。
制备例34.6 往3-甲基-噻吩(5g)的乙醚溶液(50ml)中滴加入正丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液，32ml)。室温下搅拌所述混合液1.5小时。随后加入DMF(5.1ml)并搅拌过夜。将混合液倒入饱和氯化铵中，用乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经快速柱层析(EtOAc/己烷20∶1)纯化，得到5.27g油状物(84％)。
制备例34.7 步骤A往4-溴-2-糠醛(4g)的甲醇溶液(75ml)中加入原甲酸三甲酯(3.8ml)。将催化量的对甲苯磺酸(195mg)和所述混合液加热至回流3.5小时。冷却所述反应液，加入碳酸钾。将混合液经硅胶滤垫过滤。真空浓缩滤液，将剩余物溶解在二氯甲烷中并过滤。再次将滤液真空浓缩，得到4.03g产物(80％)。
步骤B-78℃下，往得自以上步骤A的产物(2.02g)的THF溶液(80ml)中滴加入正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液，4.4ml)，搅拌1.5小时。加入甲基碘溶液(1.7ml)，在-60℃下搅拌2.5小时。移开冷却浴，加入饱和氯化铵并搅拌10分钟。分离各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.34g粗产物。
步骤C将得自以上步骤B的产物(1.43g)溶解在丙酮(50ml)中，用催化量的对甲苯磺酸(80mg)处理。将混合液加热至回流2小时。冷却反应液并加入固体碳酸钾。将混合液经硅胶滤垫过滤，真空浓缩滤液得到1.246g粗产物。
制备例34.8 步骤A往搅拌着的叔丁醇钾(2.5g)的HMPA溶液(20ml)中滴加入2-硝基丙烷(2ml)。5分钟后，往所得混合液中加入5-硝基-2-糠酸甲酯(3.2g)的HMPA溶液(8ml)，搅拌16小时。加入水，将含水混合液用EtOAc萃取。EtOAc层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速柱层析(己烷/EtOAc，6∶1)纯化，得到3.6g产物(90％)。
步骤B往得自以上步骤A的产物(3.6g)的甲苯溶液(16ml)中依次加入氢化三丁基锡(5.4ml)和AIBN(555mg)。将混合液在85℃下加热3.5小时。冷却后，混合液经快速柱层析(己烷/EtOAc，7∶1)分离，得到2.06g产物(73％)。
步骤C0℃下，往得自以上步骤B的产物(2.05g)的THF溶液(60ml)中加入LAH溶液(1M的乙醚溶液，12.8ml)。在室温下搅拌反应液30分钟。加入水和1M NaOH，直至形成沉淀，用EtOAc稀释，搅拌30分钟，接着经硅藻土滤垫过滤。真空浓缩有机滤液，得到1.56g产物(93％)。
步骤D往得自以上步骤C的产物(2.15g)的二氯甲烷溶液(100ml)中加入Dess-Martin氧化剂(7.26g)的二氯甲烷溶液(45ml)，搅拌30分钟。所得混合液用乙醚(200ml)稀释。有机层用1N NaOH、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状物和固体物。产物用乙醚萃取并过滤。在滤液中结晶析出一些固体物，再次过滤并真空浓缩滤液得到2.19g产物。
制备例34.9
步骤A在0℃，往羧酸(5g)的二氯甲烷溶液(400ml)中加入N(OCH3)CH3·HCl(11.5g)、DEC(15.1g)、HOBt(5.3g)和NMM(43ml)，搅拌14小时。混合液用二氯甲烷(100ml)稀释，有机层用10％HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到5.74g粗产物(85％)。
步骤B-78℃下，往碘代乙烷(0.56ml)的乙醚溶液(5ml)中滴加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，8.3ml)。将混合液温热至室温下1小时，转移至装有得自以上步骤A的产物(1g)的THF溶液(12ml)的100ml的圆底烧瓶中。-78℃下搅拌混合液1小时，并在0℃再搅拌2小时。依次滴加入1M HCl和二氯甲烷。分离各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到620mg产物(76％)。
步骤C0℃下，往得自以上步骤B的产物(620mg)的THF溶液/MeOH(10∶1)中一次性加入NaBH4(250mg)。将所得混合液在0℃下搅拌过夜，真空浓缩，将粗产物溶解在二氯甲烷中，用1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到510mg产物。
步骤D使上述材料按照在制备例75.75步骤B和C中阐述的方法进行反应得到170mg胺产物(28％)。
制备例34.10
按照在专利WO96/22997，56页中阐述的类似方法制备上述胺，但在DCC偶合中使用乙基甘氨酸代替苄基甘氨酸。
制备例34.11 步骤A往硝基化合物(3.14g)和环己基甲醇(1.14g)的THF溶液(50ml)中加入PPH3(4.72g)，冷却至0℃。滴加入氮杂二甲酸二异丙酯(3.15ml)，并搅拌过夜。将反应液真空浓缩，经快速柱层析(己烷/EtOAc，30∶1)纯化，得到产物(3.3g)，该产物直接用于下一步骤中。
步骤B在氢气气氛(55psi)中，往得自以上步骤A的产物(3.3g)的EtOH溶液(50ml)中加入10％Pd/C(1.7g)并搅拌过夜。将反应液经硅藻土过滤并真空浓缩得到3.2g产物。
制备例34.12 步骤A0℃下，将酸(2g)的乙醚溶液(20ml)滴加入LiAlH4(350mg)的乙醚悬浮液(15ml)中。回流所述溶液3小时，在室温下搅拌过夜。加入5％KOH，将反应液过滤，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到产物(1.46g，79％，MH+＝166)。
步骤B在室温下，往得自以上的醇(1.46g)的二氯甲烷溶液中分次加入Dess-Martin试剂(5.6g)和一滴水，在室温下搅拌整个周末。加入10％Na2S2O3并搅拌20分钟，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.1g产物(76％)。
制备例34.13 按照在EP专利0 555 153 A1中阐述的方法制得上式的化合物。
制备例34.14 使上述醛(500mg)按照在制备例13.4步骤A中阐述的方法进行反应得到372mg产物(76％)。
制备例35-51.20按照在制备例34中阐述的方法，但使用下表所列的各种商品醛和格氏试剂，得到以下的各种胺产物。




制备例51.25-51.31按照在实施例34中阐述的方法，但使用下表所列的各种商品醛和格氏试剂，得到以下的各种胺产物。

制备例52 步骤A将2-(三氟乙酰基)噻吩(2mL，15.6mmol)、盐酸羟胺(2.2g，2当量)、二异丙基乙胺(5.5mL，2当量)和MeOH(50mL)的混合液在回流下搅拌48-72小时，随后真空浓缩。剩余物用EtOAc稀释，用10％KH2PO4洗涤并用硫酸钠(无水)干燥。过滤并浓缩得到所需的肟(2.9g，96％)，该产物未经进一步纯化直接用于步骤B中。
步骤B在30分钟内，往得自以上步骤A的产物的TFA混合液(20mL)中分批加入锌粉(3g，3当量)，并在室温下搅拌过夜。过滤出固体物，将混合液真空浓缩。加入NaOH水溶液(2M)，将混合液用二氯甲烷萃取数次。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到所需的产物(1.4g，50％)。
制备例53-61按照在制备例52中阐述的方法，但使用在下表中所列出的商品酮，得到以下各种胺。

制备例62 往经冷却的(0-5℃)的L-α-(2-噻吩基)甘氨酸(0.5g)和LiBH4(2M的THF溶液，3.8mL)的无水THF悬浮液(10mL)中缓慢加入碘(0.8g)的THF(5mL)溶液。在室温下搅拌15分钟后，将混合液在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，滴加入MeOH直至不再释放出气体。30分钟后，将混合液蒸发。将油状剩余物在20mL KOH中搅拌4小时，用盐水稀释和用EtOAc萃取。
将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗制混合物。经快速柱层析(50％EtOAc/二氯甲烷，硅胶)纯化，得到产物(0.3g，63％，MH+＝144)。
制备例63 将CeCl3-7H2O在140-150℃下干燥22小时。往固体上加入THF(80mL，无水溶液)，搅拌2小时后，将所述悬浮液冷却至-78℃，在30分钟内往其中加入甲基锂。再搅拌30分钟后，加入2-噻吩甲腈溶解在无水THF(4.5mL)中的溶液，-78℃下再搅拌所得的混合液4.5小时。加入浓氨水(25mL)，将混合液温热至室温，经硅藻土过滤。滤液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗制混合液。经快速柱层析(5％MeOH，二氯甲烷，硅胶)纯化，得到所需的产物(1.2g，62％)。
制备例64
步骤A0℃下，往(D)-缬氨醇(valinol)(4.16g，40.3mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中加入硫酸镁(20g)，接着滴加入3-氟代苯甲醛(5.0g，40.3mmol)。0℃下搅拌所述多相溶液2h，温热至室温，并搅拌过夜(14h)。将混合液过滤，干燥的反应物用二氯甲烷(2×10mL)洗涤。减压浓缩滤液得到8.4g(100％)油状物，该油状物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤B在室温下，往得自步骤A的亚胺(8.4g，40.2mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中加入Et3N(6.2mL，44.5mmol)，接着滴加入TMSCl(5.7mL，44.5mmol)。室温下搅拌所述混合液6h，过滤出所形成的ppt，用二氯甲烷(2×10mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，将剩余物溶于Et2O/己烷(1∶1/150mL)中。过滤出所得沉淀物，减压浓缩滤液得到10.1g(89％)油状的保护的亚胺。该材料未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤C-78℃下，往Etl(4.0g，25.6mmol)的乙醚溶液(40mL)中加入叔丁基锂(30.1mL，51.2mmol，1.7M的戊烷溶液)，并将所得混合液搅拌10分钟。将混合液温热至室温，搅拌1小时，并再次冷却至-40℃。经滴液漏斗滴加入得自步骤B的亚胺(6.0g，21.4mmol)的乙醚溶液(30mL)得到亮橙色的混合液。-40℃下搅拌反应混合液1.5h，随后加入3M HCl(50mL)，将混合液温热至室温。加入水(50mL)并分离各层。水层用乙醚(2×30mL)萃取，合并各有机层并丢弃。将水层冷却至0℃，小心用固体NaOH颗粒处理，直至pH＝12。水层用乙醚(3×30mL)萃取，将合并的各层用盐水(1×30mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩得到4.8g(产率94％)油状的胺。该粗产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤D在室温下，往得自步骤C的胺(4.5g，18.8mmol)的甲醇溶液(80mL)中加入MeNH2(25mL，40％的水溶液)，接着加入H5IO6(14.0g，61.4mmol)的水溶液(25mL)。搅拌所得的多相混合液1.5小时(直至经TLC测定反应完成)，过滤出所得沉淀物。剩余的滤液用水(50mL)稀释，将混合液用乙醚(4×60mL)萃取。浓缩合并的有机层直至体积为～30mL，加入3M HCl(75mL)。将混合液搅拌过夜(室温下搅拌12小时)，随后浓缩混合液以除去挥发份。水层用乙醚(3×40mL)萃取，将有机层丢弃。将水层冷却至0℃，小心用固体NaOH颗粒处理，直至pH～12。水层用乙醚(3×60mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸镁)。减压浓缩有机层得到2.8g(产率97％)所需的油状的胺[MH+154]。′HNMR证实该化合物纯度＞85％，所述粗产物直接用于随后的偶合步骤中。
制备例65-75.10按照在制备例64中阐述的方法，但使用下表的各种商品醛、氨基醇和有机锂试剂，得到下表的各种光学纯胺产物。


