嘌呤化合物及其作为大麻素受体配体的用途的制作方法

专利名称：嘌呤化合物及其作为大麻素受体配体的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘌呤化合物和可用于合成所述嘌呤化合物的中间体。嘌呤化合物可用作大麻素受体配体，特别是CB-1受体拮抗剂。因而，本发明也涉及嘌呤化合物在治疗受大麻素受体配体调节的疾病、病症和障碍中的用途，包括用于这种用途的药物组合物。
背景肥胖是公众所关注的主要健康问题之一，因其不仅日益普遍，而且危及健康。肥胖和超重一般是由体重指数(BMI)所定义的，它与总体脂水平相关，可估计疾病的相对危险性。BMI是这样计算的，体重的千克数除以身高的米数的平方(kg/m2)。超重通常被定义为BMI达25-29.9kg/m2，肥胖通常被定义为BMI达30kg/m2。例如参见National Heart，Lung，and Blood Instiyute，Clinical Guidelines on theIdentification，Evaluation，and Treatment of Overweight andObesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DCU.S.Department of Health and Human Services，NIH publication no.98-4083(1998)。
肥胖的增加受到关注，因为大量健康危险因素与肥胖有关，包括冠心病、中风、高血压、2型糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、胆囊疾病、抑郁和某些形式的癌症(例如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠)。肥胖的消极健康后果使其在美国成为可预防的死亡的第二主导原因，为社会带来显著的经济与精神社会影响。参见McGinnis M，Foege WH.，″Actual Causes of Death in the United States，″JAMA，270，2207-12(1993)。
肥胖现在被认为是一种慢性疾病，它需要治疗以减少其有关的健康危险因素。尽管体重减轻是重要的治疗结果，不过肥胖调控的主要目标之一是改善心血管与代谢值以减少肥胖相关性发病率和死亡率。已经显示，体重减轻5-10％能够基本上改善代谢值，例如血糖、血压和脂质浓度。因此，据信有意的减少体重5-10％可以减少发病率和死亡率。
目前可用于调控肥胖的处方药一般通过诱发饱满感或降低饮食脂肪吸收来减少体重。饱满感是通过增加去甲肾上腺素、血清素或此二者的突触水平得以实现的。例如，刺激血清素受体亚型1B、1D与2C和1-与2-肾上腺素能受体可通过调节饱满感降低食物摄取。参见Bray GA，″The New Era of Drug Treatment.Pharmacologic Treatment ofObesitySymposium Overview，″Obes Res.，3(suppl 4)，415s-7s(1995)。肾上腺素能药(例如安非拉酮、苄非他明、苯甲曲秦、马吲哚和芬特明)通过促进儿茶酚胺的释放，调节中枢去甲肾上腺素与多巴胺受体，从而发挥其作用。过去的肾上腺素能减重药(例如苯丙胺、脱氧麻黄碱和芬美曲嗪)主要借助多巴胺途径，由于被滥用的危险而不再被推荐。芬氟拉明和右芬氟拉明都是用于调节食欲的血清素能药，也不再可得。
最近，CB1大麻素受体拮抗剂/反激动剂已被建议作为潜在的食欲抑制剂。例如参见Arnone，M.，et al.，″Selective Inhibition ofSucrose and Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist of CentralCannabinoid(CB1)Receptors，″Psychopharmacol，132，104-106(1997)；Colombo，G.，et al.，″Appetite Suppression and WeightLoss after the Cannabinoid Antagonist SR141716，″Life Sci.，63，PL113-PL117(1998)；Simiand，J.，et al.，″SR141716，a CB1Cannabinoid Receptor Antagonist，Selectively Reduces Sweet Foodintake in Marmose，″Behav.Pharmacol.，9，179-181(1998)；andChaperon，F.，et al.，″Involvement of Central Cannabinoid(CB1)Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats，″Psychopharmacology，135，324-332(1998)。关于大麻素CB1和CB2受体调节剂的综述，参见Pertwee，R.G.，″Cannabinoid ReceptorLigandsClinical and Neuropharmacological Considerations，Relevant to Future Drug Discovery and Development，″Exp.Opin.Invest.Drugs，9(7)，1553-1571(2000)。
尽管研究尚在进行中，不过仍然存在对更加有效安全的治疗性处置的需求，供减少或预防体重增加。
除了肥胖以外，也尚未满足对酒精滥用治疗的需求。在美国，酗酒影响大约一千零九十万男性和四百四十万女性。每年有大约十万例死亡归因于酒精滥用或依赖。与酗酒有关的健康危险因素包括运动控制性与作决定能力减退、癌症、肝疾病、先天缺损、心脏病、药物/药物相互作用、胰腺炎和人际关系问题。研究提示，内源性大麻素状况在乙醇摄取的控制中扮演决定性角色。已经显示内源性CB1受体拮抗剂SR-141716A阻滞大鼠和小鼠的自愿乙醇摄取。参见See，Arnone，M.，etal.，″Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake bySR141716，an Antagonist of Central Cannabinoid(CB1)Receptors，″Psvchopharmacol，132，104-106(1997)。关于综述，参见Hungund，B.L and B.S.Basavarajappa，″Are Anadamide and CannabinoidReceptors involved in Ethanol Tolerance？A Review of theEvidence，″Alcohol & Alcoholism.35(2)126-133，2000。
目前对酒精滥用或依赖的治疗一般面临不依从性或者潜在的肝毒性；因此，尚未满足对更有效的酒精滥用/依赖治疗的迫切需求。
概述本发明提供用作大麻素受体配体(特别是CB1受体拮抗剂)的式(I)化合物
其中A是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基(优选地，A是取代的苯基，更优选被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素(优选氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基(优选氟-取代的烷基)和氰基，更优选地，A是2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基)；B是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基(优选地，B是取代的苯基，更优选被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素(优选氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基(优选氟-取代的烷基)和氰基，最优选地，B是4-氯苯基或4-氟苯基)；R1是氢、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(优选地，R1是氢、甲基、乙基、卤素-取代的甲基或乙基或者(C1-C4)烷氧基，更优选地，R1是氢、甲基、乙基、氟-取代的甲基或乙基或者(C1-C4)烷氧基，最优选地，R1是氢、甲基或氟-取代的甲基)；R4是(i)式(IA)或式(IB)基团 其中R4a是氢或(C1-C3)烷基；R4b和R4b’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4b或R4b’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；X是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4c或R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；Y是氧、硫、-C(O)-、-C(＝N-OH)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、HO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-或6-元内酯环或4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环和内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的；Z是一条键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c’或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4f和R4f’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；其条件是若R4是式(IA)基团，则(a)R4b、R4b’、R4c、R4c’、R4d、R4d’、R4d”、R4e、R4e’、R4f和R4f’至少有一个不是氢、(C1-C4)烷基或卤素-取代的(C1-C4)烷基；和(b)若X和Z是一条键、-CH2-或-CH2CH2-，R4b、R4b’、R4f和R4f’是氢，则Y不是氧、硫或-NH-；或者(ii)式(IC)基团
其中R5和R6各自独立地是氢或(C1-C4)烷基，并且R7是(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全饱和的4-至6-元杂环，所述杂环含有1至2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，或者R5和R6或R5和R7一起构成5-或6-元内酯、4-至6-元内酰胺或者4-至6-元部分或完全饱和的杂环，所述杂环含有1至2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，其中该内酯、内酰胺和杂环是可选被取代的；其药学上可接受的盐、该化合物或盐的前体药物或者该化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物。
优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中R4是式(IA)基团。优选地，R4b和R4b’各自独立地是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4b或R4b’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；X是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4c与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥，并且R4e’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，
或者R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，并且R4d’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-或6-元内酯环或4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环和内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的；Z是一条键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e与R4d、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥，并且R4e’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4f和R4f’各自独立地是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；其药学上可接受的盐、该化合物或盐的前体药物或者该化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物。
优选地，R4b是氢、可选被取代的(C1-C3)烷基或者与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4b’是氢、可选被取代的(C1-C3)烷基或者与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4f是氢、可选被取代的(C1-C3)烷基或者与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；并且R4f’是氢、可选被取代的(C1-C3)烷基或者与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥。进而更优选地，R4b、R4b’、R4f和R4f’都是氢。
若Y是-NR4d”-，则R4d”优选地是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的；更优选地，R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-和杂芳基，其中该部分是可选被取代的；优选地，该(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基和(C1-C6)烷基-O-C(O)-可选地被1至3个氟取代，该杂芳基可选地被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基和氟-取代的(C1-C3)烷基；X是-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢、H2NC(O)-、可选被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，或者R4c或R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；并且Z是-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地是氢、H2NC(O)-、可选被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥。
若Y是-C(R4d)(R4d’)-，则R4d是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的(优选地，R4d是氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)环烷基氨基、酰基氨基、芳基(C1-C4)烷基氨基-或杂芳基(C1-C4)烷基氨基-，更优选地，R4d是氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)环烷基氨基)，并且R4d’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的(优选地，R4d’是(C1-C6)烷基、H2NC(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-或芳基，更优选地，R4d’是H2NC(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-)，
或者R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-或6-元内酯环或4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环和内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子；X是一条键或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自是氢；Z是一条键或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自是氢。
另一种实施方式是这样的化合物，其中Y是-C(R4d)(R4d’)-，R4d、R4d’、R4f或R4f’都是氢；R4d是氢、羟基、氨基或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-和二(C1-C4)烷基氨基-，其中该部分是可选被取代的(优选地，R4d是氢、羟基、氨基或这样一种化学部分，选自(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C6)烷基氨基-和二(C1-C4)烷基氨基-)；R4d’是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的(优选地，R4d’是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基和芳基，其中该部分是可选被取代的)。在这种实施方式中，X优选地是-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢或可选被取代的(C1-C6)烷基，或者R4c或R4c’与R4e或R4e’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选地，R4c和R4c’各自是氢，或者R4c或R4c’与R4e或R4e’一起构成一条键)；Z优选地是-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地是氢或可选被取代的(C1-C6)烷基，或者R4e或R4e’与R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选地，R4e和R4e’各自是氢，或者R4e或R4e’与R4c或R4c’一起构成一条键)。