制备例75.11-75.59按照在制备例64中阐述的方法，但使用下表的各种制备的或商品的醛、氨基醇和有机锂试剂，并采用上述胺粗产物，得到下表的各种光学纯胺产物。





制备例75.75 步骤A0℃下，往醛(2.5g)的乙醚溶液(50ml)中滴加入EtMgBr(4.56ml)。0℃下搅拌所述多相混合液2小时，随后倒入装有饱和氯化铵(25ml)、冰和二氯甲烷(30ml)的烧杯中。在将所得的两相混合液搅拌10分钟后，分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到产物(2.41g，95％)。
步骤B在室温下，往得自以上步骤A的醇(1g)的甲苯溶液中加入DPPA。将混合液冷却至0℃，加入DBU，室温下搅拌12小时。分离各层，有机层用水和1N HCl洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经制备柱层析(己烷/EtOAc 20/1)纯化，得到产物(840mg，75％)。
步骤C往得自以上步骤B的叠氮化物(730mg)的THF溶液(7ml)中加入PPh3(1g)。搅拌多相溶液12小时，加入水(1.5ml)。将混合液回流过夜，冷却至室温并真空浓缩。往剩余物中加入乙醚和1N HCl。将水层冷却至0℃，用NaOH颗粒碱化，用乙醚萃取。乙醚层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到产物(405mg，62％)。
步骤D-10℃下，往叠氮化物的THF溶液中滴加入LiAlH4。在室温下搅拌多相溶液1小时，随后回流4小时。将所述溶液冷却至0℃，往反应液中加入水、2M NaOH和乙醚。将混合液经硅藻土滤垫过滤。滤液用3N HCl处理。将水层冷却至0℃，用NaOH颗粒碱化，用乙醚萃取。乙醚层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到产物。
制备例75.76-75.90按照在制备例75.75中阐述的类似方法，使用所示的还原方法，得到以下各种胺。

制备例76 按照在J.Med.Chem.1996，39，3319-3323中所述的方法制得所需的化合物。
制备例76.1 步骤A0℃下，往得自制备例75.90的胺(2.22g)的二氯甲烷溶液(50ml)中依次加入TEA(3.03ml)和BOC2O(2.85g)。在室温下搅拌所述多相混合液过夜。往反应液中加入10％柠檬酸，并分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速柱层析(己烷/EtOAc 10∶1)纯化，得到2.7g油状物(81％)。
步骤B按照制备例13.4步骤A的方法，但使用得自以上步骤A的产物(450mg)和3-噻吩硼酸(284mg)，制得产物(325mg，71％)。
步骤C往得自以上步骤B的产物(325g)中加入4M HCl的二烷(1.31ml)，并搅拌1小时。将反应液真空浓缩，剩余物溶于二氯甲烷溶液中并再次真空浓缩。重复该方法5次，得到半固体物(89％)。
制备例76.2-76.3按照在制备例76.1中阐述的方法，但使用各种商品硼酸，制得所示的各种胺。
制备例76.10 步骤A使得自制备例75.75步骤A的产物(2.5g)按照制备例13.11步骤B的方法进行反应得到酮(1.93g，78％)。
步骤B0℃下，往得自以上步骤A的酮(500mg)的THF溶液(5ml)中依次滴加入S-2-甲基-CBS-硼杂唑烷(0.98ml)和BH3·Me2S(1.48ml)。0℃下搅拌所述混合液2小时，温热至室温并搅拌过夜。将混合液冷至0℃，用MeOH(10ml)处理。搅拌20分钟后，真空浓缩反应液。将剩余物溶解在二氯甲烷中，依次用1M HCl、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经制备柱层析(己烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到650mg油状物(89％)。
步骤C使得自以上步骤B的手性醇按照制备例75.75步骤B的方法进行反应得到叠氮化物。
步骤D使得自以上步骤C的叠氮化物按照制备例75.75步骤C的方法进行反应得到胺产物。
制备例76.11 如制备例76.10，但在步骤B中使用R-2-甲基-CBS-硼杂唑烷制得所需的化合物。
制备例77 按照在J.Med.Chem.1996，39，3319-3323中所述的方法制得所需的化合物。
制备例78 按照在Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183中所述的方法制得所需的化合物。
制备例78.1 按照在J.Organometallic Chem.1998，567，31-37中所述的方法制得所需的化合物。
制备例79 按照在Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183中所述的方法制得所需的化合物。
制备例80 按照在a)Synthesis 1987，998-1001、b)Synthesis 1996，641-646和c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186中所述的方法制得所需的化合物。
制备例81 按照在a)Synthesis 1987，998-1001，b)Synthesis 1996，641-646和c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186中所述的方法制得所需的化合物。
制备例82 按照在J.Med.Chem.1988，31，2176-2186中所述的方法制得所需的化合物。
制备例83 0℃下，往上式的羧酸(1.5g，7.89mmol)的水/丙酮溶液(1∶10/总12mL)中依次加入Et3N(1.43mL，10.3mmol)和氯甲酸乙酯(0.83mL，8.68mmol)。将所得混合液搅拌30分钟，随后滴加入NaN3(0.77g，11.8mmol)的水溶液(2mL)。0℃下搅拌所得的多相混合液1小时，随后加入冷水(5mL)和乙醚(10mL)。分离各层并将水层用乙醚(2×10mL)萃取。合并各有机层，加入甲苯(20mL)，将各有机层干燥(硫酸镁)并减压浓缩至20mL的体积。加入t-BuOH(5mL)并将混合液回流12小时。将混合液减压浓缩，将粗制的混合物溶于3M HCl(30mL)中，加热回流12小时。将混合液冷至室温，用乙醚(3×15mL)萃取。将水层冷至0℃，加入固体NaOH颗粒，直至pH～12。水层用乙醚(3×30mL)萃取并将合并的各有机层干燥(硫酸镁)，减压浓缩得到0.78g(产率61％)油状物[MH+162]。该产物未经进一步纯化直接使用。
制备例84 按照在制备例83中描述的方法制得相应的环丙基类似物。
制备例85 按照在制备例83中描述的方法，制得相应的环己基类似物。
制备例86 按照在J.Org.Chem.1978，43，892-898中所述的方法制得所需的化合物。
制备例87 将(R)-(+)苯基丙醇胺(8.2g)、3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(10g)和无水乙醇(75mL)的混合液在0-25℃下搅拌12小时。过滤并浓缩滤液得到淤浆，将该淤浆在冷冻机中冷冻得到固体物，将其在乙醚中研磨得到所需的产物(10.5g，71％，MH+＝260)。
制备例87.1 将(R)-1-苯基丙胺(4.82ml)和3，4-二甲氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(5.03g)在甲醇(40ml)中混合并搅拌过夜。将反应液真空浓缩并经快速柱层析(MeOH/二氯甲烷，1∶40)纯化，得到2.75g产物(31％，MH+＝246)。
制备例88 在0-25℃下，将(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺(3.0g)、3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(5g)和无水乙醇(100mL)的混合液搅拌12小时。过滤并浓缩滤液得到淤浆，该淤浆在用Et2O稀释时发生固化。将所得固体在乙醚中研磨得到所需的固体状的产物(4.4g，72％，MH+＝212)。
制备例88.1 将得自制备例75.1的胺(370mg)、3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.39ml)和无水乙醇(5ml)的混合液在室温下搅拌过夜。经制备柱层析(3％EtOH/二氯甲烷)纯化后得到所需的产物(263mg，37％)。
制备例88.2 步骤A将2-甲基噻吩(3g)溶解在THF中，冷却至-40℃。滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，12.24ml)并在-40℃下搅拌30分钟。加入CuBr·(CH3)2S(6.29g)，静置升温至-25℃，加入三氟乙酸酐(4.32ml)。在-15℃下搅拌所述反应液整个周末。随后用饱和氯化铵猝灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到4.59g油状物(78％)。
步骤B将得自以上步骤A的产物(4.58g)、盐酸羟胺(3g)、乙酸钠(4.4g)、EtOH(75ml)和水(7.5ml)混合，并加热至75℃过夜。将反应液真空浓缩，溶于1N HCl中，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到4.58g产物(93％，MH+＝210)。
步骤C将得自以上步骤B的产物(4.5g)溶解在TFA(40ml)中，冷却至0℃。分批加入锌粉(4.2g)，使所述反应液升温至室温并搅拌过夜。将反应液真空浓缩，溶于1N NaOH中，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到3.43g产物(80％)。
步骤D将得自以上步骤C的产物(526mg)、3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.4ml)和无水乙醇(10ml)在室温下搅拌过夜。制备柱层析(10％EtOAc/己烷)纯化后得到178mg产物(21％，MH+＝320)。
制备例88.3 按照在制备例88.2中描述的相同方法，但代替使用2-甲基呋喃，制得上式的环丁烯二酮中间体。
制备例88.4 将得自制备例75.1的胺(973mg)和3，4-二甲氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(870mg)溶解在甲醇(20ml)中并搅拌3天。将反应液真空浓缩并经快速柱层析(MeOH/二氯甲烷，1％)纯化，得到325mg产物(19％，MH+＝249.8)。
制备例88.5 将得自制备例75.9的胺(323mg)和3，4-二甲氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(426mg)溶解甲醇(10ml)中并搅拌整个周末。将反应液真空浓缩并经快速柱层析(MeOH/二氯甲烷，1∶20)纯化，得到407mg产物(57％，MH+＝235.8)。
制备例89 在室温下，往KH(0.45g，11.3mmol)的THF溶液(15mL)中分次加入胺盐酸盐(0.85g，5.1mmol)，得到多相混合液。使混合液静置过夜(12h)，滴加入MeI(0.32mL，5.1mmol)。将所述混合液搅拌6小时，随后将混合液小心倒入冷却的盐水(125mL)中。将混合液用乙醚(3×25mL)萃取，合并各有机层并干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩得到油状的粗产物。该粗产物未经进一步纯化或表征而用于偶合步骤中。
制备例89.1 在室温下，往KH(1.1g)的THF溶液(20ml)中滴加入(R)-2-氨基-1-丁醇48ml)得到多相混合液。将混合液静置过夜(18小时)，随后滴加入MeI(1.59ml)。搅拌所述混合液4小时，随后加入盐水。用乙醚萃取，用碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩得到1.75g油状物。
制备例89.2 在室温下，往KH(1.1g)的THF溶液(20ml)中滴加入(S)-2-氨基-1-丁醇48ml)得到多相混合液。将混合液静置过夜(18hr)，随后滴加入MeI(1.59ml)。搅拌所述混合液4小时，随后加入盐水。用乙醚萃取，用碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩得到1.75g油状物。
制备例90 按照在制备例89中描述的方法的类似方式，制得相应的顺式类似物。该产物未经进一步纯化直接使用。
制备例91 按照在J.Org.Chem.1987，52，4437-4444中所述的方法制得所需的化合物。
制备例92 按照在Bull.Chem.Soc.Jpn.1962，35，11-16中所述的方法制得所需的化合物。。
制备例93
按照在以下文献中描述的标准方法，由相应的酮制得所需的胺a)Synthesis 1987，998-1001、b)Synthesis 1996，641-646和c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186。
制备例94 按照在以下文献中描述的标准方法，由相应的酮制得所需的胺a)Synthesis 1987，998-1001、b)Synthesis 1996，641-646和c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186。
制备例95 步骤A将六甲基二甲硅烷基氨基化锂(34mL，1M THF溶液)滴加至-78℃的异丁腈(2.8mL)的THF溶液(20mL)。40分钟后，加入环丙基甲基溴(5g)，将所得混合液升温至25℃，并在该温度搅拌过夜。冷却至0℃后，加入1M HCl(水溶液)，将混合液用乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并在0℃下真空浓缩得到所需的产物(4.5g)。
步骤B0℃下，将甲基锂(17mL，1.4M的乙醚溶液)加入得自以上步骤A的产物(1.5g)的乙醚溶液(无水)中。将混合液在0-25℃下搅拌过夜，随后用3M HCl(水溶液)稀释，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，在0℃下真空浓缩并直接用于步骤C中。
步骤C0℃下，将得自以上步骤B的产物加入NaBH4(1.4g)的异丙醇(50mL)淤浆中，随后在回流下搅拌所述混合液8小时，以及在室温下搅拌48小时。加入水，将所得混合液搅拌30分钟，接着用乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩余物用二氯甲烷稀释和用3MHCl萃取。将有机相丢弃，水相用NaOH(水溶液)碱化，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到所需的化合物(0.5g)。
制备例96 步骤A将2-噻吩碳酰氯(2.0mL，18.7mmol)溶解在100mL二氯甲烷中。加入二异丙基乙胺(4.1mL，23.4mmol)和Boc-哌嗪(3.66g，19.7mmol)后，室温下搅拌所述混合液4小时。将所得混合液倒入水(500mL)中，用3N HCl酸化至pH～1。用二氯甲烷(2×100mL)萃取和用硫酸钠干燥，得到足够纯的产物，该产物未经任何进一步的纯化而用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，9H)，3.29(dd，4H)，3.69(dd，4H)，7.23(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.79(d，1H).
步骤B将得自以上步骤A的粗产物溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4/1)中。搅拌2小时后，将反应混合液倒入1N氢氧化钠(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取和用硫酸钠干燥，得到足够纯的产物，该产物未经任何进一步的纯化而用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.81(dd，4H)，3.63(dd，4H)，7.21(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.82(d，1H).
步骤C将得自步骤B的粗产物(3.50g，17.8mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。加入二异丙基乙胺(18.7mL，107mmol)、3-硝基水杨酸(3.3g，18.0mmol)和PyBrOP(10.4g，22.3mmol)后，将所得的混合液在室温下搅拌过夜，随后倒入1N氢氧化钠(200mL)中。用二氯甲烷(2×200mL)萃取以除去所有的PyBrOP副产物。水相用3N HCl酸化，接着用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将酸萃取液的各有机相的合并液用硫酸钠干燥、浓缩并最终经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到所需的产物(2.31g，3步总产率34％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.10-8.20(m，由于存在E/Z异构体而出现两个信号，6H)，10.82(s，1H)。
步骤D将得自步骤C的硝基化合物(2.3g，6.4mmol)溶解在甲醇(50mL)中，并在氢气气氛中与10％Pd/C一起搅拌过夜。反应混合液经硅藻土过滤，用甲醇充分洗涤。最后，真空浓缩滤液并经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到所需的产物(1.78g，84％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.22(m，2H)，7.55(d，1H)，7.71(d，1H)，7.88(d，1H)，8.15(d，1H)，10.85(bs，1H).
制备例97 步骤A将吡啶甲酸(3.0g，24.3mmol)悬浮在SOCl2(15mL)中。加入二甲基甲酰胺(5滴)后，将反应混合液搅拌4小时。蒸发溶剂得到相应的酰氯的盐酸盐。未经任何进一步的纯化，将该固体物悬浮在120mL二氯甲烷中。加入二异丙基乙胺(12.7mL，73mmol)和Boc-哌嗪(piparazine)(4.8g，25.5mmol)后，将反应液在室温下搅拌过夜。将所得的混合液倒入水(500mL)中，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用硫酸钠干燥得到足够纯的产物，该产物未经任何进一步的纯化而用于步骤B中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.63(s，9H)，3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)，7.57(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.70(d，1H).
步骤B将得自以上步骤A的粗产物溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4/1)中。搅拌2天后，将反应混合液倒入1N氢氧化钠(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用硫酸钠干燥，得到足够纯的产物，该产物未经任何进一步的纯化而用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.77(dd，2H)，2.83(dd，1H)，3.38(dd，2H)，3.64(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.67(d，1H).
步骤C将得自步骤B的粗产物(1.35g，7.06mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。加入二异丙基乙胺(3.7mL，21.2mmol)、3-硝基水杨酸(1.36g，7.41mmol)和PyBrOP(3.62g，7.77mmol)后，将所得的混合液在室温下搅拌过夜，随后倒入1N氢氧化钠(300mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，除去任何PyBrOP产物。水相用3N HCl酸化。用饱和碳酸钠溶液调节pH至接近中性，从溶液中滤出(crushed)所需的化合物，随后将水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。
将中性萃取液的各有机层的合并液用硫酸钠干燥，浓缩并最终经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到所需的产物(1.35g，3步总产率16％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.95(m，8H)，7.22(m，1H)，7.61(m，1H)，7.73(d，2H)，8.03(m，1H)，8.17(m，1H)，8.69(m，1H)，10.82(s，1H).
步骤D将得自步骤C的硝基化合物(1.35g，3.79mmol)溶解在甲醇(60mL)中，并在氢气气氛中与10％Pd/C一起搅拌过夜。反应混合液经硅藻土过滤并用甲醇充分洗涤。最后，真空浓缩滤液并经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到所需的产物(1.10g，89％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)3.50-3.85(m，8H)，6.47(dd 1H)，6.74(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.68(d，1H).
制备例98 步骤A将1-甲基-2-吡咯甲酸(2.5g，20.0mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。加入PyBrOP(16.3g，35.0mmol)、二异丙基乙胺(14.0mL，73.0mmol)和Boc-哌嗪(5.5g，30.0mmol)后，将反应液在室温下搅拌过夜，随后倒入1N氢氧化钠(200mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取以除去所有的PyBrOP副产物。水相用3N HCl酸化。用饱和碳酸钠溶液调节pH至几乎中性，沉淀出所需的化合物。随后将水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将中性萃取液的各有机相的合并液用硫酸钠干燥。除去溶剂得到足够纯的产物，该产物未经任何进一步纯化而用于步骤B中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，9H)3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)，3.74(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.33(d，1H)，7.01(d，1H).
步骤B将得自以上步骤A的粗产物溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4/1)中。搅拌3小时后，将反应混合液倒入1N的氢氧化钠(400mL)中。用二氯甲烷(3×100mL)萃取，用硫酸钠干燥，得到足够纯的产物，该产物未经任何进一步纯化而用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.79(dd，4H)，3.62(dd，4H)，3.76(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.96(d，1H).
步骤C将得自步骤B的粗产物(3.15g，16.3mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。加入二异丙基乙胺(8.5mL，49.0mmol)、3-硝基水杨酸(3.13g，17.1mmol)和PyBrOP(9.11g，19.6mmol)后，将所得的混合液在室温下搅拌过夜，随后倒入1N氢氧化钠(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，除去所有的PyBrOP产物。随后小心地用3N HCl酸化水相，直至溶液的颜色由橙色变为黄色，从溶液中析出所需的化合物。
随后用二氯甲烷(3×100mL)萃取水相。将酸性萃取液的各有机层的合并液用硫酸钠干燥并真空浓缩得到所需的产物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.35-3.85(m，8H)，3.79(s，3H)，6.13(dd，1H)，6.45(d，1H)，7.01(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.16(d，1H)，10.83(s，2H).
步骤D将得自以上步骤C的粗制硝基化合物悬浮在甲醇(60mL)中，并在氢气气氛中与10％Pd/C一起搅拌过夜。反应混合液经硅藻土过滤并用甲醇充分洗涤。真空浓缩滤液，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到所需的产物(2.61g，4步总产率为40％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.45-4.80(m，8H)，3.79(s，3H)，6.17(dd，1H)，6.45(m，2H)，6.78(m，2H)，7.01(d，1H).
制备例99
步骤A将2-溴代吡啶N-氧化物盐酸盐(1.13g，5.37mmol)和Boc-哌嗪(1.50g，8.06mmol)在吡啶(10mL)中加热至80℃过夜。将反应混合液倒入水(300mL)中，随后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩并最终经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到所需的产物(500mg，33％)。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)1.60(s，9H)，3.46(dd，4H)，3.78(dd，4H)，6.99(m，2H)，7.37(dd，1H)，8.33(d，1H).
步骤B将所述经纯化的产物(500mg，1.79mmol)与4N HCl/二烷(15mL)一起搅拌30分钟。蒸发出溶剂得到粗制的胺(465mg)的多盐酸盐，该产物未经任何进一步纯化而用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.38(m，4H)，4.81(m，4H)，7.34(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.55(d，1H).
步骤C将得自步骤B的粗产物(370mg，1.48mmol)悬浮在二氯甲烷(20mL)中。加入二异丙基乙胺(2.6mL，14.8mmol)、3-硝基水杨酸(406mg，2.22mmol)和PyBrOP(1.21g，2.59mmol)后，将所得混合液在室温下搅拌过夜，随后倒入1N氢氧化钠(50mL)中。用二氯甲烷(2×50mL)萃取，除去所有的PyBrOP产物。随后小心地用3N HCl酸化(pH～4-5)水相，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将酸性萃取液的各有机层的合并液用硫酸钠干燥，真空浓缩并经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到所需的产物(330mg，65％)。
LCMS，计算值344.1，实测值(M+1)+345.1。
步骤D将亚硫酸氢钠(1.05g)溶解在水(3.0mL)中得到1.5N的溶液。加入二烷(3.0mL)，接着注射入浓氢氧化铵(0.60mL，得到1.0N浓溶液)。加入硝基化合物(100mg，0.29mmol)后，将反应混合液搅拌0.5小时。随后除去溶剂，将剩余物悬浮在二氯甲烷/甲醇(10/1)中。经硅藻土过滤除去大部分的盐。最后经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得到所需的产物(68mg，75％)。
LCMS，计算值314.14，实测值(M+1)+315.1。
制备例100 步骤A将4-溴代吡啶盐酸盐(3.0g，15.4mmol)溶解在水(15mL)中。加入N-苄基哌嗪(14.8mL，85.0mmol)和500mg硫酸铜后，将反应混合液在140℃下加热过夜。将所得的产物用乙醚(5×75mL)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。最后经柱层析(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化，得到所需的产物(2.16g，55％)。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.68(dd，4H)，3.45(dd，4H)，6.76(d，2H)，7.40(m，5H)，8.38(d，2H).
步骤B将得自步骤A的苄基胺(2.16g，8.54mmol)、甲酸铵(2.71g，43.0mmol)和Pd(C)(10％，1.0g)悬浮于甲醇(50mL)中，回流3小时。过滤出钯并浓缩滤液。将所述足够纯的产物未经任何进一步纯化而用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.48(bs，1H)，3.13(dd，4H)，3.41(dd，4H)，7.78(d，2H)，8.39(d，2H).
步骤C将得自步骤B的粗产物(1.15g，7.06mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。加入二异丙基乙胺(4.7mL，42.4mmol)、3-硝基水杨酸(1.94g，10.6mmol)和PyBrOP(5.78g，12.3mmol)后，将所得的混合液在室温下搅拌过夜，随后倒入1N氢氧化钠(300mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去所有的PyBrOP产物。小心用3N HCl酸化水相至pH～5-6，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将中性萃取液的各有机层的合并液用硫酸钠干燥，浓缩并最终经柱层析(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化，得到所需的产物(850mg，2步的总产率37％)。
步骤D将得自步骤C的硝基化合物(850mg，2.59mmol)溶解在甲醇(40mL)中，并在氢气气氛中与10％Pd/C一起搅拌过夜。反应混合液经硅藻土过滤，并用甲醇充分洗涤。最后，真空浓缩滤液并经柱层析(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)纯化得到所需的产物(650g，84％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.40-3.75(bm，8H)，6.49(dd，1H)，6.76(m，2H)，6.93(d，2H)，8.28(d，2H).
制备例101 步骤1将N，N’-二苄基-乙烷-1，2-二胺(20mL，0.0813mol)、三乙胺(22.66mL，0.1626mol)和苯(100mL)在圆底烧瓶中混合。滴加入2，3-二溴-丙酸乙酯(11.82mL，0.0813mol)的苯溶液(50mL)。将所述溶液回流过夜，由TLC(20％乙酸乙酯/己烷)对反应进行监测。将反应液冷至室温，过滤和用苯洗涤。浓缩滤液，随后经柱层析(15％乙酸乙酯/己烷)纯化。分离出油状的产物(2542g，0.0752mol，92％)。MS计算值338.20，实测值339.2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.23(t，3H)，2.48(m，3H)，2.62(m，1H)，2.73(m，1H)，3.07(m，1H)，3.30(m，1H)，3.42(d，1H)，3.56(m，2H)，3.91(d，1H)，4.17(m，2H)，7.27(m，10H).
步骤2在Parr摇瓶中，将所述酯(25.43g，0.075mol)和甲醇(125mL)混合。将所述烧瓶用氩气吹扫，加入钯催化剂(5％装载于碳上，2.5g)。在氢气气氛中摇荡所述体系过夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)检测表明反应完全。反应混合液经硅藻土滤垫过滤，并用甲醇洗涤。滤液浓缩分离出固体状的产物(11.7g，0.074mol，98％)。
MS计算值158.11，实测值159.2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)127(t，3H)，2.70(m，4H)，2.96(m，1H)，3.13(dd，1H)，3.43(dd，1H)，4.18(m，2H).
制备例102 将哌嗪-2-甲酸乙酯(3.11g，0.0197mol)、二异丙基乙胺(5.15mL，0.0296mol)和二氯甲烷(200mL)在圆底烧瓶中混合。在室温下搅拌的同时，滴加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(1.81mL，0.0197mol)的二氯甲烷溶液(20mL)。搅拌反应液1小时。此后，浓缩反应液并未经进一步纯化而用于下一步骤中。(产率99％)。
MS计算值229.14，实测值230.1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.30(t，3H)，2.85(s，6H)，3.10(m，3H)，3.31(m，2H)，3.60(m，2H)，4.21(q，2H).
制备例103-104按照实施例102中描述的方法，使用所示的商品氯化物和得自制备例101的哌嗪-2-甲酸乙酯制得下表所列的产物。
制备例105 步骤1将3-硝基水杨酸(3.61g，0.0197g)、DCC(2.03g，0.0099mol)和乙酸乙酯(130mL)在圆底烧瓶中混合，并搅拌15分钟。加入4-二甲基氨基甲酰基-哌嗪-2-甲酸乙酯(4.51g，0.0197g)，并将反应液搅拌72小时。浓缩反应混合液，随后溶解在二氯甲烷中。将有机相用0.1N氢氧化钠洗涤一次。水相用二氯甲烷反萃取一次，将其酸化，用乙酸乙酯洗涤三次。浓缩水相并经柱层析(5％甲醇/DCM)纯化。
MS计算值394.15，实测值395.0。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.32(t，3H)，2.86(m，7H)，3.15(m，1H)，3.51(m，4H)，4.24(m，3H)，7.15(m，1H)，7.66(m，1H)，8.20(m，1H)，10.86(bs，1H).
步骤2将4-二甲基氨基甲酰基-1-(2-羟基-3-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸乙酯(0.80g，0.002mol)和甲醇(50mL)在圆底烧瓶中混合。用氩气吹扫该系统。往该溶液中加入5％披钯碳(～100mg)。用氢气吹扫该烧瓶并搅拌过夜。将反应液经硅藻土滤垫过滤并用甲醇洗涤。将产物浓缩，随后经柱层析(6％甲醇/DCM)纯化。分离出产物(0.74g，0.002mol，100％)。
MS计算值364.17，实测值365.11H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.85(m，8H)，3.18(1H)，3.45(m，3H)，4.19(m，3H)，3.90(m，3H)步骤3将1-(3-氨基-2-羟基-苯甲酰基)-4-二甲基氨基甲酰基-哌嗪-2-甲酸乙酯(0.74g，0.002mol)悬浮在二烷(10mL)和水(10mL)的溶液中。加入氢氧化锂(0.26g，0.0061mol)，将所得混合液搅拌2小时。用3N HCl将溶液酸化至pH＝6，随后用丁醇萃取。将萃取液合并，用硫酸钠干燥并浓缩。
MS计算值336.14，实测值337.1。
1H NMR(300MHz，CD3OD)2.86(m，7H)，3.23(m，3H)，3.54(m，3H)，6.92(m，2H)，7.23(m，1H).
制备例106-107按照实施例105中描述的方法，使用所述制备例的胺和3-硝基水杨酸(salacylic acid)制得以下所列的产物。