另一种实施方式是这样的化合物，其中Y是-C(R4d)(R4d’)-，R4b、R4b’、R4f或R4f’都是氢；R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-至6-元内酯环或者4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环或内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子(优选地，R4d和R4d’一起构成5-至6-元内酰胺环，其中该内酰胺环是可选被取代的，并且可选地含有另外的选自氮或氧的杂原子)。在这种实施方式中，X优选地是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢或可选被取代的(C1-C6)烷基，或者R4c或R4c’与R4e或R4e’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(更优选地，X是一条键或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自是氢)；Z优选地是一条键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地是氢或可选被取代的(C1-C6)烷基，或者R4e或R4e’与R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(更优选地，Z是一条键或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自是氢)。
另一种优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中R4是式(IB)基团，其中R4a是如上所定义的，R4b是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，R4b’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4b或R4b’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；X是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4c与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥，并且
R4c’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选地，X是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢或(C1-C6)烷基)；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，并且R4d’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-或6-元内酯环或4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环和内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的(优选地，Y是-NR4d”，其中R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的)；Z是一条键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥，并且R4e’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选地，Z是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢或(C1-C6)烷基)；R4f是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，R4f’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；其药学上可接受的盐、该化合物或盐的前体药物或者该化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物。
另一种优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中R4是式(IC)基团，其中R5和R6各自独立地是氢或(C1-C4)烷基，R7是(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全饱和的4-至6-元杂环，所述杂环含有1至2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，或者R5和R6或R5和R7一起构成5-至6-元内酯、4-至6-元内酰胺或者部分或完全饱和的4-至6-元杂环，所述杂环含有1至2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，其中该内酯、内酰胺和杂环是可选被取代的；其药学上可接受的盐、该化合物或盐的前体药物或者该化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物。
优选地，R5和R6各自独立地是氢或(C1-C4)烷基，R7是(C1-C4)烷基。
优选的本发明化合物包括1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-乙基氨基-氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-异丙基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺；1-{1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-基}-乙酮；{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}-二甲基胺；6-(1-苄基吡咯烷-3-基氧基)-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；9-(4-氯苯基)-6-(1-环己基氮杂环丁烷-3-基氧基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；6-叔丁氧基-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-异丙氧基-9H-嘌呤；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；4-氨基-1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；8-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；9-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-甲基-4-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；8-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(4-氟苯基)-哌啶-4-醇；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-醇；4-苄基-1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-醇；4-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-2-羧酸甲基酰胺；9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤；和9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤；其药学上可接受的盐或者该化合物或盐的溶剂化物或水合物。
优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。在有些情形中，游离碱是优选的。“游离碱”表示具有孤电子对的氨基。
本发明的另一种实施方式包括中间体(1c/d)和(1b)，它们可用于合成本发明化合物 其中A和B各自独立地是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基和氰基；R1是氢、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R4是羟基或卤素； 其中A和B各自独立地是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基和氰基；R1是氢、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
优选地，A和B各自独立地是被1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯、氟、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氟-取代的(C1-C4)烷基和氰基。更优选地，A是2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基；并且B是4-氯苯基或4-氟苯基。
本发明的另一种实施方式包括药物组合物，包含(1)本发明化合物和(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。优选地，组合物包含治疗上有效量的本发明化合物。组合物还可以含有至少一种附加药用成分(如本文所述)。优选的成分包括烟碱受体部分激动剂、阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮和纳美芬)、多巴胺能药(例如阿朴吗啡)、注意涣散多动症(ADHD)药(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和抗肥胖药(如下文所述)。
本发明的另一种实施方式包括治疗动物受大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法，包含给予需要这类治疗的动物治疗有效量的式(II)化合物(或其药物组合物)的步骤，
其中A是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基；B是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基；R1是氢、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R4是(i)式(IA)或式(IB)基团 其中R4a是氢或(C1-C3)烷基；R4b和R4b’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4b或R4b’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；X是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4c或R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、HO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-或6-元内酯环或4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环和内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的；Z是一条键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4f和R4f’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；或者(ii)式(IC)基团 其中R5和R6各自独立地是氢或(C1-C4)烷基，并且R7是(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全饱和的4-至6-元杂环，所述杂环含有1或2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，或者R5和R6或R5和R7一起构成5-或6-元内酯、4-至6-元内酰胺或者4-至6-元部分或完全饱和的杂环，所述杂环含有1或2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，其中该内酯、内酰胺和杂环是可选被取代的；(iii)被一个或多个取代基取代的氨基，所述取代基独立地选自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基和完全或部分饱和的杂环；或者
(iv)被一个或多个取代基取代的(C1-C6)烷基，所述取代基独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基氨磺酰基、二(C1-C3)烷基氨磺酰基、酰氧基、完全或部分饱和的杂环和完全或部分饱和的环烷基；其药学上可接受的盐、该化合物或盐的前体药物或者该化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物。
受大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍包括进食障碍(例如良性进食障碍、食欲缺乏和食欲过盛)、体重减轻或控制(例如热量或食物摄取的减少和/或食欲抑制)、肥胖、抑郁、非典型抑郁、双极性精神障碍、精神病、精神分裂症、行为成瘾、回报相关行为的抑制(例如条件性场所回避，例如可卡因-与吗啡-诱发的条件性场所偏爱的抑制)、精神作用物质滥用、成瘾性精神障碍、冲动、酗酒(例如酒精滥用、成瘾和/或依赖，包括戒酒治疗、酒瘾减少和复饮的预防)、烟草滥用(例如吸烟成瘾、中止和/或依赖，包括烟瘾减少的治疗和复吸的预防)、痴呆(包括记忆丧失、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、血管性痴呆、轻微认知减退、衰老相关性认知衰退和轻微神经认知障碍)、男性性功能障碍(例如勃起困难)、癫痫发作、癫痫、胃肠障碍(例如胃肠运动或肠推进功能障碍)、注意涣散多动症(ADHD)、帕金森氏病和II型糖尿病。在优选的实施方式中，该方法用于治疗肥胖、ADHD、酗酒和/或烟草滥用。
本发明化合物可以与其他药用成分联合给药。优选的药用成分包括烟碱受体部分激动剂、类阿片拮抗剂(例如纳曲酮(包括纳曲酮药库制剂)、安塔布司和纳美芬)、多巴胺能药(例如阿朴吗啡)、ADHD药(例如盐酸哌醋甲酯(例如RitalinTM和ConcertaTM)、阿托西汀(例如StratteraTM)和苯丙胺(例如AdderallTM))和治肥胖药(例如apo-B/MTP抑制剂、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经药、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑素细胞刺激激素受体类似物、5-HT2c受体激动剂、黑素富集激素受体拮抗剂、来普汀、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、促生长激素神经肽受体拮抗剂、脂酶抑制剂、蛙皮素受体激动剂、神经肽-Y受体拮抗剂、拟甲状腺药、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、人刺鼠相关蛋白拮抗剂、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂和神经介素U受体激动剂等。
联合疗法可以以下列方式给予(a)单一的药物组合物，它包含本发明化合物、至少一种本文所述附加药用成分和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；或者(b)两种单独的药物组合物，包含(i)第一组合物，包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，和(ii)第二组合物，包含至少一种本文所述附加药用成分和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。药物组合物可以被同时或者以任意顺序先后给药。
本发明的另一方面包括由消费者使用的药物试剂盒，以治疗动物受大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍。试剂盒包括a)适合的剂型，包含本发明化合物；和b)说明书，描述使用该剂型治疗受大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法。
另一种实施方式包括药物试剂盒，包含a)第一剂型，包含(i)本发明化合物，和(ii)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；b)第二剂型，包含(i)本文所述附加药用成分，和(ii)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和c)容器。
定义本文所用的术语“烷基”表示通式CnH2n+1的烃原子团。烷烃原子团可以是直链或支链的。例如，术语“(C1-C6)烷基”表示含有1至6个碳原子的一价直链或支链脂族基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(例如烷酰基)、烷基氨基、二烷基氨基和烷硫基的烷基部分具有上述相同定义。当被指示为“可选被取代”时，烷烃原子团或烷基部分可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代(一般为一至三个取代基，卤素取代基的情况例外，例如全氯或全氟烷基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组。“卤素-取代的烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基等)。当被取代时，烷烃原子团或烷基部分优选地被1至3个氟取代基取代，或者被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、氯、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮基(氧基)，更优选1至3个氟代基团，或者1个取代基，所述取代基选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6-元杂芳基、3-至6-元杂环、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。
术语“部分或完全饱和的碳环”(也称之为“部分或完全饱和的环烷基”)表示非芳族环，它们是部分或完全氢化的，可以存在单环、双环或螺环。除非另有指定，碳环一般是3-至8-元环(优选3-至6-元环)。例如，部分或完全饱和的碳环(或环烷基)包括这样的基团，例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基等。当被称为“可选被取代”时，部分饱和或完全饱和的环烷基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代(通常一至三个取代基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组。取代的碳环也包括这样的基团，其中碳环是与苯基环稠合的(例如二氢茚基)。碳环可以通过碳环系统内任意一个碳原子与化学实体或部分连接。当被取代时，碳环基团优选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C2-C3)链烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮基(氧基)，更优选1或2个取代基，所述取代基独立地选自(C1-C2)烷基、3-至6-元杂环、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。类似地，一个基团(例如环烷基烷基、环烷基氨基等)的任意环烷基部分具有上述相同定义。