制备例108 步骤A将3-硝基水杨酸(1.0g，5.5mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中。加入1，3-二环己基碳二亚胺(0.568g，2.8mmol)，将所得混合液搅拌约10分钟，冷至0℃。在此期间形成沉淀。加入氮杂环丁烷(0.39mL，5.8mmol)，将反应液搅拌过夜，升温至室温。随后将所述反应液冷却至0℃并过滤。将收集到的固体物用冷的乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液并经柱层析(80％EtOAc/己烷)纯化，得到产物(476mg，39.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(m，2H)，4.38(m，4H)，6.97(m，1H)，7.62(d，1H)，8.12(d，1H)，12.88(m，1H)ppm.
步骤B 将得自制备例32步骤A的硝基化合物(0.48g，2.1mmol)溶解在甲醇(25ml)中，在氢气气氛中与10％Pd/C一起搅拌过夜。反应混合液经硅藻土过滤，将滤液真空浓缩得到产物(344mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.52(m，2H)，4.57(bs，4H)，6.75(m，1H)，6.90(m，2H)，12.71(bs，1H)ppm.
制备例109 按照以上制备例108中描述的基本相同的方法，得到吗啉代-胺产物。
制备例110 将哌嗪(4.9g，0.057mol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。室温下向该溶液中滴加入N，N’-二甲基氨基甲酰氯(1.0mL，0.011mol)。搅拌所述反应液1小时。然后加入1N氢氧化钾(200mL)。分离各层，将水层用二氯甲烷萃取三次。将有机萃取液合并，用硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到油状的产物(1.16g，13％)，该产物未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.95(s，1H)，2.83(s，6H)，2.86(m，4H)，3.20(m，4H).
MS计算值157.12，实测值158.1。
制备例111 将哌嗪(4.9g，0.057mol)溶解在1N HCl(100mL)中。室温下向该溶液中滴加入苯磺酰氯(1.45mL，0.011mol)的乙腈溶液(25mL)。搅拌所述反应液30分钟。随后用乙酸乙酯萃取两次。接着用1N氢氧化钾碱化溶液，用二氯甲烷萃取三次。将各二氯甲烷萃取液合并，用硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到固体状的产物(1.22g，9.4％)，该产物未经进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.94(m，8H)，7.56(m，3H)，7.76(m，2H).
MS计算值226.08，实测值227.1。
制备例112 将哌嗪(4.9g，0.057mol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。室温下向该溶液中滴加入甲磺酰氯(0.85mL，0.011mol)。搅拌反应液30分钟。此后加入1N氢氧化钾(200mL)。分离各层，水层用二氯甲烷萃取三次。合并各有机萃取液，用硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到固体状的产物(1.07g，11％)，该产物未经进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.75(s，1H)，2.78(s，3H)，2.97(m，4H)，3.20(m，4H).
MS计算值164.06，实测值165.1。
制备例113 步骤A将Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。室温下向该溶液中加入异氰酸丙酯(1.51mL，0.0161mol)。将反应液搅拌过夜，此后将其用1N氢氧化钾(200mL)稀释，用二氯甲烷萃取六次。合并各有机萃取液，用硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到固体状的产物。
步骤B将以上步骤A的产物溶解在30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中并搅拌过夜。此后往反应液中加入1N氢氧化钾溶液(200mL)。水层用二氯甲烷总共萃取六次。合并各有机萃取液，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到产物(1.37g，50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.92(t，3H)，1.52(m，2H)，2.89(m，4H)，3.01(s，1H)，3.18(m，2H)，3.37(m，4H)，4.61(bs，1H).
MS计算值171.14，实测值172.0。
制备例114 将哌嗪(4.9g，0.0569mol)溶解在1N HCl(70mL)中。室温下往所得溶液中滴加入氯甲酸苯酯(1.43mL，0.0114mol)的乙腈溶液(25mL)。搅拌反应液30分钟。此后将反应液用乙酸乙酯萃取两次。随后用1N氢氧化钾碱化溶液，用二氯甲烷萃取三次。将二氯甲烷萃取液合并，用硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到固体状的产物，该产物未经进一步纯化(2.12g，18％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.78(s，1H)，2.91(m，4H)，3.59(m，4H)，7.11(2H)，7.19(m，1H)，7.36(m，2H).
MS计算值206.24，实测值207.1。
制备例115-117按照实施例112描述的方法，使用所示的商品氯甲酸酯和哌嗪制得下表所列出的产物。
制备例118 步骤A将Boc-哌嗪(3.01g，0.0161mol)与二异丙基乙胺(5.61mL，0.0322mol)一起溶解在二氯甲烷(100mL)中。室温下向该溶液中滴加入苯甲酰氯(1.87mL，0.0161mol)。将反应液搅拌数小时，此后将其浓缩，产物经柱层析(10％MeOH/DCM)纯化。分离出固体状的Boc-保护的产物(5.21g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，3.45(m，8H)，7.41(m，5H).
MS计算值290.16，实测值290.8。
步骤B将得自以上步骤A的产物溶解在50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中并搅拌过夜。此后将反应液用1N氢氧化钾(200mL)稀释，分离出有机层。接着将水相用二氯甲烷萃取六次。合并各有机萃取液，并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到产物(2.93g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.92(s，1H)，2.87(m，4H)，3.52(m，4H)，7.39(s，5H).
MS计算值190.11，实测值191.1。
制备例119 步骤A将Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)与二异丙基乙胺(3.1mL，0.0177mol)一起溶解在二氯甲烷(100mL)中。室温下向该溶液中滴加入N，N’-二甲基氨磺酰氯(1.73mL，0.0161mol)。搅拌反应液数小时，此后将其用水(100mL)稀释。分离各层，将水层用二氯甲烷萃取六次。合并各有机萃取液，并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到产物固体状的(4.53g)，该产物未经进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，2.84(s，6H)，3.21(m，4H)，3.48(m，4H).
MS计算值293.14，实测值194.1(M-Boc)+。
步骤B将得自以上步骤A的产物溶解在30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中并搅拌过夜。此后将所得反应液用水稀释，使用1N氢氧化钾将水层轻微碱化。水层用二氯甲烷总共萃取7次。合并各有机萃取液，用硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到产物(2.96g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.03(s，1H)，2.83(s，6H)，2.92(m，4H)，3.23(m，4H).
MS计算值193.09，实测值194.1。
制备例120步骤A 按照在制备例105步骤1中描述的基本相同的方式，使用3-硝基苯甲酸代替3-硝基水杨酸制得甲酯产物。
步骤B 室温下，将得自以上步骤A的甲酯(1.79g，6.1mmol)溶解在二烷/水(20mL/15mL)中。往所述溶液中加入氢氧化锂(0.258g，6.2mmol)。几小时后，加入更多的氢氧化锂(0.128g，3.0mmol)，再搅拌所述反应液1小时。此后，将反应液浓缩，并接着溶于水中。将所得溶液用乙醚萃取两次。接着将水相酸化并用乙酸乙酯萃取三次。随后将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经柱层析(95％EtOAc/己烷，0.05％HOAc)分离，得到产物(1.66g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.49(m，2H)，1.68(m，1H)，1.82(m，2H)，2.44(m，1H)3.32(m，1H)，3.58(m，1H)，5.57(m，1H)，7.65(m，1H)，7.80(m，1H)，8.32(m，2H)，10.04(bs，1Hppm).
步骤C 将硝基化合物溶解在过量的甲醇(20mL)中，用氩气气氛保护。加入5％披钯碳(催化量)，将烧瓶与氢气囊连接。将系统抽真空，接着充入氢气。重复该步骤3次。随后将反应液在氢气气氛中搅拌过夜。此后移去气囊，溶液经硅藻土过滤，接着用甲醇清洗数次。浓缩滤液并真空干燥，得到所需的苯胺产物(1.33g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.40(m，2H)，1.50(m，1H)，1.68(m，2H)，2.33(m，1H)3.18(m，1H)，3.62(m，1H)，5.39(m，1H)，6.12(bs，2H)，6.75(m，2H)，7.12(m，1H)ppm.
质谱，计算值248，实测值249.1(M+1)+。
制备例121-123按照在制备例120中描述的方法，但使用商品胺和所示的苯甲酸得到下表所示的中间体产物。
制备例124 步骤A将3-硝基水杨酸(500mg，2.7mmol)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(563mg)和乙酸乙酯(10mL)混合并搅拌10分钟。加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27mL)，将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤出固体物，将滤液浓缩并直接纯化或用1N NaOH洗涤。将水相酸化，用EtOAc萃取。将所得有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经制备柱层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷，用AcOH饱和)纯化，得到所需的化合物(338mg，46％，MH+＝267)。
步骤B在氢气气氛中将得自以上步骤A的产物与10％Pd/C一起搅拌过夜。反应混合液经硅藻土过滤，将滤液真空浓缩并将所得剩余物经柱层析(硅胶，4％MeOH/二氯甲烷，用氢氧化铵饱和)纯化，得到产物(129mg，43％，MH+＝237)。
制备例125-145按照制备例124中描述的方法，但使用商品胺或得自所述制备例的胺和3-硝基水杨酸，得到下表的产物。


制备例146 步骤A0℃下，在20分钟内往甲苯磺酰基吖丙啶[J.Am.Chem.Soc.1998，120，6844-6845)(0.5g，2.1mmol)和Cu(acac)2(55mg，0.21mmol)的THF溶液(5mL)中滴加入用THF(8mL)稀释的PhMgBr(3.5ml，3.0M THF溶液)。使所得溶液逐渐升温至室温，并搅拌12小时。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，将混合液用乙醚(3×15mL)萃取。合并各有机层，用盐水(1×10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。粗制混合液经制备TLC纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到0.57g(产率86％)固体物。将经纯化的甲苯磺酰胺直接用于下一步骤中。
步骤B-78℃下，往甲苯磺酰胺(0.55g，1.75mmol)的NH3溶液(20mL)中加入钠(0.40g，17.4mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌2小时，接着用固体氯化铵处理所得混合物并升温至室温。一旦NH3沸腾蒸发出，则将混合液在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)间分配。分离各层，水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并各有机层，干燥(硫酸钠)并减压浓缩至～20ml的体积。加入4N HCl的二烷溶液(5mL)，将所得混合液搅拌5分钟，随后将其减压浓缩，所得的粗制剩余物在EtOH/乙醚中重结晶，得到0.30g(产率87％)固体物。
制备例147-156.10按照在制备例146中阐述的方法，但使用下表所列的各种重要的甲苯磺酰基吖丙啶和格氏试剂，得到以下各种外消旋的胺盐酸盐产物。


制备例156.11 步骤A往得自制备例148的胺(118mg)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三乙胺(120μl)、R-苦杏仁酸(164mg)、DCC(213mg)和DMAP(8.8mg)，搅拌40小时。将所述混合液用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经制备柱层析(己烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到两种异构体(A，86mg，45％)(B，90mg，48％)。
步骤B往得自以上的异构体B(90mg)的二烷溶液(5ml)中加入6M硫酸(5ml)。将反应液在80℃下加热整个周末。加入2M NaOH以碱化反应液，用乙醚萃取。醚层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩余物在4N HCl的二烷溶液中搅拌30分钟，真空浓缩并在EtOH/乙醚中重结晶得到55mg产物(98％)。
步骤C使异构体A(86mg)按照在以上步骤B中阐述的方法进行反应得到胺盐。
制备例156.12 将以上硝基化合物按照制备例2步骤B的方法进行还原。
制备例156.13 0℃下，往1，2-苯二胺(1.5g)的二氯甲烷溶液(30ml)中加入TEA(2.91ml)，接着滴加入MeSO2Cl(1.07ml)。将混合液温热至室温并搅拌过夜。加入1M HCl并分离各层。水层用固体氢氧化钠调节至pH＝11，用二氯甲烷萃取。随后用3N HCl中和碱性水层，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到1.8g产物(71％)。
制备例156.14 使用在制备例156.13中阐述的方法，但使用PhSO2Cl制得以上化合物。
制备例156.15 将上式中的硝基化合物按照制备例2步骤B的相同方法进行还原。
制备例156.16 步骤A使上面已知的酸(410mg)(J.Med.Chem.1996，34，4654.)按照在制备例2步骤A中阐述的方法反应，得到380mg油状物(80％)。
步骤B使得自以上的酰胺(200mg)按照在制备例2步骤B中阐述的方法反应，得到170mg油状物(100％)。
制备例156.17 步骤A在室温下，往酮(500mg)的EtOH/水溶液(3∶1，4ml)中依次加入盐酸羟胺(214mg)和NaOH，得到多相混合液。由于反应没有完全，因此加入另一当量的盐酸羟胺并回流过夜。将反应液冷至0℃，用3N HCl处理，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到500mg产物(92％)。
步骤B在0℃下，往肟(300mg)的THF溶液(5ml)中分批加入LiAlH4(266mg)。将多相溶液在室温下搅拌14小时，接着回流8小时。将溶液冷至0℃，往其中加入水、2M NaOH、水和乙醚。将混合液经硅藻土滤垫过滤。滤液用3N HCl处理。将水层冷至0℃，用NaOH颗粒碱化，用乙醚萃取。乙醚层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到产物(143mg，69％)。
制备例156.18 步骤A将在冰水浴中冷却的甲氧基乙酸(14mL)的二氯甲烷溶液(120mL)用DMF(0.9mL)和草酰氯(21mL)处理。在室温下搅拌所述混合液过夜，真空浓缩并再次溶解在二氯甲烷(120mL)中。加入N-甲基-N-甲氧基胺(20g)，室温下搅拌所述混合液过夜。过滤并真空浓缩得到所需的酰胺(21g，89％)。
步骤B-78℃下，往以上酰胺(260mg)的THF溶液(5ml)中加入2-噻吩基锂(1M的THF溶液，2.15ml)。将所述溶液在-78℃下搅拌2小时，温热至-20℃，再搅拌2小时。将反应液用饱和氯化铵猝灭，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到250mg产物(82％)。
步骤C使得自以上的酮(250mg)按照制备例156.17步骤A和B的方法进行反应，得到176mg胺(79％)。
制备例156.19 步骤A-10℃下，往3-氯噻吩(1.16ml)的乙醚溶液(20ml)中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，5ml)。-10℃下搅拌所述溶液20分钟后，滴加入丙醛(0.82ml)的乙醚溶液(20ml)，缓慢温热至室温。反应液用饱和氯化铵猝灭，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到1.37g产物(62％)。
步骤B使得自以上步骤A的醇按照制备例75.75步骤B和C所阐述的方法进行反应得到胺。
制备例156.20 步骤A0℃下，在20分钟内往金属镁(360mg)的THF溶液(15ml)中滴加入2-溴噻吩(1.45ml)的THF溶液(10ml)。将所述溶液温热至室温下3小时，再次冷至0℃，采用注射器滴加入环丙基乙腈(1g)的乙醚溶液(30ml)，温热至室温并搅拌过夜。加入3M HCl，用二氯甲烷洗涤。水层用NaOH颗粒碱化，用乙醚萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到625mg产物(68％)。
步骤B使所述酮按照制备例156.17步骤A中阐述的方法进行反应得到肟。
步骤C使得自以上的肟按照在制备例156.17步骤B中阐述的方法进行反应，得到胺。
制备例156.21 步骤A0℃下，往CH3ONHCH3·HCl(780mg)和酰氯(1g)的二氯甲烷溶液中加入无水吡啶(1.35ml)，得到多相混合液。将所得溶液温热至室温并搅拌过夜。往反应液中加入1M HCl，分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到1g产物(85％)。
步骤B-78℃下，往Etl(614μl)的乙醚溶液(5ml)中滴加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，9ml)。将混合液温热至室温下1小时，冷却至-78℃，加入得自步骤A的酰胺(1g)的THF溶液(4ml)，温热至0℃下2小时。往反应液中加入1M HCl，并用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到500mg产物(63％)。
步骤C0℃下，往酮(800mg)的THF/水溶液(10∶1，20ml)中分批加入硼氢化钠(363mg)。将所述溶液在0℃下搅拌2小时。真空浓缩所述混合液，将剩余物溶解在二氯甲烷中，用1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到560mg产物(69％)。
步骤D使得自以上的醇按照在制备例75.75步骤B和C中阐述的方法进行反应得到胺(176mg，59％)。
制备例156.22 步骤A0℃下，用PhMgBr(14mmol)处理环丙基乙腈(12mmol)的乙醚溶液(50mL)，将所得混合液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌过夜。加入盐酸(3M)，再搅拌12小时后，将混合液用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到所需的酮(1.34g，70％)。
步骤B按照在制备例156.20步骤B和C中阐述的方法，制得所述胺。
制备例156.23 使用在WO专利公开号98/11064中阐述的方法，制得上式中的胺。
制备例157 步骤A采用现有的羧酸[J.Med.Chem.1996，39，4654-4666]，使其按照制备例112的条件进行反应可制得产物。
步骤B按照在制备例2步骤A中使用的类似方法，不同之处在于使用二甲胺和得自以上步骤A的化合物，可制得产物。
步骤C按照在制备例2步骤B中使用的类似方法，不同之处在于使用得自以上步骤B的化合物，可制得产物。
制备例158 按照在制备例157步骤A-C中使用的类似方法，不同之处在于使用以上步骤A的三氟甲基磺酰氯，可制得产物。
制备例500.1 步骤A使用得自制备例13.3步骤A的硝基酰胺，按照与Tetrahedron Lett.，2000，41(11)，1677-1680类似的方法可制得上式的脒结构。
步骤B使用得自以上步骤A的产物，按照制备例2步骤B的方法，可得到所需的胺-脒。
备选的制备例500.2 步骤A按照现有技术的方法，使得自制备例13.3步骤B硝基酰胺依次与POCl3和MeNH2反应，可得到所需的化合物。
步骤B使得自以上步骤A的产物按照制备例13.3步骤E中阐述的方法进行反应，可得到所需的化合物。
步骤C使用得自以上步骤B的产物和在制备例2步骤B中阐述的方法，可得到所需的化合物。
制备例500.3 步骤A按照Zh.Obshch.Khim.，27，1957，754，757中描述的相同方法，但代替使用2，4-二氯苯酚和二甲基次膦酰氯(phosphinic chloride)，可得到所需的化合物。
步骤B按照J.Organomet.Chem.，317，1986，11-22中描述的相同方法，可得到所需的化合物。
步骤C按照J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中描述的相同方法，可得到所需的化合物。
步骤D按照在J.Med.Chem.，27，1984，654-659中描述的相同方法，可得到所需的化合物。
备选制备例500.4 步骤A按照在Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN；61，12，1991，119-129中描述的相同方法，但代替使用4-氯苯酚，可得到所需的化合物。
步骤B使用Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN；61，12，1991，119-129的类似方法，但代替使用MeMgBr，可制得所需的化合物。
步骤C按照在J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中描述的相同方法，可得到所需的化合物。
步骤D按照在J.Med.Chem.，27，1984，654-659中描述的相同方法，可得到所需的化合物。
制备例500.5 按照在J.Org.Chem.1998，63，2824-2828中阐述的相同方法，但使用CH3CCMgBr，可得到所需的化合物。
制备例500.6 步骤A按照在制备例13.1步骤B中阐述的方法，使用3-甲氧基噻吩，可得到所需的产物。
步骤B使用得自以上步骤A的产物，并按照在制备例13.19步骤E中阐述的方法，可制得所需的化合物。
步骤C使用得自以上步骤B的产物，按照在制备例13.20步骤A中阐述的方法，可得到所需的化合物。
步骤D使用得自以上步骤C的产物，按照在制备例13.3步骤B中阐述的方法，可制得所需的化合物。
步骤E按照标准文献的方法，-78℃下用正丁基锂的THF溶液处理得自以上步骤D的产物，用CO2猝灭所得的阴离子可得到所需的化合物，随后用含水酸进行后处理。
步骤F使用得自以上步骤E的产物，按照在制备例13.19步骤C中阐述的方法，可得到所需的化合物。
步骤G使用得自以上步骤F的产物，按照在制备例13.19步骤E中阐述的方法，可制得所需的化合物。
步骤H使用得自以上步骤G的产物，按照在制备例2步骤B中阐述的方法，可制得所需的化合物。
步骤I使用得自以上步骤H的产物，按照在制备例19中阐述的方法，可制得所需的化合物。
实施例200
室温下，往得自制备例24的盐酸盐产物(83mg，0.50mmol)的EtOH溶液(3mL)中加入Et3N(55μL，0.50mmol)。将所得混合液搅拌10分钟，随后一次性加入得自制备例19的环丁烯二酮(100mg，0.33mmol)的EtOH溶液，将所得混合液在室温下搅拌12小时。
将混合液减压浓缩，经制备TLC(4×1000μM板)纯化，以二氯甲烷/MeOH(25∶1)为洗脱液，得到116mg(91％收率)所需的固体状的产物[MH+389.1，mp 241-243℃]。
实施例201-209按照在制备例200中阐述的方法，但使用适当的所示的得自制备例25-33的胺盐酸盐和得自制备例19的环丁烯二酮中间体，得到下表的环丁烯二酮产物。