术语“部分饱和或完全饱和的杂环的环”(也称之为“部分饱和或完全饱和的杂环”)表示非芳族环，它们是部分或完全氢化的，可以存在单环、双环或螺环。除非另有指定，杂环一般是3-至6-元环，含有1至3个独立选自硫、氧或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)。部分饱和或完全饱和的杂环包括这样的基团，例如环氧基、吖丙啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-苯并吡喃基、嗪基、吗啉代基、硫吗啉代基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物等。当被指示为“可选被取代”时，部分饱和或完全饱和的杂环基团可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代(通常一至三个取代基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组。取代的杂环包括这样的基团，其中杂环与芳基或杂芳基环稠合(例如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻唑基等)。当被取代时，杂环基团优选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)或酮基(氧基)，更优选1或2个取代基，所述取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6-元杂芳基、3-至6-元杂环或氟。杂环基团可以通过杂环系统内任意一个环原子与化学实体或部分连接。类似地，一个基团(例如杂环-取代的烷基、杂环羰基等)的任意杂环部分具有上述相同定义。
术语“芳基”或“芳族碳环”表示具有单一(例如苯基)或稠合环系(例如萘、蒽、菲等)的芳族部分。典型的芳基是6-至10-元芳族碳环。当被指示为“可选被取代”时，芳基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代(优选不多于三个取代基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组。取代的芳基包括芳族部分链(例如联苯、三联苯、苯基萘基等)。当被取代时，芳族部分优选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、溴、氯、氟、碘、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更优选1或2个取代基，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基。芳基可以通过芳族环系内任意一个碳原子与化学实体或部分连接。类似地，芳酰基或芳酰氧基(即(芳基)-C(O)-O-)的芳基部分具有上述相同定义。
术语“杂芳基”或“杂芳族环”表示在5-至10-元芳族环系内含有至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳族部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并唑基等)。杂芳族部分可以由单一或稠合的环系组成。典型的单一杂芳基环是5-至6-元环，含有一至三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，典型的稠合杂芳基环系是9-至10-元环系，含有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子。当被指示为“可选被取代”时，杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代(优选不多于三个取代基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组。当被取代时，杂芳族部分优选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、溴、氯、氟、碘、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更优选1或2个取代基，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。杂芳基可以通过芳族环系内任意一个原子与化学实体或部分连接(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基)。类似地，杂芳酰基(即(杂芳基)-C(O)-O-)的杂芳基部分具有上述相同定义。
术语“酰基”表示烷基、部分饱和或完全饱和的环烷基、部分饱和或完全饱和的杂环、芳基和杂芳基取代的羰基。例如，酰基包括这样的基团，例如(C1-C6)烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、辛酰基、叔丁基乙酰基等)、(C3-C6)环烷基羰基(例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)、杂环羰基(例如吡咯烷基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基等)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基(例如噻吩基-2-羰基、噻吩基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、1H-吡咯基-3-羰基、苯并[b]噻吩基-2-羰基等)。另外，酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可以是上文各自定义所述的任意一个基团。当被指示为“可选被取代”时，酰基可以是未取代的或者可选地被一个或多个取代基取代(通常一至三个取代基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组，或者酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可以如上分别在优选和更优选的取代基列表中所述被取代。
术语“取代”具体涵盖一个或多个本领域中常见的取代。不过，本领域技术人员一般认为，取代基应当是这样选择的，以便不会不利地影响化合物的药理学特征或者不利地干扰药剂的使用。适合于任意如上所定义的基团的取代基包括(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、卤素(例如氯、溴、碘和氟)、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、硫氢基(巯基)、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、氨基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、季铵盐、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基羧酸酯(即(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷硫基、氰基氨基、硝基、(C1-C6)氨甲酰基、酮基(氧基)、酰基、(C1-C6)烷基-CO2-、羟乙酰基(glycolyl)、甘氨酰基、肼基、脒基、氨磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、硫代(C1-C6)烷基-C(O)-、硫代(C1-C6)烷基-CO2-和它们的组合。在取代的组合的情况下，例如“取代的芳基(C1-C6)烷基”，芳基或烷基可以、或者芳基和烷基都可以被一个或多个取代基取代(通常一至三个取代基，全卤取代的情况例外)。芳基或杂芳基取代的碳环或杂环基团可以是稠合的环(例如二氢茚基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基等)。
术语“卤素”表示氯、溴、氟或碘代基团。
术语“溶剂化物”表示由式(I)或(II)代表的化合物(包括其前体药物和药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子络合物。这类溶剂分子是药学领域中常用的那些，已知对接受者无害，例如水、乙醇等。术语“水合物”表示其中溶剂分子是水的配合物。
措辞“药学上可接受的”表明该物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物是相容的。
术语“保护基团”或“Pg”表示这样一种取代基，它普遍用于封闭或保护特定的官能度，同时使化合物上的其他官能团反应。例如，“氨基保护基团”是与氨基连接的取代基，它封闭或保护化合物中的氨基官能度。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基团”表示羟基的取代基，它封闭或保护羟基官能度。适合的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”表示羧基的取代基，它封闭或保护羧基官能团。常见的羧基保护基团包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲代甲硅烷基)乙基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯膦基)乙基、硝基乙基等。关于保护基团及其使用的一般说明，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
措辞“治疗上有效量”表示这样一种本发明化合物的量(i)治疗或预防本文所述特定的疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状，或者(iii)防止或延缓特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发生。
术语“动物”表示人(男性或女性)、宠物(例如狗、猫和马)、食物来源动物、动物园动物、海洋动物、鸟类和其他相似的动物种类。“食用动物”表示食物来源动物，例如牛、猪、绵羊和家禽。
术语“治疗”涵盖防止、即预防和缓解性处置。
术语“受大麻素受体调节”或“大麻素受体的调节”表示大麻素受体的活化或去活化作用。例如，配体可以充当激动剂、部分激动剂、反激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。
术语“拮抗剂”包括完全拮抗剂和部分拮抗剂以及反激动剂。
术语“CB-1受体”表示与G蛋白偶联的1型大麻素受体。
术语“本发明化合物”(除非另有具体认定)表示式(I)与式(II)化合物、其前体药物、该化合物和/或前体药物的药学上可接受的盐、和该化合物、盐和/或前体药物的水合物或溶剂化物、以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变体和同位素标记化合物。除非另有指定，术语“本发明化合物”不包括中间体(1c/d)或(1b)。
详细说明合成本发明化合物的合成途径可以包括类似于化学领域熟知过程的那些，特别按照包含在本文中的说明。原料一般可从商业来源获得，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或者容易利用本领域技术人员熟知的方法制备(例如制备方法一般描述在Louis F.Fieser andMary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，NewYork(1967-1999ed.)或Beilstein Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin中，包括增刊(也可由Beilstein联机数据库获得))。
出于说明的目的，下述反应流程证明了合成本发明化合物、包括关键中间体的潜在途径。关于各反应步骤的更详细说明，参见下文实施例一节。本领域技术人员将领会到，其他合成途径也可以用于合成本发明化合物(包括本发明中间体)。尽管在流程中描绘和在下文中讨论了具体的原料和试剂，不过也容易替换为其他原料和试剂，以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，很多由下述方法制备的化合物都可以按照本文公开内容利用本领域技术人员熟知的常规化学加以进一步修饰。
在本发明化合物的制备中，中间体的远端官能度(例如伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对这类保护的需要将因远端官能度的属性和制备方法的条件而异。适合的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。对这类保护的需要容易为本领域技术人员所确定。关于保护基团及其使用的一般说明，参见T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，JohnWiley & Sons，New York，1991。
式(I)和(II)化合物可以利用R.J.Chorvat et al.in J.Med.Chem，42，833-848(1999)中所述一般工艺加以制备，如下流程I所述。
流程I
中间体1(a)可以这样制备，使所需的氨基化合物(B-NH2，其中B是如上所定义的)与4，6-二氯-5-氨基嘧啶(可从Sigma-Aldrich，St.Louis，MO获得)在回流的含水盐酸中反应(A.Miyashita et al.in Chem.Pharm.Bull.，46，390-399(1998))或者与高温乙氧基乙醇反应。适合的氨基化合物(B-NH2)包括这样的化合物，其中B是芳基(例如苯胺)或取代的芳基(例如2-氯苯胺、2-氟苯胺、2，4-二氯苯胺、2-氟-4-氯苯胺、2-氯-4-氟苯胺、2，4-二氟苯胺和其他取代的芳基胺)。其他商业上可获得的4，6-二氯-5-氨基嘧啶衍生物可以用作其中R1不是氢的那些式(I)或(II)化合物的原料(例如2-甲基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶和2-乙基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶)。关于4，6-二氯-5-氨基嘧啶衍生物的代表性文献合成法，参见A.Albert et al.in J.Chem.Soc.，3832(1954)和W.E.Hymang in J.Heterocycl.Chem.，13，1141(1976)。
中间体1(a)然后可以利用本领域技术人员熟知的常规化学加以酰化。例如，可以使中间体1(a)与所需的芳酰氯或杂芳酰氯在碱性溶剂(例如吡啶)中反应，生成中间体1(b)。作为替代选择，可以使中间体1(a)与所需的芳酰氯或杂芳酰氯在反应惰性溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺)中反应。加入适合的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺)可以帮助促进反应进行。适合的芳酰氯包括苯甲酰氯、邻-氯苯甲酰氯、邻-氟苯甲酰氯、对-氯苯甲酰氯、对-氟苯甲酰氯、2，4-二氯苯甲酰氯、2，4-二氟苯甲酰氯等。
中间体1(b)然后可以被环化为6-氯嘌呤中间体1(c)，利用美国专利No.4,728,644所述类似操作方法和条件，用缩合剂处理，所述文献引用在此作为参考。在优选的方法中，可以使中间体1(b)与弱酸(例如乙酸)或硫酸在适当的溶剂(例如异丙醇、甲苯)中回流，得到羟基嘌呤中间体1(d)，继之以在磷酰氯中、在磷酰氯和三乙胺的存在下在甲苯中或者与2，6-二甲基吡啶在磷酰氯中回流，得到中间体1(c)。在另一种优选的方法中，1(b)可以通过在氯化氧磷中回流直接转化为1(c)；可以加入适当的助溶剂(例如甲苯)和/或碱(例如吡啶、三乙胺)，有助于缩合。
最后，通过置换嘌呤环上6位氯，可以引入R4基团。
就其中R4是氨基的式(I)和(II)化合物而言，一般将中间体1(c)与所需的胺(例如取代或未取代的(C1-C4)烷基胺、取代或未取代的2-二氢茚基胺、取代或未取代的环己基胺、取代或未取代的环戊基胺、取代或未取代的降冰片烷基胺、羟基(C1-C6)烷基胺、取代或未取代的杂芳基胺、杂芳基(C1-C3)烷基胺和取代或未取代的5-至6-元杂环胺(也就是如上所定义的式(Ia)胺))一起搅拌。胺可以充当溶剂，或者可以加入溶剂(例如乙醇、二氯甲烷等)，以帮助反应物的增溶和/或提供产生适当回流温度的媒介，以完成取代。加热反应可以加速进程。另外，可以采用适合的碱，例如三乙胺，以猝灭在过程中所生成的酸。适合的氨基化合物可以是在商业上购买的或者容易利用本领域技术人员熟知的标准工艺加以制备。
其中R4是伯胺或仲胺的上式(I)化合物可以利用本领域技术人员熟知的标准工艺加以烷基化、磺化和/或酰化，得到另外的衍生物(例如烷基胺、二烷基胺、磺酰胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲等)。
其中R4是氨基酸的上式(I)化合物可以如A.M.Shalaby et al.inJ.Chem.Res.，134-135(1998)所述制备。利用本领域技术人员熟知的标准工艺，这些原料可以被进一步加工成酰胺和酯。
大量式(IA)胺化合物是可从商业来源获得的或者借助本领域技术人员容易获得的已知方法加以制备。式(IA)胺化合物的代表性制备阐述在下列实施例中。式(IA)4-氨基哌啶-4-甲酰胺和式(IA)4-氨基-4-氰基哌啶和它们的苄基保护前体的制备如P.A.J.Janssen的美国专利No.3,161,644、C.van de Westeringh et al.in J.Med.Chem.，7，619-623(1964)和K.A.Metwally et al.in J.Med.Chem.，41，5084-5093(1998)所述，其中上述4-氨基是未取代的、单取代的、二取代的或者是杂环的一部分。相关的双环衍生物如K.Frohlich et al.in Tetrahedron，54，13115-13128(1998)和其中所包含的参考文献所述。式(I A)螺环-取代的哌啶如P.A.J.Janssen的美国专利No.3,155,670、K.A.Metwally et al.in J.Med.Chem.，41，5084-5093(1998)、T.Toda et al.in Bull.Chem.Soc.Japan，44，3445-3450(1971)和W.Brandau and S.Samnick in WO 9522544所述。3-氨基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备如A.P.Kozikowski and A.H.Fauq inSynlett，783-784(1991)所述。优选的式(IA)4-烷基氨基哌啶-4-甲酰胺的制备如下流程II所述。
流程II首先保护4-哌啶酮的氨基，得到中间体2(a)。可用的保护基团是苄基。4-哌啶酮及其衍生物可以在商业上从多种来源购买(例如Interchem Corporation，Paramus，NJ和Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，MO)。然后使哌啶酮2(a)与所需的烷基胺和氰化钾在含水HCl/乙醇溶剂混合物中、在约0-30℃下反应。将氰基用酸和水转化为对应的酰胺。然后根据所采用的特定保护基团，利用常规方法除去保护基团。例如，在Pd/C的存在下进行氢化，可以除去苄基保护基团。
就其中R4是氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基的式(I)和(II)化合物而言，中间体1(c)中的氯可以首先用氰基置换(例如在1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的存在下，在质子惰性溶剂(例如乙腈)中，在室温下，用四丁基氰化铵处理)。例如参见Hocek，et al.Collect.Czech.Chem.Commun.60，1386(1995)。然后可以利用本领域技术人员熟知的标准还原方法将氰基还原为烷基胺(例如用DIBAL或在Pd/C存在下的氢处理)。氨基然后可以利用标准的还原性烷基化工艺加以烷基化。一般而言，在极性溶剂中，在约10℃至约140℃的温度下，在3A分子筛的存在下，使胺与所需的酮或醛反应约2至约24小时，生成席夫碱。通常，向酮或醛加入当量或轻微过量的氨基化合物。适合的极性溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、醇(例如甲醇或乙醇)或其混合物。优选的溶剂是甲醇。然后在同一反应容器中，在还原剂的存在下，在约0℃至约10℃的温度下，然后温热至约20℃至约40℃的温度达约30分钟至约2小时，亚胺可以被还原为仲胺。适合的还原剂包括吡啶-硼烷络合物和金属硼氢化物，例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。适合的醛或酮包括低聚甲醛、乙醛、丙酮、苯甲醛等。
作为替代选择，可以利用Hocek，et al.in Tetrahedron，53(6)，2291-2302(1997)所述方法引入氨基烷基。6-氯嘌呤中间体1(c)可以这样转化为6-乙酰嘌呤化合物，使中间体1(c)与(1-乙氧基)乙烯基三正丁基锡在Pd(PPh3)4催化下反应，继之以用丙酮与含水HCl的混合物(或DMF/aq.HCl混合物)在回流温度下水解，得到乙酰化嘌呤。乙酰基然后容易借助还原性胺化作用转化为胺或取代的胺，这是本领域技术人员熟知的过程。一种示范性工艺采用所需的胺盐(例如氯化铵、甲基氯化铵、烯丙基氯化铵、环丙基氯化铵、环己基氯化铵、二甲基氯化铵、苄基氯化铵等)和还原剂(例如NaBH4、NaBH3CN或三乙酰氧基硼氢化钠)，在极性溶剂中，在室温下。关于多种可以用在6-氨基嘌呤的还原性烷基化或6-乙酰嘌呤的还原性胺化中的醛、酮和胺，参见Abdel-Magid，etal.，J.Org.Chem.，61，3849-3862(1996)。
就其中R4是未取代或取代的烷氧基的那些式(I)和(II)化合物而言，可以在碱(例如叔丁醇钾)和质子惰性溶剂(例如THF)的存在下，将中间体1(c)用所需的醇处理。适合的醇可以是在商业上购买的或者容易利用本领域技术人员熟知的标准工艺加以制备。
作为替代选择，其中R4是羟基或烷氧基取代的烷基的式(I)或(II)化合物可以这样制备，利用Sugimoto，et al.，in Tetrahedron Letters，40，2139-2140(1999)所述工艺，将中间体1(c)的氯基团用所需的亲电试剂置换。使6-氯嘌呤中间体1(c)与正丁烷碲化锂(碲与正丁基锂反应所得)在质子惰性溶剂(例如THF)中、在-78℃下反应，继之以加入所需的亲电试剂(例如乙醛、苯甲醛、丙酮、甲乙酮等)，然后温热至室温，生成所需的羟基烷基衍生物。作为替代选择，可以利用Leonard，et al，in J.Org.Chem.，44(25)，4612-4616(1979)所述工艺生成羟基衍生物。在-78℃下将6-氯嘌呤中间体1(c)用正丁基锂处理，生成阴碳离子，继之以与所需的亲电试剂(例如酮或醛)反应，生成羟基烷基衍生物。
在另一种方法中，可以借助Miyashita，et al，in Chem.Pharm.Bull，46(30)，390-399(1998)所述工艺制备6-芳酰基嘌呤化合物。然后可以用还原剂处理，例如氢化铝锂，将芳酰基还原为对应的仲醇。在适合的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚)中，用烷基金属试剂处理，例如烷基格利雅试剂，可以得到叔醇。最后，借助还原性胺化作用可以引入胺(见上)。
在上述实例中，所得羟基烷基然后可以利用本领域技术人员熟知的标准工艺加以烷基化或酰化，生成所需的烷氧基或酰化产物(例如(烷基-C(O)-O-、(芳基)-C(O)-O-、(杂芳基)-C(O)-O-等)。作为替代选择，羟基可以与其他部分缩合，得到多种取代基(例如氨磺酰基、磺酰基等)。按照相似方式修饰氨基烷基，可以得到酰胺、磺酰胺等。
R4基团可以在环化为嘌呤之后(如上所述)或之前与嘧啶部分连接。下列流程III阐述在环化为嘌呤之前引入R4基团。

流程III可以将嘧啶中间体1(a)的氯基团用所需的亲核试剂(例如氨基化合物、醇等)置换，生成中间体3(a)。中间体3(a)然后可以与芳基或杂芳基羧酸或衍生物(例如酰氯、酯等)缩合，得到嘌呤化合物(I)。环化作用可以利用Young，et al，in J.Med.Chem，33，2073-2080(1990)所述工艺来完成。例如，在多磷酸(PPA)的存在下，将中间体3(a)与苯甲酸加热至约150℃至约170℃的温度下达约1小时。作为替代选择，在脱水剂(例如丙烷膦酸环状酸酐)的存在下，在适当的溶剂(例如二烷)中，在将二胺和芳基羧酸加热至约100℃的温度之后，可以得到所需的嘌呤(I)。
B基团可以直接与嘌呤部分连接，如下流程IV所述。
流程IV中间体4(a)可以首先用酰氯酰化。适合的酰氯(A-COCl)包括其中A是芳基(例如苯甲酰氯)、取代的芳基(例如2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯和其他取代的芳基酰氯)、杂芳基或取代的杂芳基的那些化合物。利用H.C.Koppel in J.Pro.Chem.，23，1457(1958)和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，879(1984)所述工艺，使用脱水剂，象POCl3，可以将化合物4(b)转化为中间体4(c)。然后可以这样引入B基团，其中B是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，使用诸如R1-B(OH)2、R1-Br或R1-I的试剂和Pd催化剂(参见Y.Wan et al.in Synthesis，1597-1600(2002)和其中所包含的参考文献)或铜(II)催化剂，例如乙酸铜或溴化铜(参见S.Ding et al.in Tetrahedron Lett.，42，8751-8755(2001)，A.Klapars et al.J.Am.Chem.Soc.123，7727-7729(2001)和其中所包含的参考文献)。SNAr反应也可以用于引入缺电子杂环(参见M.Medebielle in New.J.Chem.，19，349(1995))。
本领域普通技术人员已知的常规分离和纯化方法和/或技术可以用于分离本发明化合物及其相关的各种中间体。这类技术将是本领域普通技术人员所熟知的，例如可以包括所有类型的色谱(高效液相色谱(HPLC)，使用常见吸附剂、例如硅胶的柱色谱，和薄层色谱)、重结晶和差示(即液-液)萃取技术。
可以分离和使用本发明化合物本身或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物的形式。术语“盐”表示本发明化合物的无机和有机盐，可以经由离子键结合到分子中或者结合成络合物。这些盐可以是在最终的化合物分离和纯化期间就地制备的，或者单独使化合物或前体药物与适合的有机或无机酸或碱反应，再分离所生成的盐。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。优选的本发明化合物的盐是甲磺酸盐、besylate和盐酸盐。盐可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。例如参见Berge，et al.，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
术语“前体药物”表示这样一种化合物，它体内转化为式(I)化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。转化作用可以借助多种机理发生，例如在血液中水解。前体药物使用的讨论参见T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible CarriersinDrug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。
例如，如果本发明化合物含有羧酸官能团，前体药物可以包含酸基氢原子被一种基团置换所生成的酯，所述基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基碳酰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
类似地，如果本发明化合物含有醇官能团，醇基氢原子被一种基团置换可以生成前体药物，所述基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基碳酰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基碳酰氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每一α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(从碳水化合物的半缩醛形式除去羟基所得原子团)。
如果本发明化合物结合有胺官能团，胺基氢原子被一种基团置换可以生成前体药物，所述基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基是天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基-天然的α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY’，其中Y’是H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基，Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基，Y3是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
本发明化合物(包括本发明中间体)可以含有不对称或手性中心；因此，化合物和中间体可以存在不同的立体异构形式(例如对映体和非对映异构体)。本发明的中间体和化合物的所有立体异构形式及其混合物、包括外消旋混合物都构成本发明的一部分。另外，本发明涵盖所有几何异构体和位置(positional)异构体。例如，如果本发明的中间体或化合物结合有双键或稠合环，顺式和反式以及混合物都涵盖在本发明范围内。
在物理化学差异的基础上，非对映混合物可以分离为它们各自的非对映异构体，分离方法是本领域技术人员熟知的，例如色谱和/或分步结晶。对映体可以这样分离，借助与适当的旋光活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，将对映混合物转化为非对映混合物，分离非对映异构体，再将各非对映异构体转化(例如水解)为对应的纯对映体。而且，一些本发明化合物可能是阻转异构体(例如取代的二芳基)，也被视为本发明的一部分。对映体也可以利用手性HPLC柱加以分离。
本发明化合物可以存在未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂的溶剂化形式，所述溶剂例如水、乙醇等，本发明涵盖溶剂化和未溶剂化形式。
本发明的中间体和化合物也可能存在不同的互变形式，所有这类形式都涵盖在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”表示不同能量的结构异构体，它们可以经由低能量屏障相互转化。例如，质子互变体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中氢可以在环氮之间迁移。化合价互变异构体包括借助一些成键电子重构化的相互转化。
本发明也涵盖同位素标记的本发明化合物(包括中间体)，若非这样一个事实，它们等同于本文引用的那些，即，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明中间体或化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。
某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H和14C标记的那些)可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘(即2H)，由于代谢稳定性更高可以提供某些治疗上的益处(例如延长体内半衰期或减少剂量需求)，因而在有些情况下可能是优选的。正电子发射性同位素、例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体占用性。同位素标记的本发明化合物一般可以这样制备，采用类似于流程和/或下文实施例所公开的工艺，用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本发明化合物可用于治疗受大麻素受体配体(例如CB-1受体拮抗剂)调节的疾病、病症和障碍；因此，本发明的另一种实施方式是药物组合物，包含治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
典型的制剂是这样制备的，将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员熟知的，包括这样的材料，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。确切的所用载体、稀释剂或赋形剂将依赖于应用本发明化合物的手段和目的。一般选择这样的溶剂，被本领域技术人员认为是对哺乳动物给药安全(GRAS)的。一般而言，安全的溶剂是无毒的水性溶剂，例如水，和其他无毒的溶剂，它们在水中是可溶的或可混溶的。
适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等和它们的混合物。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其他已知的添加剂，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的美观性或者有助于制造药物产品(即药剂)。
制剂可以利用常规的溶解和混合工艺加以制备。例如，在一种或多种上述赋形剂的存在下，将大量药物物质(即本发明化合物或化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其他已知配合剂的络合物))溶于适合的溶剂。本发明化合物通常被配制成药物剂型，以提供容易控制的药物剂量，为患者提供美观和容易服用的产品。
供用药的药物组合物(或制剂)可以按照多种方式加以包装，这依赖于用于给药的方法。一般而言，供分配的物品包括容器，在其中存放有药物制剂的适当形式。适合的容器是本领域技术人员熟知的，包括这样的材料，例如瓶子(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属筒等。容器还可以包括防损组件，以防止轻易获取包装的内容物。另外，容器上有标签，它描述容器的内容物。标签还可以包括适当的警示。
本发明进一步提供治疗动物受大麻素受体调节的疾病、病症和/或障碍的方法，包括给予需要这类治疗的动物治疗上有效量的本发明化合物或药物组合物，所述组合物包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。该方法特别可用于治疗受大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍。
初步研究已经表明，下列疾病、病症和/或障碍受到大麻素受体拮抗剂的调节进食障碍(例如暴食症、食欲缺乏和食欲过盛)、体重减轻或控制(例如热量或食物摄取的减少和/或食欲抑制)、肥胖、抑郁、非典型抑郁、双极性精神障碍、精神病、精神分裂症、行为成瘾、回报相关行为的抑制(例如条件性场所回避，例如可卡因-与吗啡-诱发的条件性场所偏爱的抑制)、精神作用物质滥用、成瘾性精神障碍、冲动、酗酒(例如酒精滥用、成瘾和/或依赖，包括戒酒治疗、酒瘾减少和复饮的预防)、烟草滥用(例如吸烟成瘾、中止和/或依赖，包括烟瘾减少的治疗和复吸的预防)、痴呆(包括记忆丧失、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、血管性痴呆、轻微认知减退、衰老相关性认知衰退和轻微神经认知障碍)、男性性功能障碍(例如勃起困难)、癫痫发作、癫痫、胃肠障碍(例如胃肠运动或肠推进功能障碍)、注意涣散多动症(ADHD)、帕金森氏病和II型糖尿病。
因此，本文所述本发明化合物可用于治疗受大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍。所以，本发明化合物(包括其中所用的组合物和过程)可以用于制造供本文所述治疗应用的药剂。
大麻素受体拮抗剂可能对其有效的其他疾病、病症和/或障碍包括经前期综合征或晚黄体期综合征、偏头痛、恐慌症、焦虑、创伤后综合征、社会恐怖、非痴呆个体的认知减退、非遗忘性轻微认知减退、术后认知衰退、与冲动行为有关的障碍(例如破坏性行为障碍(例如焦虑/抑郁、执行功能提高、抽搐症、行为障碍和/或对抗挑衅性障碍)、成人人格障碍(例如边缘人格障碍和反社会人格障碍)、与冲动行为有关的疾病(例如精神作用物质滥用、性欲倒错和自残)和冲动控制障碍(例如间歇性暴发性障碍、盗窃癖、纵火癖、病理性赌博和拔毛发癖))、强迫观念与行为障碍、慢性疲劳综合征、男性性功能障碍(例如早泄)、女性性功能障碍、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停)、孤独症、缄默症、神经变性性运动障碍、脊髓损伤、中枢神经系统损害(例如创伤)、中风、神经变性疾病或者中毒性或感染性CNS疾病(例如脑炎或脑膜炎)、心血管障碍(例如血栓形成)和糖尿病。
本发明化合物对患者给药的剂量水平可以在约0.7mg至约7,000mg每天的范围内。就体重约70kg的成年人而言，剂量在约0.01mg至约100mg每千克体重的范围内通常是足够的。不过，一般剂量范围可能需要一些变化，这依赖于受治疗者的年龄与体重、给药的途径、所给药的特定化合物等。受益于本文的公开，就特定患者而言的剂量范围和最佳剂量的确定完全在本领域普通技术人员的能力范围内。本发明化合物也可以用在持续释放、控制释放和延迟释放的制剂中，这些形式也是本领域普通技术人员熟知的。