实施例209.2 将得自制备例33.2的粗制胺产物和得自制备例19.1的环丁烯二酮组分(36mg)溶解在MeOH/DIEA(2.5ml/5/1)中，经微波(50W，1hr)辐射。将所述反应液真空浓缩，并经Gilson半制备HPLC纯化得到最终的产物(68％，MH+＝485.2)。
实施例209.3-209.50按照在实施例209.2中阐述的方法，但使用由下表所示的制备例所制备的胺，得到以下各种环丁烯二酮产物。



实施例210
在室温下，往得自制备例34的胺(0.17g，1mmol)的EtOH溶液(3mL)中一次性加入得自制备例19的环丁烯二酮(100mg，0.33mmol)。将所得的混合液搅拌5小时(直至TLC分析确定反应完成)，减压浓缩。再次将粗制混合液溶解在二氯甲烷(15mL)中，依次用10％KH2PO4(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并减压浓缩得到粗制加成物。将粗产物经制备TLC(4×1000μM板)纯化，使用二氯甲烷/MeOH(20∶1)洗脱，得到83mg(产率59％)所需的固体状产物。
实施例211-260按照在实施例210中阐述的方法，但使用商品胺或由下表所示的制备例所制备的胺，得到以下各种环丁烯二酮产物。









实施例261 在室温下，往上式中的胺(77μl，0.66mmol)的EtOH溶液(3mL)中一次性加入得自制备例19的产物(100mg，0.33mmol)。将所得混合液搅拌5h(直至TLC分析表明反应完成)，接着减压浓缩。再次将粗制残余物溶解在二氯甲烷(15mL)中，依次用10％KH2PO4(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并减压浓缩得到粗制加成物。将粗产物经制备TLC(4×1000μM板)纯化，以二氯甲烷/MeOH(20∶1)为洗脱液，得到82mg(产率72％)所需的固体状产物。(mp126.0-128.0℃，MH+346)。
实施例262-360.108按照在实施例261中阐述的方法，但使用商品胺或由下表所示的制备例所制备的胺，得到以下各种环丁烯二酮产物。

























实施例361-368.31按照在实施例261中阐述的方法，但使用商品胺或由下表所示的制备例所制备的环丁烯二酮中间体，得到以下各种环丁烯二酮产物。




实施例369-378.23按照在实施例210中阐述的方法，但使用得自下表所示的制备例的环丁烯二酮中间体和得自下表所示的制备例的胺，得到以下各种环丁烯二酮产物。




实施例378.25-378.89按照在实施例210中阐述的方法，但使用得自下表所示的制备例的环丁烯二酮中间体和得自下表所示的制备例的胺，得到以下各种环丁烯二酮产物。





实施例378.90 将上式的得自制备例378.68的化合物与4N HCl/二烷一起搅拌得到产物(23％，MH+＝437.9)。
实施例378.91 使用在制备例2步骤A中阐述的方法，但使用制备例2.16和制备例2.15的化合物，制得题述化合物(20％，MH+＝472.9)。
实施例379-393按照在实施例210中阐述的方法，但使用得自所示的制备例的胺和得自制备例87的3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮，得到以下各种环丁烯二酮产物。


实施例394-404.4按照在实施例261中阐述的方法，但使用得自下表所示的制备例的胺和得自制备例19的环丁烯二酮衍生物，得到以下为外消旋混合物的环丁烯二酮产物。


实施例405 在室温下，往得自制备例75.1的胺(11.3g)的EtOH溶液(100mL)中一次性加入得自制备例19的产物(16.4g)。将所得混合液在回流下搅拌过夜，随后减压浓缩。再次将粗制残余物溶解于二氯甲烷(80mL)中，用10％KH2PO4(120mL)洗涤。将形成的固体沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥。剩余物在甲醇-二氯甲烷中重结晶得到奶油状有色固体(16g，产率75％)(mp 105-108℃，MH+398.1)。
实施例1101-1112.10按照实施例210所阐述的方法，但使用得自下表所示的制备例的3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮和得自下表所示制备例的胺，可制得以下各种环丁烯二酮产物。



实施例1120.1-1120.12按照在实施例210中阐述的方法，但使用得自下表所示制备例的胺和得自下表所示的制备例的3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮，可制得以下各种环丁烯二酮产物。