本发明化合物也可以与其他药用成分结合使用，用于治疗本文所述疾病、病症和/或障碍。因此，也提供了包括本发明化合物与其他药用成分联合给药的治疗方法。适合与本发明化合物联合使用的药用成分包括抗肥胖药，例如载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞-刺激激素受体类似物、5HT2c受体激动剂、黑素富集激素拮抗剂、来普汀(OB蛋白)、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂酶抑制剂(例如四氢脂抑制素(tetrahydrolipstatin)，即奥利司他)、减食欲药(例如蛙皮素激动剂)、神经肽-Y受体拮抗剂、拟甲状腺药、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如AxokineTM，可从Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY andProcter & Gamble Company，Cincinnati，OH获得)、人刺鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经介素u受体激动剂等。其他抗肥胖药、包括下文所述优选的药物，是熟知的，或者鉴于本文公开将为本领域普通技术人员所显而易见。
尤其优选的治肥胖药选自奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄碱、来普汀和伪麻黄碱。优选地，本发明化合物和联合疗法是与锻炼和敏感饮食结合给予的。
用在本发明组合、药物组合物和方法中的代表性抗肥胖药可以利用本领域普通技术人员已知的方法加以制备，例如西布曲明可以如美国专利No.4,929,629所述制备；溴隐亭可以如美国专利No.3,752,814和3,752,888所述制备；奥利司他可以如美国专利5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874所述制备。所有上述引用的美国专利都结合在此作为参考。
其他适合与本发明化合物联合给药的药用成分包括被设计用于治疗烟草滥用的药物(例如烟碱受体部分激动剂、盐酸安非他酮(也已知商品名为ZybanTM)和烟碱替代疗法)、治疗勃起功能障碍的药物(例如多巴胺能药，例如阿朴吗啡)、ADHD药(例如RitalinTM、StratteraTM、ConceraTM和AdderallTM)和治疗酗酒的药物(例如类阿片拮抗剂(例如纳曲酮(也已知商品名为ReViaTM)和纳美芬)、双硫仑(也已知商品名为AntabuseTM)和阿坎酸(也已知商品名为CampralTM))。另外，减少酒精戒断症状的药物也可以共同给药，例如苯并二氮杂、β-阻滞剂、可乐定、卡马西平、普加巴林和加巴喷丁(NeurontinTM)。酗酒的治疗优选地是与行为疗法联合给予的，包括这样的内容，例如动机强化疗法、认知行为疗法和参照自助组，包括酒精匿名法(AA)。
其他可能有用的药用成分包括抗高血压药；抗抑郁药，例如盐酸氟西汀(ProzacTM)；认知改善剂，例如盐酸多奈佩齐(AirceptTM)和其他乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂，例如美金刚；抗精神病药，例如齐拉西酮(GeodonTM)、利培酮(RisperdalTM)和奥氮平(ZyprexaTM))；胰岛素与胰岛素类似物，例如LysPro胰岛素；GLP-1(7-37)(促胰岛素)与GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲及其类似物氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、美格列奈；双胍类甲福明、苯乙福明、丁福明；α2-拮抗剂与咪唑啉咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其他胰岛素促分泌剂利诺格列、A-4166；格列酮西格列酮、Actos(吡格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、达格列酮、Avandia(BRL 49653)；脂肪酸氧化抑制剂氯莫克舍、乙莫克舍；α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25,637、卡格列波糖、MDL-73,945；α-激动剂BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；磷酸二酯酶抑制剂L-386,398；降脂药苯氟雷司、芬氟拉明；钒酸盐与钒络合物(例如Naglivan)和过氧钒络合物；糊精拮抗剂；高血糖素拮抗剂；糖异生抑制剂；促生长素抑制素类似物；抗脂肪分解剂烟酸、阿昔莫司、WAG 994、普兰林肽(SymlinTM)、AC 2993、纳格列奈、醛糖还原酶抑制剂(例如唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、钠-氢交换1型(NHE-1)抑制剂和/或胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂或HMG-CoA合成酶抑制剂或HMG-CoA还原酶或合成酶基因表达抑制剂，CETP抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特类、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂或烟酸。本发明化合物也可以与天然存在的降低血浆胆固醇水平的化合物联合给药。这类天然存在的化合物普遍被称为天然药物，例如包括大蒜提取物、Hoodia植物提取物和烟酸。
附加药用成分的剂量一般依赖于多种因素，包括受治疗者的健康状况、所需治疗的程度、并行疗法(如果有的话)的属性与种类、治疗的频率和所需效果的属性。一般而言，附加药用成分的剂量范围为约0.001mg至约100mg每千克个体体重每天，优选约0.1mg至约10mg每千克个体体重每天。不过，一般剂量范围也可能有一些变化，这依赖于受治疗者的年龄与体重、给药的途径、所给予的特定治肥胖药等。受益于本文的公开，就特定患者而言的剂量范围和最佳剂量的确定完全在本领域普通技术人员的能力范围内。
按照本发明的方法，本发明化合物或者本发明化合物与至少一种附加药用成分的组合对需要这类治疗的受治疗者给药，优选为药物组合物的形式。在本发明的组合方面，本发明化合物和至少一种其他药用成分(例如抗肥胖药、烟碱受体部分激动剂、ADHD药、多巴胺能药或阿片样物质拮抗剂)可以单独给药或者在包含它们的药物组合物中给药。一般优选的是，这类给药是口服的。不过，如果受治疗者不能吞咽，或者口服给药是被削弱的或不可取的，肠胃外或透皮给药也可以是适当的。
按照本发明的方法，当本发明化合物与至少一种其他药用成分的组合一起给药时，这类给药可以是在时间上先后的或同时的，同时的方法一般是优选的。就先后给药而言，本发明化合物和附加药用成分可以按任意顺序给药。一般优选的是，这类给药是口服的。尤其优选的是，这类给药是口服的和同时的。当本发明化合物和附加药用成分先后给药时，每一给药可以按照相同或不同的方法。
按照本发明的方法，本发明化合物或者本发明化合物与至少一种附加药用成分的组合(本文称之为“组合”)优选地是以药物组合物的形式给药的。因此，本发明化合物或组合可以单独或一起对患者给药，剂型是任意常规的口服、直肠、透皮、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉剂、软膏剂或滴剂)、颊用或鼻用剂型。
适合于肠胃外注射的组合物一般包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬液或乳液，和供再生为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。适合的水性与非水性载体或稀释剂(包括溶剂和载体)的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。恰当的流动性可以这样维持，例如使用包衣，例如卵磷脂；在分散体的情况下维持所需的粒径；和使用表面活性剂。
这些组合物还可以含有赋形剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。组合物被微生物污染的防止可以用多种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。延长可注射药物组合物的吸收可以利用能够延迟吸收的试剂来实现，例如单硬脂酸铝和明胶。
口服给药用固体剂型包括胶囊剂、片剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将本发明化合物或组合与至少一种惰性惯用药物赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或者(a)填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；(c)润湿剂，例如甘油等；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠等；(e)溶解迟延剂，例如石蜡等；(f)吸收加速剂，例如季铵化合物等；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯等；(h)吸附剂，例如高岭土、膨润土等；和/或(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠等。在胶囊剂和片剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
还可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂，所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
固体剂型、例如片剂、锭剂、胶囊剂和颗粒剂，可以带有包衣和外壳，例如本领域熟知的肠溶衣和其他。它们还可以含有不透明剂，这类组合物还可以以延迟方式释放本发明化合物和/或附加药用成分。可以使用的包埋组合物的实例有聚合物质和蜡。药物还可以是微囊包封的形式，如果适当的话，还有一种或多种上面提到的赋形剂。
口服给药用液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了本发明化合物或组合以外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或者这些物质的混合物等。
除了这类惰性稀释剂以外，组合物还可以包括赋形剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
除了本发明化合物或组合以外，悬液可以进一步包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇与脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或者这些物质的混合物等。
直肠或阴道给药用组合物优选地包含栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物或组合与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在常温下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔内熔化，由此释放活性组分。
本发明化合物和本发明化合物与抗肥胖药的组合的局部给药用剂型可以包含软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。将药物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼用软膏剂、粉剂和溶液也包括在本发明的范围内。
下列段落描述可用于非人类动物的示范性制剂、剂量等。本发明化合物和本发明化合物与治肥胖药的组合的给药可以是口服或非口服(例如注射)方式进行的。
本发明化合物或者本发明化合物与抗肥胖药的组合的给药量是这样的，以便接受有效的剂量。一般而言，对动物口服给药的每日剂量在约0.01与约1,000mg/kg体重之间，优选在约0.01与约300mg/kg体重之间。
适宜地，本发明化合物(或组合)可以被携带在饮用水中，以便利用每日水供应来摄入治疗剂量的化合物。化合物可以直接被计量到饮用水中，优选为液体水溶性浓缩物的形式(例如水溶性盐的水溶液)。
适宜地，本发明化合物(或组合)还可以被直接加入到饲料中或者以动物饲料添加剂的形式加入，也称为预混物或浓缩物。化合物在载体中的预混物或浓缩物被更普遍地用于在饲料中包括药物。适合的载体是液体或固体，视需要而定，例如水，各种粗粉(meal)，例如苜蓿粉、大豆粉、棉籽油粉、亚麻籽油粉、玉米芯粉和玉米粉，糖蜜、尿素、骨粉和矿质混合物，例如普遍用在家禽饲料中。特别有效的载体是各自的动物饲料本身；即一小部分这样的饲料。载体有利于化合物均匀分布在最终的与预混物掺合的饲料中。优选地，将化合物充分掺合到预混物中，随后掺合到饲料中。在这方面，可以将化合物分散或者溶解在适合的油性载体中，例如大豆油、玉米油、棉籽油等，或者挥发性有机溶剂，然后与载体掺合。将被领会到的是，化合物在浓缩物中的比例能够有广泛的差异，因为可以通过掺合适当比例的预混物与饲料来调节化合物在最终饲料中的量，以获得所需的化合物水平。
可以由饲料厂商掺合高效力浓缩物与蛋白质类载体，例如大豆油粉和其他粗粉，如上所述，以生产浓缩的添加剂，它们适合于直接饲喂动物。在这类情形中，允许动物消耗普通的膳食。作为替代选择，这类浓缩添加剂可以直接加入到饲料中，以生产营养均衡的最终饲料，其中含有治疗上有效水平的本发明化合物。按照标准工艺充分掺合混合物，例如在双壳掺合机中，以确保均匀性。
如果添加剂用作饲料的顶肥，这同样有助于确保化合物在追加饲料顶部中分布的均匀性。
有效增加瘦肉沉积和提高瘦肉-脂肪比的饮用水和饲料一般是这样制备的，将本发明化合物与足量动物饲料混合，以提供在饲料或水中含有约10-3至约500ppm的化合物。
优选的含药猪、牛、绵羊和山羊饲料一般含有约1至约400克本发明化合物(或组合)每吨饲料，这些动物的最佳用量通常为约50至约300克每吨饲料。
优选的家禽和宠物饲料通常含有约1至约400克、优选约10至约400克的本发明化合物(或组合)每吨饲料。
就动物肠胃外给药而言，本发明化合物(或组合)可以被制成糊剂或药丸的形式，以植入物方式给药，通常在动物头部或耳朵皮肤下，在其中增加瘦肉沉积和提高瘦肉-脂肪比。
一般而言，肠胃外给药涉及注射足量本发明化合物(或组合)，以为动物提供约0.01至约20mg/kg体重/天的药物。就家禽、猪、牛、绵羊、山羊和宠物而言优选的剂量在约0.05至约10mg/kg体重/天的药物范围内。
糊剂可以这样制备，将药物分散在药学上可接受的油中，例如花生油、芝麻油、玉米油等。
含有有效量本发明化合物、药物组合物或组合的药丸可以这样制备，将本发明化合物或组合与稀释剂混合，例如碳蜡、巴西棕榈蜡等，并且可以加入润滑剂，例如镁或钙的硬脂酸盐，以改善药丸的加工。
当然，可以对动物给予一粒以上药丸，以达到所需的剂量水平，这将增加所需的瘦肉沉积和提高瘦肉-脂肪比。而且，还可以在动物治疗期间定期进行植入，目的是维持动物体内的恰当药物水平。
本发明具有若干有利的兽医学特征。就希望增加宠物瘦肉和/或削减赘肉的宠物所有者或兽医而言，本发明提供可以实现这一点的手段。就家禽、牛和猪饲养者而言，利用本发明方法可以产出更瘦的动物，可以从肉类企业获取更高的销售价格。
下列实施例阐述本发明的实施方式。不过可以理解的是，发明的实施方式不限于这些实施例的具体细节，鉴于本文的公开，其他变化将为本领域普通技术人员所知或者显而易见。
实施例除非另有指定，原料一般是从商业来源获得的，例如AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)、Acros Organics(Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)、Tyger Scientific(Princeton，NJ)和Astra Zeneca Pharmaceuticals(London，England)。
一般实验工艺NMR光谱是在Varian UnityTM400或500(可从Varian Inc.，PaloAlto，CA获得)上记录的，温度为室温，频率分别为400和500MHz1H。化学漂移以百万分之份数(δ)表示，相对于作为内部参照的残留溶剂而言。峰形表示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽的单峰；v br s，非常宽的单峰；br m，宽的多重峰；2s，两个单峰。在有些情况下，仅给出代表性1H NMR峰。
质谱是这样记录的，借助直接流量分析，使用正负大气压化学电离(APCI)扫描模式。利用装有Gilson 215液体处理系统的Waters APCI/MSZMD型质谱仪进行实验。
质谱分析也可借助RP-HPLC梯度色谱分离法获得的。分子量鉴定是借助正负电子喷雾电离(ESI)扫描模式记录的。利用装有Gilson 215液体处理系统和HP 1100 DAD的Waters/Micromass ESI/MS ZMD或LCZ型质谱仪进行实验。
在描述含氯或溴离子的强度时，观测预期强度比(含有35Cl/37Cl的离子为大约3∶1，含有79Br/81Br的离子为大约1∶1)，仅给出较低质量的离子。报告了全部实施例的MS峰。
旋光性是在Perkin EimerTM241偏振计(可从Perkin Elmer Inc.，Wellesley，MA获得)上测定的，在所示温度下使用钠D线(λ＝589nm)，按如下格式报告[α]Dtemp，浓度(c＝g/100ml)和溶剂。
柱色谱是利用BakerTM硅胶(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅胶50(EM Sciences，Gibbstown，NJ)进行的，柱子为低氮压玻璃柱或BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)。径向色谱法是利用ChromatotronTM(Harrison Research)进行的。
关键中间体的制备中间体6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺(I-(1A-1)a)的制备 将5-氨基-4，6-二氯嘧啶(5.00g，29mmol)和4-氯苯胺(4.71g，36mmol)悬浮在80ml H2O和12ml乙醇中。在室温下加入浓HCl(1.2ml，14.5mmol)，继之以温热至82℃。搅拌19小时后，将反应物冷却至室温，搅拌60小时。在烧结玻璃漏斗上收集沉淀，用水、继之以己烷冲洗。在真空下干燥后，得到I-(1A-1)a，为灰白色固体(7.38g，98％)+ESI MS(M+1)255.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H).
中间体2，4-二氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺(I-(1A-1)b)的制备 将6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺I-(1A-1)a(34g，134mmol)的吡啶(150ml)溶液冷却至0℃，向其中加入2，4-二氯苯甲酰氯(25ml，178mmol)。将反应物温热至环境温度过夜。借助真空过滤收集固体沉淀，在高真空下干燥，得到标题化合物I-(1A-1)b，为无色固体(14g，25％)。在减压下浓缩吡啶溶液，然后用甲醇(500ml)研制，得到额外的产物(35g，60％)
+ESI MS(M+1)427.4；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，9.16(s，1H)，8.38(s，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，2H)，7.64-7.60(m，3H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H).
中间体9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇(I-(1A-1)c)的制备 将2，4-二氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺I-(1A-1)b(48g，0.11mol)的乙酸(1L)悬液加热至回流达7小时。将反应混合物冷却至0℃，借助真空过滤收集产物(无色针晶)，将固体用额外的乙酸、乙酸乙酯、再用乙醚洗涤。将产物在高真空下干燥过夜，得到标题化合物I-(1A-1)c(32g，73％)，为无色绒毛状固体。在减压下浓缩母液，从甲醇中结晶出固体，得到额外的产物(16g)，为无色固体 mp 314-315℃；+ESI MS(M+1)391.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H).
中间体6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯-苯基)-9H-嘌呤(I-(1A-1)d)的制备 将9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇I-(1A-1)c(6.5g，17mmol)在POCl3(3ml)中加热至回流过夜。在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶于氯仿，倒在冰上。分离有机层，用饱和含水NaHCO3洗涤；合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。将残余物溶于1∶1二氯甲烷/乙醚(200ml)，然后过滤除去残留的原料。浓缩有机层，得到标题化合物I-(1A-1)d，为黄色泡沫(5.8g，85％)+ESI MS(M+1)411.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.63-7.58(m，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝6.7Hz，2H).
中间体2-氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺(I-(4A-7)a)的制备 将6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺I-(1A-1)a(1.00g，3.92mmol)溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺，得到澄清的褐色溶液。冷却至5℃后，历经1分钟加入净2-氯苯甲酰氯(0.80g，4.34mmol)。将溶液温热至室温，搅拌4小时。加入水(15ml)，导致溶液产生白色沉淀。将混合物在室温下搅拌另外30分钟，然后借助真空过滤收集沉淀，用H2O、再用己烷冲洗。进一步在真空下干燥固体，得到I-(4A-7)a，为无色固体(1.27g，82％)+APCI MS(M+1)393.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.11(s，1H)，8.40(s，1H)，7.93(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.66-7.40(m，7H).
中间体9-(4-氯苯基-2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇(I-(4A-7)b)的制备
在室温下，向2-氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺I-(4A-7)a(1.00g，2.54mmol)的异丙醇(20ml)悬浮液加入净H2SO4(410μl，7.4mmol)。将反应物回流8小时，继之以冷却至室温，搅拌16小时。向不均匀溶液加入20ml水，以促进进一步的产物沉淀。在室温下搅拌另外1小时后，在烧结玻璃漏斗上收集固体，用水、继之以己烷冲洗。进一步在减压下干燥产物，得到I-(4A-7)b，为无色固体(0.72g，80％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，8.08(d，J＝4.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.51-7.41(m，5H)，7.33-7.29(m，2H).
中间体6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤(I-(4A-7)c)的制备 将9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇I-(4A-7)b(2.49g，6.97mmol)悬浮在50ml甲苯中。在室温下加入三乙胺(1.07ml，7.68mmol)，继之以加入POCl3(720μl，7.72mmol)。将反应物温热至回流，搅拌23小时，得到澄清的橙色溶液。冷却反应物至室温后，在减压下浓缩，用异丙醇(50ml)稀释，然后进一步在减压下浓缩，直至溶液产生大量沉淀。将经过浓缩的悬浮液在冰浴中冷却，搅拌2小时。在烧结玻璃漏斗上收集沉淀，用冷异丙醇冲洗，在真空中干燥后得到I-(4A-7)c，为灰白色固体(2.13g，82％)+ESI MS(M+1)375.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，7.76(dd，J＝7.46，1.2Hz，1H)，7.58-7.40(m，7H).
中间体6-氯-N4-(4-氯苯基)-2-甲基-嘧啶-4，5-二胺(I-(7A-80)a)的制备 将4，6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基胺(100mg，0.56mmol)和4-氯苯基胺(86mg，0.68mmol)合并在H2O(1.5ml)和10∶1乙醇/HCl(0.24ml)中，加热至回流达6小时。将反应混合物冷却，向其中加入H2O。过滤收集产物，在高真空下干燥，得到所需化合物I-(7A-80)a，为黄褐色固体(173mg)，为粗品+ESI MS(M+1)269.2.
中间体N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]-2-氟苯甲酰胺(I-(7A-80)b)的制备 将2-氟苯甲酰氯(93μl，0.78mmol)加入到6-氯-N4-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4，5-二胺I-(7A-80)a(173mg)和吡啶(1ml)中，在室温下搅拌7小时。反应在此时是不完全的，因此向反应混合物加入另外1.5当量的2-氟-苯甲酰氯，继续在室温下搅拌过夜。将反应物从饱和NaHCO3溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干，得到所需粗产物I-(7A-80)b(0.25g)+ESI MS(M+1)391.2.
中间体6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-9H-嘌呤(I-(7A-80)c)的制备 将N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]-2-氟苯甲酰胺I-(7A-80)b(0.25g)的二烷(6ml)溶液用50％丙烷磷酸环状酸酐(PPAA)的乙酸乙酯溶液(0.6ml)处理，加热至回流过夜。经过测定，产物是所需产物与羟基化合物(氯原子的置换)的混合物。因此在减压下浓缩反应物，在回流的POCl3(6ml)中加热过夜。将反应混合物浓缩至干，用乙酸乙酯稀释，倒在冰上。然后加入饱和NaHCO3溶液，搅拌混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干。粗产物经由TLC制备型平板纯化，使用5％甲醇/二氯甲烷作为溶剂，得到所需化合物I-(7A-80)c(88mg，42％，从4，6-二氯-2-异丙基-嘧啶-5-基胺计)，为固体+ESI MS(M+1)373.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-6.90(m，8H)，2.76(s，3H).
中间体1-苄基-4-乙基氨基哌啶-4-甲腈(I-(7A-80)d)的制备 向在冰浴中冷却的4-N-苄基哌啶酮(5.69g，29.5mmol)的乙醇(4.2ml)溶液加入盐酸乙胺(2.69g，32.3mmol)的水(3ml)溶液，保持反应物的内部温度低于10℃。历经10分钟向反应溶液加入KCN(2.04g，31.3mmol)的水(7ml)溶液，保持内部温度低于10℃。然后将反应物温热至室温，搅拌18小时。向反应混合物加入异丙醇(10ml)，得到两个不同的层下部无色水层和橙色有机上层。分离有机层，与水(30ml)搅拌30分钟。分离有机层(橙色有机层现为底层)，将橙色的油稀释在CH2Cl2(30ml)中。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到I-(7A-80)d，为橙色的油(6.05g，84％)+APCI MS(M+1)244.2；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.32(d，J＝4.1Hz，4H)，7.29-7.23(m，1H)，3.54(s，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.75(q，J＝7.1Hz，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1.74-1.68(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H).
中间体1-苄基-4-乙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(I-(7A-80)e)的制备 将在冰浴中冷却的1-苄基-4-乙基氨基哌啶-4-甲腈I-(7A-80)d(0.58g，2.38mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液用H2SO4(1.8ml，33mmol)逐滴处理，同时保持内部温度低于20℃。然后将反应物温热至室温，搅拌19小时。停止搅拌后，分离浓稠的淡橙色H2SO4底层，在冰浴中冷却，然后小心地用浓NH4OH猝灭，保持内部温度低于55℃。水层用二氯甲烷萃取(2×10ml)，合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，得到I-(7A-80)e，为淡橙色油，放置后固化为桃色固体(0.54g，87％)+APCI MS(M+1)262.2；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.34-7.30(m，4H)，7.29-7.21(m，1H)，7.16(br s，1H)，3.48(s，2H)，2.71-2.68(m，2H)，2.47(q，J＝7.0Hz，2H)，2.17-2.02(m，4H)，1.62-1.58(m，2H)，1.41(brs，1H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H).
中间体4-乙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(I-(7A-80)f)的制备
向1-苄基-4-乙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺I-(7A-80)e(7.39g，28.3mmol)的甲醇(100ml)溶液加入20％披Pd(OH)2碳(50％水；1.48g)。将混合物置于Parr振荡器上，在室温下还原(50psi H2)过夜。将混合物通过Celite垫过滤，然后浓缩至无色固体(4.84g，定量)+APCI MS(M+1)172.2；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ2.89(ddd，J＝12.9，8.7，3.3Hz，2H)，2.75(ddd，J＝12.9，6.6，3.7Hz，2H)，2.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.95(ddd，J＝13.7，8.3，3.7Hz，2H)，1.55(ddd，J＝13.7，6.6，3.3Hz，2h)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H).
中间体4-氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-2-氟苯甲酰胺(I-(7A-91)a)的制备 将6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺I-(1A-1)a(6.6g，26mmol)的吡啶(30ml)溶液冷却至0℃，向其中加入4-氯-2-氟苯甲酰氯(5g，26mmol)。然后使反应物温热至环境温度过夜。将不均匀反应物用乙醇(50ml)稀释，过滤收集所得固体。将固体悬浮在甲苯中，然后在减压下除去残留的乙醇。将固体在乙醚中制浆，然后过滤收集，得到I-(7A-91)a(8.3g，78％)+APCI MS(M+1)409.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.60(s，1H)，10.10(s，1H)，9.19(s，1H)，8.74(t，J＝8.1Hz，1H)，8.46-8.40(m，3H)，8.28(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，2H).
中间体6-氯-8-(4-氯-2-氟苯基)-9-(4-氯-苯基)-9H-嘌呤(I-(7A-91)b)的制备 将4-氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-2-氟苯甲酰胺I-(7A-91)a(8.3g，20mmol)的POCl3(100ml)悬浮液加热至回流。浅褐色反应物历经2小时变为均匀。回流3小时后，将反应混合物冷却，在减压下浓缩，得到粘性的油。将残余物用乙酸乙酯稀释，倒在冰/含水碳酸氢钠上。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。从乙醚中结晶，得到产物I-(7A-91)b(5.8g，73％)，为灰白色固体+ESI MS(M+1)393.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.72(t，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.50-7.42(m，3H).
中间体1-二苯甲基-3-异丙基氨基氮杂环丁烷-3-甲腈(I-(7A-106)a)的制备 向在冰浴中冷却的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(3.20g，13.5mmol)的乙醇(100ml)溶液加入异丙胺(1.26ml，14.8mmol)，继之以滴加浓的含水HCl(1.23ml，14.8mmol)。搅拌15分钟后，历经7分钟向反应混合物加入NaCN(0.727g，14.8mmol)的水(30ml)溶液。然后将反应物温热至室温，搅拌过夜。在真空中浓缩反应物至一半体积后，用乙酸乙酯从饱和含水碳酸氢钠中萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到油(3.17g)，由1H NMR和LC-MS判断为2∶1羟腈与酮。在室温下将残余物的甲醇(17ml)溶液用异丙胺(2.3ml，27mmol)、再用乙酸(1.6ml，27mmol)处理。搅拌30分钟后，加入固体NaCN(330mg，6.7mmol)，将混合物加热至回流过夜。将反应物在真空中浓缩，然后用乙酸乙酯从饱和含水碳酸氢钠中萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到I-(7A-106)a，为深色泡沫(3.41g，83％)+APCI MS(M+1)306.4；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.45-7.42(m，4H)，7.31-7.18(m，6H)，4.42(s，1H)，3.68(d，J＝8.3Hz，2H)，3.11(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，3.07(d，J＝8.3Hz，2H)，1.01(d，J＝6.2Hz，6H).
中间体1-二苯甲基-3-异丙基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺(I-(7A-106)b)的制备 将在冰浴中冷却的1-二苯甲基-3-异丙基氨基氮杂环丁烷-3-甲腈(I-(7A-106)a；3.40g，11.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用H2SO4(5.95ml，111mmol)滴加处理。使反应混合物温热至室温和搅拌过夜后，将其在冰浴中冷却，然后小心地用浓NH4OH猝灭至pH11。混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，得到粗的泡沫(3.3g)，然后在BiotageTMFlash 40M柱上纯化，使用含0-2％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物I-(7A-106)b(2.32g，64％)，为褐色固体+ESI MS(M+1)324.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(d，J＝7.5Hz，4H)，7.24(t，J＝7.5Hz，4H)，7.15(t，J＝7.1Hz，2H)，4.46(s，1H)，3.53(d，J＝8.7Hz，2H)，3.06(d，J＝8.7Hz，2H)，2.90(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H).
中间体3-异丙基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺盐酸盐(I-(7A-106)c)的制备 向1-二苯甲基-3-异丙基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺(I-(7A-106)b；2.28g，7.05mmol)的甲醇(100ml)溶液加入1M HCl的乙醚溶液(14.8ml，14.8mmol)，然后加入水(10ml)。加入20％披Pd(OH)2碳(60％水；1.43g)后，将混合物置于Parr振荡器上，然后在室温下还原(50psi H2)过夜。将混合物通过Celite垫过滤，然后在真空中浓缩。然后将残余物在真空中从甲苯(2x)、乙腈(2x)和甲醇中浓缩，得到I-(7A-106)c(1.59g，98％)，为黄褐色固体+APCI MS(M+1)158.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.71(d，J＝13.3Hz，2H)，4.60(d，J＝13.3Hz，2H)，3.49(七量峰，J＝6.6Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H).