实施例1125 步骤A使用制备例13.3步骤B所用的类似的方法，不同之处在于使用得自Bioorg.Med.Chem.Lett.6(9)，1996，1043的羟基酸，可得到所需的甲氧基化合物。
步骤B使用制备例13.19步骤B所用的类似的方法，不同之处在于使用得自以上步骤A的产物，可得到所需的化合物。
步骤C使用Synth.Commun.1980，10，107页所用的类似的方法，不同之处在于使用得自以上步骤B的产物和叔丁醇，可得到所需的化合物。
步骤D使用Synthesis，1986，1031所用的类似的方法，不同之处在于使用得自以上步骤C的产物，可得到所需的磺酰胺化合物。
步骤E使用制备例13.19步骤E所用的类似的方法，不同之处在于使用得自以上步骤D的产物，可得到所需的化合物。
步骤F使用制备例19所用的类似的方法，不同之处在于使用得自以上步骤E的产物，并加入碳酸钾作为碱，可得到所需的化合物。
步骤G使用实施例210所阐述的类似的方法，不同之处在于使用得自以上步骤F的产物和得自制备例75.9的胺，可得到题述化合物。
实施例1130 步骤A当用BuLi(2.2当量)的THF溶液处理得自以上实施例1125步骤C的产物，接着将反应混合液用N，N-二甲基氨磺酰氯(1.1当量)猝灭，则可得到以下化合物 步骤B当使用以上步骤A的产物并按照实施例1125步骤E、F和G的方法，不同之处在于使用得自制备例75.49步骤G的胺，可得到题述化合物。
实施例1131
步骤A-78℃下，往3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷溶液(175mL)中滴加入氯磺酸(8.5mL)。将所得混合液在-78℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌1.5小时。随后，将混合液小心倒入碎冰中，用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，经1-英寸的硅胶滤垫过滤。真空浓缩滤液得到所需的化合物(4.2g)。
步骤B将得自以上步骤A的产物(4.5g)溶解在二氯甲烷(140mL)中，依次加入三乙胺(8.8mL)和二乙胺的THF溶液(2M，21mL)。将所得的混合液在室温下搅拌过夜，依次用盐水和饱和碳酸氢盐(水溶液)洗涤，并再次用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经1-英寸的硅胶滤垫过滤。真空浓缩滤液得到所需的化合物(4.4g)。
步骤C将得自以上步骤B的产物(4.3g)溶解在二氯甲烷(125mL)中，在-78℃的冷浴中冷却。加入三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液，24.3mL)。搅拌所述混合液4小时，期间温度由-78℃缓慢升高至10℃。加入水，分离两层，水层用二氯甲烷萃取。将有机层和萃取液合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到3.96g所需的羟基化合物。
步骤D将得自以上步骤C的产物(3.96g)溶解在125mL二氯甲烷中，依次加入碳酸钾(6.6g)和溴(2mL)。将所得混合液在室温下搅拌5小时，用100mL水猝灭。用0.5N氯化氢水溶液调节含水混合液的pH至～5，用二氯甲烷萃取。将萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并经硅藻土滤垫过滤。真空浓缩滤液得到4.2g所需的溴代化合物。
步骤E将得自以上步骤D的产物(4.2g)溶解在100mL丙酮中，依次加入碳酸钾(10g)和甲基碘(9mL)。将混合液加热至回流，并继续加热3.5小时。冷至室温后，将混合液经硅藻土滤垫过滤。真空浓缩滤液得到深棕色剩余物，该剩余物经快速柱层析纯化，以二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)为洗脱液，得到2.7g所需的产物。
步骤F按照制备例13.19步骤D的类似方法，将得自以上步骤E的产物(2.7g)转化为所需的亚胺化合物(3g)。
步骤G将得自以上步骤F的亚胺产物(3g)溶解在80mL二氯甲烷中，在-78℃的冷浴中冷却。滴加入三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液，9.2mL)。将所得混合液搅拌4.25小时，期间温度由-78℃升高至5℃。加入水(50mL)并分离各层。水层用二氯甲烷萃取。将有机层和萃取液合并，用盐水洗涤并浓缩得到油状剩余物。将剩余物溶解在80mL甲醇中，与乙酸钠(1.5g)和盐酸羟胺(0.95g)在室温下一起搅拌2小时。将混合液倒入氢氧化钠(1.0M aq，50mL)和乙醚(100mL)的含水混合液中。分离出两层。水层用乙醚洗涤三次。将合并的乙醚再次用水萃取一次。将各水层合并，用二氯甲烷洗涤一次，用3.0M和0.5M氯化氢水溶液调节pH至～6，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.2g所需的胺化合物。
步骤H在室温下，将得自以上步骤F的产物(122mg)与3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.25mL)和碳酸钾(75mg)一起在5mL乙醇中搅拌5小时。将混合液用二氯甲烷稀释，经硅藻土滤垫过滤并浓缩得到油状剩余物，该剩余物经制备TLC(二氯甲烷-MeOH＝15∶1，v/v)分离，得到91mg所需的产物。
步骤I按照在实施例210中阐述的方法，使用得自制备例75.9的胺，将得自步骤H的产物(43mg)转化为所需的化合物(20mg)。
本发明提供新的式(I)化合物及其前药，或所述化合物及其前药的药学上可接受的盐或溶剂合物 其中A选自
n＝0-6
其中R7和R8相同或不同，独立选自H、任选取代的或未取代的烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、CO2R13、CONR13R14、氟代烷基、炔基、烯基、炔基烷基、烯基烷基和环烯基，其中在所述取代的基团上的所述取代基选自a)氰基；b)CO2R7；c)CONR7R8；d)SO2NR7R8；e)SO2R7；f)NO2；g)CF3；h)-OR7；i)-NR7R8；j)-O(C＝O)R7；k)-O(C＝O)NR7R8；和l)卤素；R9选自一个或多个以下基团a)R7；b)R8；c)卤素；d)-CF3；e)-COR7；f)-OR7；g)-NR7R8；h)-NO2；i)-CN；j)-SO2R7；
k)-SO2NR7R8；l)-NR7COR8；m)-CONR7R8；n)-NR7CO2R8；o)CO2R7；和
B为选自以下的任选取代的芳基或杂芳基 其中R2为氢、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13或任选取代的环状酸性官能团或杂环酸性官能团，条件是当R2为SO2NR13R14时，R13和R14中至少一个必须为氢；R3和R4独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14， 氰基、任选取代的芳基或杂芳基，其中在所述任选取代的基团上的所述取代基可选自一个或多个R9基团。
R5和R6独立表示氢、卤素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基或任选取代的芳基或杂芳基，其中在所述任选取代的基团上的所述取代基可选自一个或多个R9基团。
R10和R11独立表示氢、卤素、CF3、OCF3、NR13R14、NR13C(O)NR13R14、OH、C(O)OR13SH、SO(t)NR13R14、SO2R13、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NR13OR14、OC(O)R13或氰基。
R12为氢、OC(O)R13或任选取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基、烷基、环烷基烷基或杂芳基烷基；R13和R14相同或不同，独立选自H、任选取代的或未取代的烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基和氟代烷基，或R13和R14结合在一起形成任选取代的含一个至两个选自O、S和N的杂原子的3至7元杂环，其中在所述任选取代的基团上的所述取代基可选自一个或多个R9基团；并且t为1或2。
以下定义用于在此前的式I中。
无论是单独使用还是结合其它术语一起使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义不仅适用于“烷基”本身，还适用于“烷氧基”等中的“烷基”部分。
当任何变量(如芳基、R2)在任何构成中出现不止一次时，其每次出现时的定义独立于其在其它地方出现时的定义。还有，仅当取代基和/或变量的组合可得到稳定的化合物时才允许这种组合存在。
“烷基”指含有指定碳原子数的直链或支链的饱和烃链。当没有指定碳原子数时，通常指1至20个碳原子。
术语卤素或卤基包括氟、氯、溴或碘。
术语氟代烷基表示含有指定碳原子数且被一个或多个氟原子取代的直链或支链的饱和烃链。当没有指定碳原子数时，通常指1至20个碳原子。
芳基是指含一个或两个芳环的单环或双环体系，包括(但不限于)苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、蒽基、芴基等。所述芳基可为未取代或被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代低级烷基、卤基、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、羧基烷基、甲酰胺、巯基(mercapto)、巯基(sulfhydryl)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、磺酰氨基、芳基和杂芳基。
术语杂环定义为所有含1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元非芳族杂环，如环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢噻吩、四氢噻喃、吗啉、乙内酰脲、戊内酰胺、吡咯烷酮等。
术语杂环酸性官能团包括如吡咯、咪唑、三唑、四唑等基团。
杂芳基是指含1-3个独立选自-O-、-S-和-N＝的杂原子的5-或10-元单或苯并稠合芳环，条件是所述环不合有相邻的氧和/或硫原子。所述杂芳基可为未取代或被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代低级烷基、卤基、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、羧基烷基、甲酰胺、巯基(sulfhydryl)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。
在R取代基中所存在的季氮上或杂芳环取代基的＝N-上可形成N-氧化物，这些均包括在式I的化合物中。
以下为前述式I的优选基团。
在式I的化合物的优选基团中，A选自 m＝1-5n＝0-4X＝C，O，N，S和 其中R7和R8相同或不同，独立选自如甲基、乙基、叔丁基、异丙基和环己基等烷基和环烷基，最优选甲基、乙基、叔丁基和异丙基，R9选自一个或多个以下基团的部分卤素(如溴、氟或氯)、CH3、CF3、氰基、-OCH3和NO2；n＝0-6。
优选B为 其中R2选自OH、NHC(O)R13和NHSO2R13；R3选自SO2NR13R14、NO2、氰基、C(O)NR13R14、SO2R13和C(O)OR13；R4选自H、NO2、氰基和CF3；R5选自H、CF3、NO2、卤素和氰基；R6选自H、烷基和CF3。
R13和R14独立选自甲基、乙基和异丙基或R13和R14结合在一起形成含1-2个选自O、S和N的杂原子的3至7元杂环，该杂环任选被一个或多个R9基团取代。
更优选A选自
最优选A选自 最优选本发明的化合物中R2为-OH；
R3为CONR13R14；R4为H；R5为H或氰基；R6为H或烷基；R7、R8独立选自H、甲基、乙基、异丙基和叔丁基；R13和R14独立选自甲基和乙基。
在本发明的使用式IA的化合物进行治疗的方法中，或在采用式IA的化合物制备药物的用途中，B选自 条件是对于选自下式的B基团 R3不选自-C(O)NR13R14，
其它所有取代基如对式IA的定义。
本发明的新化合物的其它代表性的实施方案如下所述。对这些实施方案进行编号以方便引用。
实施方案47涉及其中B选自以下基团的式IA的化合物 条件是该基团中的R3选自-C(O)NR13R14、