中间体1-二苯甲基-3-苄基氨基氮杂环丁烷-3-甲腈(I-(13A-9)a)的制备
在室温下，向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(3.3g，14mmol)的甲醇(35ml)溶液加入苄胺(1.6ml，15mmol)，然后加入乙酸(0.88ml，15mmol)。搅拌45分钟后，历经2分钟分批加入固体NaCN(0.76g，15mmol)，将混合物加热至回流过夜。将现含有沉淀的反应物冷却，然后在室温下搅拌。借助真空过滤收集固体，用小体积冷甲醇冲洗，然后在真空中干燥，得到I-(13A-9)a，为固体(3.56g，72％)+APCIMS(M+1)354.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(d，J＝7.5Hz，4H)，7.35(d，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.20(m，7H)，7.16(t，J＝7.3Hz，2H)，4.44(s，1H)，3.76(s，2H)，3.48(d，J＝8.3Hz，2H)，3.05(d，J＝8.3Hz，2H).
中间体1-二苯甲基-3-苄基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺(I-(13A-9)b)的制备 将在冰浴中冷却的1-二苯甲基-3-苄基氨基氮杂环丁烷-3-甲腈I-(13A-9)a(3.45g，9.76mmol)的二氯甲烷(55ml)溶液用H2SO4(8.1ml，0.15mol)滴加处理。使反应混合物温热至室温和搅拌过夜后，将其在冰浴中冷却，然后小心地用浓NH4OH猝灭至pH 10。混合物用二氯甲烷萃取，然后合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到褐色固体。将该产物从己烷/乙醚中研制，得到浅黄褐色固体，借助真空过滤收集之，用另外的己烷洗涤，在真空中干燥，得到I-(13A-9)b(3.34g，92％)+ESI MS(M+1)372.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝7.5Hz，4H)，7.35(d，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.22(m，7H)，7.16(t，J＝7.7Hz，2H)，4.50(s，1H)，3.60(s，2H)，3.48(d，J＝8.3Hz，2H)，3.16(d，J＝8.3Hz，2H).
中间体9-二苯甲基-3-(苄基乙基氨基)-氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺盐酸盐(I-(13A-9)c)的制备 将在冰浴中冷却的1-二苯甲基-3-苄基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺I-(13A-9)b(3.06g，8.24mmol)的甲醇(80ml)悬浮液用乙酸(2.4ml，41mmol)、乙酸钠(6.8g，82mmol)和乙醛(1.8ml，41mmol)处理。搅拌10分钟后，分批加入NaCNBH3(6.24mg，9.9mmol)。搅拌45分钟后，使混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，然后用乙酸乙酯从饱和含水碳酸氢钠中萃取残余物，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩，得到粗产物(3.8g)+APCI MS(M+1)400.5；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.41-7.37(m，6H)，7.29-7.22(m，6H)，7.20-7.12(m，3H)，4.44(s，1H)，3.74(s，2H)，3.47(d，J＝8.3Hz，2H)，3.12(d，J＝8.3Hz，2H)，2.56(q，J＝7.2Hz，2H)，0.85(t，J＝7.1Hz，3H).
为了纯化，将游离碱的甲醇溶液(75ml)用1M HCl的乙醚溶液(21ml)历经5分钟滴加处理。搅拌20分钟后，在减压下浓缩混合物，继之以从另外的甲醇(2x)、然后是乙醇中浓缩。然后将残余物悬浮在异丙醇(3ml)中并搅拌，同时缓慢加入乙醚(50ml)。搅拌45分钟后，借助真空过滤分离固体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到I-(13A-9)c(4.4g，定量)+APCI MS(M+1)400.5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.25(br m，15H)，5.76(br s，1H)，4.21(br s，4H)，3.93(v br s，2H)，1.02(br s，3H).
中间体1-二苯甲基-3-乙基氨基氮杂环丁烷-3-甲腈(I-(13A-9)d)的制备 在室温下，向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(9.5g，40mmol)在甲醇(30ml)中的混合物加入盐酸乙胺(4.2g，52mmol)，然后加入乙酸(3.0ml，52mmol)。搅拌15分钟后，加入固体KCN(3.4g，52mmol)，将均匀混合物在60℃下加热过夜。将反应物冷却，然后在真空中浓缩。然后用乙酸乙酯从饱和含水碳酸氢钠中萃取残余物，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩，得到I-(13A-9)d，为无色固体(11.7g，定量)+ES MS(M+1)292.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(d，J＝7.5Hz，4H)，7.26(t，J＝7.5Hz，4H)，7.17(t，J＝7.3Hz，2H)，4.47(s，1H)，3.54(d，J＝8.3Hz，2H)，3.25(d，J＝8.3Hz，2H)，2.61(s，J＝7.2Hz，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H).
中间体1-二苯甲基-3-乙基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺(I-(13A-9)e)的制备
将在冰浴中冷却的、剧烈搅拌的1-二苯甲基-3-乙基氨基氮杂环丁烷-3-甲腈(I-(13A-9)d；11.7g，40mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液用H2SO4(22ml，0.4mol)滴加处理。使反应混合物温热至室温和搅拌过夜后，将其在冰浴中冷却，然后小心地用浓NH4OH猝灭至pH11。借助真空过滤收集在猝灭期间所生成的灰白色固体。含水混合物然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，得到另外的固体。合并固体，在乙酸乙酯(150ml)中搅拌1小时，然后借助真空过滤收集之，得到I-(13A-9)e(9.2g，74％)，为固体+ES MS(M+1)310.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝7.1Hz，4H)，7.25(t，J＝7.5Hz，4H)，7.16(t，J＝7.5Hz，2H)，4.49(s，1H)，3.44(d，J＝8.3Hz，2H)，3.11(d，J＝8.3Hz，2H)，2.47(q，J＝7.1Hz，2H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H).
中间体3-乙基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺盐酸盐(I-(13A-9)f)的制备 向1-二苯甲基-3-(苄基乙基氨基)-氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺盐酸盐(I-(13A-9)c；0.66g，1.4mmol)的甲醇(25ml)溶液加入20％披Pd(OH)2碳(30％水；0.13g)。将混合物置于Parr振荡器上，然后在室温下还原(45psi H2)过夜。将混合物用甲醇(200ml)稀释，通过0.45μm滤盘过滤，然后浓缩为固体。将残余物用乙醚研制，借助真空过滤收集之，用乙醚洗涤，然后在真空中干燥，得到I-(13A-9)f(298mg，98％)+APCI MS(M+1)144.1；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ4.56(s，4H)，3.00(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H).
作为替代选择，在0℃下向1-二苯甲基-3-乙基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺(I-2A-1g；9.2g，30mmol)的甲醇(150ml)溶液加入1M HCl的乙醚溶液(75ml，75mmol)。将混合物在真空中浓缩至2/3体积以除去乙醚，然后加入甲醇至反应物体积达150ml。重复第二次。加入20％披Pd(OH)2碳(50％水；2.3g)后，将混合物置于Parr振荡器上，然后在室温下还原(45psi H2)过夜。将混合物用甲醇(350ml)稀释，通过Celite过滤，用额外的甲醇冲洗。将甲醇部分通过0.45μm滤盘过滤，然后在减压下浓缩，得到固体残余物，用乙醚研制，借助真空过滤收集之，用乙醚洗涤，然后在真空中干燥，得到I-(13A-9)f(6.3g，91％)，为黄褐色固体。
中间体1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-乙酮(I-(15A-1)a)的制备 将6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤(1A-1)d(202mg，0.49mmol)与四(三苯膦)钯(0)(60mg，0.049mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液脱气，向其中加入三丁基-(1-乙氧基乙烯基)-甲锡烷(250μl，0.74mmol)。将反应混合物加热至100℃，直至TLC显示反应完成。向反应混合物加入2∶1 H2O/浓HCl(1.5ml)溶液，继续加热1小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干。粗产物经由TLC制备型平板纯化，使用30％乙酸乙酯/己烷作为溶剂，得到所需产物I-(15A-1)a(50mg，25％)+ESI MS(M+1)417.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.589(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43-7.30(m，4H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，2.92(s，3H).
中间体9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-甲腈(I-(16A-1)a)的制备 将6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(200mg，0.49mmol)溶于乙腈(5ml)，在0℃下搅拌。向反应混合物加入四丁基氰化铵(236mg，0.98mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(173mg，1.5mmol)，继续在0℃下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物，然后经过快速色谱纯化，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到所需产物I-(16A-1)a(215mg，定量)+ESI MS(M+1)400.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45-7.39(m，4H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H).
中间体C-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-甲基胺(I-(16A-1)b)的制备 将9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-甲腈I-(16A-1)a(110mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(0.9ml)，将该溶液冷却至-78℃。向反应混合物滴加二异丁基氢化铝(1M二氯甲烷溶液；590μl，0.59mmol)，继续在-78℃下搅拌，直至TLC指示原料已被消耗。向混合物加入甲醇(100μl)，以猝灭反应，除去冷却浴。用乙酸乙酯从1M HCl中萃取反应混合物。有机层用1M HCl反萃取，合并水层。然后将水层用氢氧化钠调至碱性pH，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干，得到所需化合物I-(16A-1)b+ESI MS(M+1)404.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.92(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53-7.43(m，3H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，4.40(s，2H).
中间体N4-(4-氯苯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4，5-二胺(I-(17A-1)a)的制备 合并6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺I-(1A-1)a(114mg，0.45mmol)和吡咯烷(1ml，过量)，在100℃下加热搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干，得到所需化合物I-(17A-1)a(131mg，定量)，为橙色-褐色固体+ESI MS(M+1)290.3；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，3.63(m，4H)，1.96(m，4H).
中间体2-二苯甲基-5-苄基-2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮(I-(29A-6)a)的制备
合并N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(16ml，121mmol)与1-二苯甲基-3-苄基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺(I-(13A-9)b；3.03g，8.16mmol)，加热至回流。4小时后，将悬液冷却，用乙酸乙酯从饱和含水NaHCO3中萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩至粗固体(3.50g)。在BiotageTMFlash 40M柱上纯化残余物，使用含0-3％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到I-(29A-6)a，为微黄色固体(1.92g，62％)+ES MS(M+1)382.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(s，1H)，7.59(d，J＝7.1Hz，2H)，7.49-7.11(m，13H)，5.12(s，2H)，4.44(s，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，2H)，3.20(d，J＝9.6Hz，2H).
中间体2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛烷-8-酮盐酸盐(I-(29A-6)b)的制备 向2-二苯甲基-5-苄基-2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮(I-(29A-6)a；1.83g，4.80mmol)的甲醇/二氯甲烷溶液加入过量1M HCl的乙醚溶液(10ml)。搅拌10分钟后，在真空中除去溶剂，将所得盐酸盐溶于甲醇(50ml)。加入20％披Pd(OH)2碳(50％水；1.1g)后，将混合物置于Parr振荡器上，然后在室温下还原(50psi H2)22小时。将反应物通过0.45μm盘过滤，然后在真空中浓缩，得到胶状固体。将该产物用甲醇研制，得到I-(29A-6)b(450mg，47％)，为黄褐色固体+APCI MS(M+1)127.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.51(s，2H)，4.41-4.33(m，4H).
中间体1-二苯甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷-3-甲腈(I-(29A-7)a)的制备 在室温下，向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(2.13g，8.98mmol)的甲醇(17ml)溶液加入盐酸甲胺(1.21g，18.0mmol)，然后加入乙酸(1.03ml，18.0mmol)。搅拌5分钟后，加入固体KCN(1.17g，18.0mmol)，将混合物加热至60℃达19小时。将反应物冷却；借助真空过滤收集固体产物，用甲醇冲洗，然后在真空中干燥，得到I-(29A-7)a，为无色固体(2.50g，定量)+ESMS(M+1)278.3；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.43(d，J＝7.5Hz，4H)，7.29(t，J＝7.5Hz，4H)，7.23(t，J＝7.3Hz，2H)，4.45(s，1H)，3.55(d，J＝7.5Hz，2H)，3.15(d，J＝7.1Hz，2H)，2.40(s，3H).
中间体1-二苯甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺(I-(29A-7)b)的制备 将在冰浴中冷却的、剧烈搅拌的1-二苯甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷-3-甲腈(I-(29A-7)a；2.10g，7.57mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用H2SO4(4.0ml，76mol)逐滴处理。使反应混合物温热至室温和搅拌过夜后，将其在冰浴中冷却，然后小心地用浓NH4OH猝灭至pH 11。将混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，得到I-(29A-7)b(1.2g，54％)，为灰白色固体+ES MS(M+1)296.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝7.5Hz，4H)，7.25(t，J＝7.5Hz，4H)，7.16(t，J＝7.1Hz，2H)，4.48(s，1H)，3.41(d，J＝8.7Hz，2H)，3.09(d，J＝8.7Hz，2H)，2.24(s，3H).