其它所有取代基如对式IA的定义。
实施方案48涉及其中B选自以下基团的式IA的化合物

其它所有取代基如对式IA的定义。
实施方案49涉及其中B选自以下基团的式IA的化合物 其它所有取代基如对式IA的定义。
实施方案50涉及其中B选自以下基团的式IA的化合物 其它所有取代基如对式IA的定义。
实施方案51涉及其中B选自以下基团的式IA的化合物 其它所有取代基如对式IA的定义。
实施方案52涉及其中B选自以下基团的式IA的化合物 其它所有取代基如对式IA的定义。
实施方案53涉及其中B选自以下基团的式IA的化合物
其它所有取代基如对式IA的定义。
实施方案54涉及实施方案48至53中的任一个，其中所述式IA的化合物为药学上可接受的盐。
实施方案55涉及实施方案48至53中的任一个，其中所述式IA的化合物为钠盐。
实施方案56涉及实施方案48至53中的任一个，其中所述式IA的化合物为钙盐。
实施方案57涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括至少一种(如1至3种，通常为1种)实施方案48至53中的任一个所述的式IA的化合物及药学上可接受的载体。
实施方案58涉及一种治疗上述任何一种疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量(如治疗有效量)的实施方案48至53中的任一个所描述式IA的化合物。在该实施方案中所指的疾病为在使用式I的化合物进行治疗的方法中描述的那些疾病。
实施方案59涉及实施方案48至53中的任一个的式IA的化合物在制备用于治疗上述任何一种疾病的药物中的用途。在该实施方案中所指的疾病为在使用式I的化合物进行治疗的方法中描述的那些疾病。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中A选自 B选自 R2为氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13或未取代或取代的杂环酸性官能团，其中在所述取代的R2基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R3和R4相同或不同，独立选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、 -NHC(O)R17、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基，其中在所述取代的R3和R4基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R5和R6相同或不同，独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基，其中在所述取代的R5和R6基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R7和R8相同或不同，独立选自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔基、链烯基和环烯基，其中在所述取代的R7和R8基团上的取代基选自a)H、b)卤素、c)-CF3、d)-COR13、e)-OR13、f)-NR13R14、g)-NO2、h)-CN、i)-SO2OR13、j)-Si(烷基)3、k)-Si(芳基)3、l)-(R13)2R14Si、m)-CO2R13、n)-C(O)NR13R14、o)-SO2NR13R14、p)-SO2R13、q)-O(C＝O)R13、r)-O(C＝O)NR13R14、s)-NR13C(O)R14，和t)-NR13CO2R14；R8a选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；R9独立选自以下基团中的1-6种a)-R13、b)卤素、c)-CF3、d)-COR13、e)-OR13、f)-NR13R14、g)-NO2、h)-CN、i)-SO2R13、j)-SO2NR13R14、k)-NR13COR14、l)-CONR13R14、m)-NR13CO2R14、n)-CO2R13和 R10和R11相同或不同，独立选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；R12为氢、-OC(O)R13或未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基烷基或未取代或取代的杂芳基烷基，其中在所述取代的R12基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R13和R14相同或不同，独立选自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基和未取代或取代的氟代烷基，或当R13和R14与一个氮原子相连时，可彼此间结合在一起形成未取代或取代的含1至2个选自O、S和N的杂原子的3至7元杂环，其中在所述取代的R13和R14基团上的取代基相同或不同，独立选自以下基团中的1-6个H、烷基、芳基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、-NHC(O)NR13R14和卤素；R15和R16相同或不同，独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂芳基；R17为-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基或-SO2杂芳基；R30为烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15；R31相同或不同，独立选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的环烷基；其中在所述取代的R31基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；并且t为0、1或2。
2.式IA的化合物及其药学上可接受的盐(如钠盐或钙盐)和溶剂合物在制备用于治疗说明书中所描述的疾病的药物中的用途 其中A选自 其中所述A基团的上述环被1至6个各自独立选自R9基团的取代基取代； 其中所述A基团的一个或两个上述环被1至6个各自独立选自R9基团的取代基取代； 其中所述A基团的上述苯环被1至3个各自独立选自R9基团的取代基取代；和 B选自 n为0至6；p为1至5；X为O、NH或S；Z为1至3；R2选自氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的杂环酸性官能团和取代的杂环酸性官能团；其中在所述取代的杂环酸性官能团上有1至6个取代基，各取代基独立选自R9基团；R3和R4各自独立选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、 其中在所述取代的芳基上有1至6个取代基，各取代基独立选自R9基团；并且其中在所述取代的杂芳基上有1至6个取代基，各取代基独立选自R9基团；R5和R6各自相同或不同，独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基；其中在所述取代的芳基上有1至6个取代基，各取代基独立选自R9基团；其中在所述取代的杂芳基上有1至6个取代基，各取代基独立选自R9基团；R7和R8各自独立选自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、链烯基和环烯基；其中在所述取代的R7和R8基团上存在一个或多个取代基，这些取代基各自独立选自a)卤素、b)-CF3、c)-COR13、d)-OR13、e)-NR13R14、f)-NO2、g)-CN、h)-SO2OR13、i)-Si(烷基)3，其中独立选择各烷基、j)-Si(芳基)3，其中独立选择各烷基、k)-(R13)2R14Si，其中独立选择各R13、l)-CO2R13、m)-C(O)NR13R14、n)-SO2NR13R14、o)-SO2R13、p)-OC(O)R13、q)-OC(O)NR13R14、r)-NR13C(O)R14，和s)-NR13CO2R14；R8a选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；R9各自独立选自a)-R13，b)卤素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO2，h)-CN，i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，l)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13， p)被一个或多个(如一个)-OH基团取代的烷基，如-(CH2)qOH，其中q为1-6，通常为1至2，优选为1，q)被一个或多个(如一个)-NR13R14基团取代的烷基，如-(CH2)qNR13R14，其中q为1-6，通常为1至2，优选为1，和r)-N(R13)SO2R14，如R13为H，R14为烷基，如甲基；R10和R11各自独立选自氢、烷基(如C1至C6，如甲基)、卤素、-CF3、-COF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；R12选自氢、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基烷基和未取代或取代的杂芳基烷基；其中在所述取代的R12基团上存在1至6个取代基，所述取代基各自独立选自R9基团；R13和R14各自独立选自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的氟代烷基和未取代或取代的杂环烷基烷基；其中在所述取代的R13和R14基团上存在1至6个取代基，这些取代基各自独立选自烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、卤素和-NHC(O)NR15R16；或者在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中，R13和R14与它们相连的氮原子一起形成未取代或取代的饱和杂环，所述环任选还含有一个选自O、S和NR18的杂原子；其中在所述取代的环化R13和R14基团上存在1至3个取代基，这些取代基各自独立选自烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是R15不为H)、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素和杂环烯基；R15和R16各自独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂芳基；R17选自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基；R30选自烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，条件是R15不为H；R31各自独立选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的环烷基；其中在所述取代的R31基团上存在1至6个取代基，这些取代基各自独立选自R9基团；R40各自独立选自H、烷基和环烷基；并且t为0、1或2。
3.权利要求2所定义的式IA的化合物，其中B选自 其中R3选自-C(O)NR13R14、 且所有其它取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义； 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义；和 其中所有取代基如对权利要求2的式IA的定义。
4.权利要求3的化合物，其中B为 其中R3选自-C(O)NR13R14、 且所有其它取代基如式IA的定义。
5.权利要求4的化合物，其中所述A基团为 其中所述呋喃环如对式IA的A的定义，为未取代的或取代的。
6.权利要求5的化合物，其中所述呋喃环为取代的。
7.权利要求3的化合物，所述化合物选自
8.权利要求3的化合物，所述化合物选自
9.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
10.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
11.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
12.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
13.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
14.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
15.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
16.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
17.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
18.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
19.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
20.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
21.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
22.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
23.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
24.权利要求1和3-23中任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物的趋化因子介导疾病的药物中的用途，其中所述趋化因子与CXCR2和/或CXCR1受体结合。
25.权利要求1和3-23中任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物的趋化因子介导疾病的药物中的用途，其中所述趋化因子与CXC受体结合。
26.权利要求24的用途，其中所述趋化因子介导疾病选自牛皮癣、特应性皮炎、痤疮、哮喘、肺慢性阻塞性疾病、成人呼吸窘迫症、关节炎、肠炎、Crohn氏疾病、溃疡性结肠炎、败血症性休克、内毒素性休克、革兰阴性脓毒病、中毒性休克综合征、中风、心脏和肾再灌注损伤、肾小球肾炎或血栓形成、早老性痴呆症、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、胆囊纤维化、疟疾、急性呼吸病综合征、迟发型过敏性反应、动脉粥样硬化、脑和心脏局部缺血。
27.权利要求1和3-23中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
28.权利要求1和3-23中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，该用途与抗癌药物在制备用于治疗癌症的药物中的用途相结合。
29.权利要求28的用途，其中所述抗癌药物选自烷基化剂、抗代谢药、天然产物和它们的衍生物、激素、抗激素、抗血管生成药物、甾族化合物和合成物质。
30.权利要求1和3-23中任一项的化合物在制备用于抑制血管生成的药物中的用途。
31.权利要求1和3-23中任一项的化合物在制备用于抑制血管生成的药物中的用途，该用途与至少一种抗血管生成化合物在制备用于抑制血管生成的药物中的用途相结合。
32.权利要求1和3-23中任一项的化合物在制备用于治疗选自齿龈炎、呼吸病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、与卡波西肉瘤相关的病毒和动脉粥样硬化的疾病的药物中的用途。
33.权利要求32的用途，其中所述趋化因子介导疾病为血管生成性眼疾病。
34.权利要求33的用途，其中所述血管生成性眼疾病选自眼炎、未熟儿视网膜病、糖尿病视网膜病、黄斑变性，优选为润湿型，以及角膜血管再生。
35.权利要求27的用途，其中所述待治疗的癌症为黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌。
36.权利要求28的用途，其中所述待治疗的癌症为黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌。
37.权利要求29的用途，其中所述待治疗的癌症为黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌。
38.一种药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求1、2和3-23中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
39.权利要求1、2和3-23中任一项的化合物的钠盐。
40.权利要求1、2和3-23中任一项的化合物的钙盐。
41.一种药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求39和40中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
42.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
43.一种下式的化合物及其前药，或所述化合物或其前药的药学上可接受的盐或溶剂合物 A选自 其中R7和R8相同或不同，独立选自H、任选取代的或未取代的烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、CO2R13、CONR13R14、氟代烷基、炔基、烯基、炔基烷基、烯基烷基和环烯基，其中在所述取代的基团上的所述取代基选自a)氰基；b)CO2R7；c)CONR7R8；d)SO2NR7R8；e)SO2R7；f)NO2；g)CF3；h)-OR7；i)-NR7R8；j)-O(C＝O)R7；k)-O(C＝O)NR7R8；和l)卤素；R9选自一个或多个以下基团a)R7；b)R8；c)卤素；d)-CF3；e)-COR7；f)-OR7；g)-NR7R8；h)-NO2；i)-CN；j)-SO2R7；k)-SO2NR7R8；l)-NR7COR8；m)-CONR7R8；n)-NR7CO2R8；o)CO2R7；和 B为选自以下的任选取代的芳基或杂芳基 其中R2为氢、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13或任选取代的环状酸性官能团或杂环酸性官能团，条件是当R2为SO2NR13R14时，R13和R14中至少一个必须为氢；R3和R4独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14、 氰基、任选取代的芳基或杂芳基，其中在所述任选取代的基团上的所述取代基可选自一个或多个R9基团；R5和R6独立表示氢、卤素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基或任选取代的芳基或杂芳基，其中在所述任选取代的基团上的所述取代基可选自一个或多个R9基团；R10和R11独立表示氢、卤素、CF3、OCF3、NR13R14、NR13C(O)NR13R14、OH、C(O)OR13SH、SO(t)NR13R14、SO2R13、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NR13OR14、OC(O)R13或氰基；R12为氢、OC(O)R13或任选取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基、烷基、环烷基烷基或杂芳基烷基；R13和R14相同或不同，独立选自H、任选取代的或未取代的烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基和氟代烷基，或R13和R14结合在一起形成任选取代的含一个至两个选自O、S和N的杂原子的3至7元杂环，其中在所述任选取代的基团上的所述取代基可选自一个或多个R9基团；并且t为1或2。
全文摘要
作为CXC－趋化因子受体配体的3，4－二取代的环丁烯－1，2－二酮公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物可用于治疗由趋化因子介导疾病，如急性和慢性肠炎以及癌症。
文档编号C07D307/52GK1990457SQ200610137409
公开日2007年7月4日 申请日期2002年4月15日 优先权日2001年4月16日
发明者A·G·塔维拉斯, C·J·阿基, R·W·邦德, 巢健萍, M·德怀尔, J·A·费雷拉, 曹建华, 郁友农, J·J·巴尔德温, B·凯泽, 李革, J·R·默里特, K·H·内尔森, L·L·罗科斯兹 申请人:先灵公司, 法马科皮亚药物研发公司