中间体2-二苯甲基-5-甲基-2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮(I-(29A-7)c)的制备 合并N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1.1ml，8.3mmol)与1-二苯甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺(I-(29A-7)b；153mg，0.52mmol)，加热至回流。3小时后，将悬浮液冷却，用乙酸乙酯从饱和含水NaHCO3中萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到I-(29A-7)c，为固体(152mg，96％)+ESMS(M+1)306.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，4H)，7.27(t，J＝7.5Hz，4H)，7.17(t，J＝7.5Hz，2H)，4.57(s，1H)，3.58(s，3H)，3.55(d，J＝10.0Hz，2H)，3.34(d，J＝10.0Hz，2H).
中间体5-甲基-2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛烷-8-酮盐酸盐(I-(29A-7)d)的制备 向2-二苯甲基-5-甲基-2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮(I-(29A-7)c；189mg，0.619mmol)的甲醇(30ml)溶液加入1M HCl的乙醚溶液(1.3ml)。加入20％披Pd(OH)2碳(50％水；95mg)后，将混合物置于Parr振荡器上，然后在室温下还原(50psi H2)5小时。将反应物通过0.45μm盘过滤，然后在真空中浓缩，得到固体。用二乙醚研制，得到I-(29A-7)d(124mg，94％)，为灰白色固体+APCI MS(M+1)142.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.38(d，J＝12.0Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.13(d，J＝12.5Hz，2H)，2.71(s，3H).
实施例19-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-异丙氧基-9H-嘌呤(1A-1)的制备 将钠(7mg，0.3mmol)溶于异丙醇(1ml)，向其中加入6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(30mg，0.07mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物蒸发至干，从饱和NaHCO3水溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干。粗残余物经过TLC制备型平板纯化，使用4％甲醇/二氯甲烷作为溶剂，得到标题化合物1A-1。将产物的二氯甲烷溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，然后在乙醚中研制，得到化合物1A-1的盐酸盐(8mg，26％)+ESIMS(M+1)433.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝1.7Hz，1H)，7.49-7.45(3H)，7.34(d，J＝9.1Hz，2H)，5.73(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，1.48(d，J＝6.2Hz，6H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物1A-1合成所述的操作步骤制备下表1所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表1
实施例26-叔丁氧基-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤(2A-1)的制备
合并6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d、叔丁醇钾(20mg，0.15mmol)和四氢呋喃(1ml)，在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，将残余物饱和NaHCO3水溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干。粗产物经过制备型TLC平板色谱纯化，使用4％甲醇/二氯甲烷作为溶剂，得到标题化合物2A-1，为黄色的油+ESI MS(M+1)447.5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.34(d，J＝9.1Hz，2H)，1.77(s，9H).
实施例36-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤(3A-1)的制备 向6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(30mg，0.073mmol)与1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(53mg，0.22mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液加入叔丁醇钾(24mg，0.22mmol)。将合并后的试剂在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，将残余物从饱和NaHCO3溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干。粗产物经过制备型TLC平板色谱纯化，使用4％甲醇/二氯甲烷作为溶剂，得到标题化合物3A-1，为黄色的油。将产物的二氯甲烷溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，然后在乙醚中研制，得到化合物3A-1的盐酸盐(14mg，31％)+ESI MS(M+1)612.21H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(s，1H)，7.65-7.30(m，17H)，5.85-5.77(br m，2H)，4.75-4.60(br m，2H)，4.55-4.30(br m，2H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物3A-1合成所述的操作步骤制备下表2所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表2

实施例49-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-9H-嘌呤(4A-1)的制备 将9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇I-(1A-1)c(100mg，0.255mmol)、2-溴甲基-四氢呋喃(42mg，0.255mmol)和碳酸铯(83mg，0.26mmol)合并在二甲基甲酰胺(5ml)中，加热至100℃过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干。粗产物经过制备型TLC平板纯化，使用75％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到标题化合物4A-1(20mg，16％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.68(d，J＝5.0Hz，2H)，4.39(m，1H)，3.91(m，1H)，3.79(m，1H)，2.20-1.83(m，4H)。将产物的二氯甲烷溶液用4M HCl/二烷处理，蒸发至干，然后进一步用高真空干燥，得到化合物4A-1的盐酸盐+APCI MS(M+1)475.2.
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物4A-1合成所述的操作步骤制备下表3所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表3
实施例59-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-嘌呤(5A-1)的制备 将叔丁醇钾(1M THF溶液；0.73ml，0.73mmol)和2，2，2-三氟乙醇(2ml)在室温下搅拌，向该混合物加入6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(100mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后用H2O猝灭，用氯仿稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过制备型TLC纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到标题化合物5A-1(20mg，17％)+APCI MS(M+1)473.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(s，1H)，7.64(d，1H)，7.57(d，1H)，7.50-7.41(m，3H)，7.36(d，2H)，5.23(q，2H).
实施例69-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-环己基胺(6A-1)的制备 将6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(30mg，0.07mmol)和环己胺(0.3ml)合并在乙醇(0.5ml)中，在60℃下加热30分钟。将反应混合物在N2气流下浓缩，然后从饱和NaHCO3溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干，然后经过制备型TLC纯化，使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到标题化合物6A-1。将产物的二氯甲烷溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，然后在乙醚中研制，得到化合物6A-1的盐酸盐(9.8mg，57％)，为固体+ESI MS(M+1)472.6；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.38-7.35(m，3H)，7.53-7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，3.90(br m，1H)，2.12(br d，J＝11.9Hz，2H)，1.94(br d，J＝13.0Hz，2H)，1.78(brd，J＝14.5Hz，1H)，1.62-1.23(m，5H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物6A-1合成所述的操作步骤制备下表4所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表4 实施例71-[9-(4-氯-苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-羧酸乙基酯(7A-1)的制备
将6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(30mg，0.07mmol)、哌啶-4-羧酸乙基酯(34mg，0.22mmol)和三乙胺(20μl，0.29mmol)合并在乙醇(1ml)中，在70℃下加热2小时。将反应混合物在N2气流下浓缩，然后从饱和NaHCO3溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干，然后经过制备型TLC纯化，使用含4％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物7A-1。将产物的二氯甲烷溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，得到化合物7A-1的盐酸盐(24mg，65％)，为固体+ESI MS(M+1)530.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50-7.45(m，3H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68(v br s，2H)，2.85(m，1H)，2.16(m，2H)，1.89(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物7A-1合成所述的操作步骤制备下表5所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表5














实施例8中间体4-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯(I-(8A-1)a的制备将6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(103mg，0.27mmol)、哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯(Chiu，C.K.-F.andGriffith，D.A.，EP 1004583 A2；156mg，0.60mmol)和三乙胺(95μl，0.68mmol)合并在乙醇(1.5ml)中，在60℃下加热，直至TLC判断反应完全(3天)。在减压下浓缩反应混合物，然后在BiotageTMFlash 12M柱上纯化，使用含20至30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物I-(8A-1)a(78mg，48％)+ESI MS(M+1)597.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.298(br s，1H)，7.57(br s，1H)，7.48-7.25(m，7H)，5.60(v br s，1H)，4.67(d，J＝13.7Hz，1H)，4.23-4.05(br m，3H)，3.43-3.00(br m，2H)，1.46(s，9H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H).
1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]哌嗪-2-羧酸乙基酯盐酸盐(8A-1)的制备 将4-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1，3-二羧酸叔丁基酯I-(8A-1)a溶于4M HCl的二烷溶液(0.5ml)。30分钟后，在减压下浓缩现为不均匀的反应物，然后从乙醚中研制，得到标题化合物8A-1(38mg，定量) +ESI MS(M+1)497.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.30(m，7H)，4.35-4.15(m，2H)，4.06(d，J＝13.3Hz，1H)，3.73-3.47(m，5H)，3.40-3.30(m，1H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物8A-1合成所述的操作步骤制备下表6所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表6
实施例9{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}-二甲基胺(9A-1)的制备 合并3-[9-(4-氯-苯基)-8-(2，4-二氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮杂双环[3.1.0]己-6-基胺盐酸盐14A-5(20mg，0.039mmol)、低聚甲醛(40mg)、甲醇(0.75ml)和乙酸(13μl，0.22mmol)，在室温下搅拌30分钟。此时加入氰基硼氢化钠(5mg，0.074mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干。粗产物经由TLC制备型平板纯化，使用7∶3∶0.1己烷/二乙胺/甲醇作为溶剂，得到标题化合物9A-1。将产物的二氯甲烷溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，然后在乙醚中研制，得到化合物9A-1的盐酸盐+ESI MS(M+1)499.2.
{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6β)-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}-二甲基胺(9A-2)的制备
利用类似于上文关于化合物9A-1合成所述的操作步骤制备{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6β)-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}-二甲基胺。将该化合物转化为对应的盐酸盐供试验+ESI MS(M+1)＝499.2.
实施例101-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(10A-1)的制备 将6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(300mg，0.58mmol)和4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺(101mg，0.548mmol)悬浮在乙醇/二氯甲烷(3ml/1ml)中。向该悬液加入三乙胺(0.16ml，1.1mmol)，将混合物加热至60℃，直至TLC确定反应完全(3h)。使反应混合物在饱和NaHCO3溶液与二氯甲烷之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干。借助硅胶色谱分离纯的游离碱，使用2-4％甲醇/二氯甲烷作为梯度洗脱剂，得到标题化合物10A-1。将产物的二氯甲烷溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，然后在乙醚中研制，得到化合物10A-1的盐酸盐，为黄褐色固体(115mg，38％)+ESI MS(M+1)558.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，5.20(v br m，2H)，3.87(br m，2H)，3.59(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.68(br d，J＝13.7Hz，2H)，2.16(ddd，J＝14.5，10.4，4.1Hz，2H)，1.39(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例119-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(11A-1)的制备
将1-甲基哌嗪(200μl)的乙醇(0.8ml)溶液加入到6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-9H-嘌呤I-(11A-1)c(24mg，0.06mmol)中，置于60℃振荡设备上达30分钟。将反应物直接装上TLC制备平板，供纯化，使用10％甲醇/乙酸乙酯作为溶剂，得到所需标题化合物11A-1+ESI MS(M+1)465。将产物的二氯甲烷/甲醇溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，然后在乙醚中研制，得到化合物11A-1的盐酸盐(35mg，定量)+ESIMS(M+1)437.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70-7.25(br m，7H)，7.09(t，J＝9.1Hz，1H)，5.80(br s，2H)，3.74(br s，4H)，3.36(br s，2H)，2.99(s，3H)，2.64(s，3H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物11A-1合成所述的操作步骤制备下表8所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通过转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表8 实施例129-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(12A-1)的制备
将6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤(类似于I-(7A-80)c制备；25mg，0.07mmol)与1-甲基-哌嗪(200μl)在乙醇(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集所沉淀的标题化合物12A-1，用乙醚冲洗(15mg，51％)+ESI MS(M+1)410；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.27(s，1H)，7.63(td，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.9Hz，1H)，4.34(br m，4H)，2.52(t，J＝5.0Hz，4H)，2.30(s，3H)。将产物的二氯甲烷/甲醇溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，然后在乙醚中研制，得到化合物12A-1的盐酸盐。
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物12A-1合成所述的操作步骤制备下表9所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表9
实施例138-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(13A-1)的制备 将6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(19mg，0.052mmol)、1-异丙基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(Janssen，P.A.J.，US 3238216；20mg，0.10mmol)与三乙胺(11μl)在乙醇(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，然后在BiotageTMFlash 12S柱上纯化，使用含3％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物13A-1(25mg)+ESI MS(M+1)536.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.35(m，5H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.25(v br s，4H)，3.15(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.00-1.83(m，4H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)。将产物的二氯甲烷/甲醇溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，然后在乙醚中研制，得到化合物13A-1的盐酸盐(23mg，77％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53-7.40(m，5H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，4.20(v br s)，3.94(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.45(m，4H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物13A-1合成所述的操作步骤制备下表10所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表10

实施例14中间体{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁基酯(I-(14A-1)a)的制备将6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(83mg，0.22mmol)、(3-(1α，5α，6β)-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯(利用Brighty，Katherine E.，美国专利No.5,164,402所述方法制备；87mg，0.44mmol)和三乙胺(46μl，0.33mmol)合并在乙醇(1ml)中，搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，然后在BiotageTMFlash 12S柱上纯化，使用含3％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物I-(14A-1)a(117mg，99％)+APCI MS(M+1)537.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50-7.35(m，5H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，4.75(brs，1H)，4.20(brs，1H)，4.03(brs，1H)，3.75(brs，1H)，2.24(s，1H)，1.89(brs，2H)，1.42(s，9H).
3-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮杂双环[3.1.0]己-6-基胺盐酸盐(14A-1)的制备 将{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁基酯I-(14A-1)a溶于甲醇(1ml)，向该混合物加入4M HCl的二烷溶液(1ml)。将反应混合物搅拌5小时，然后浓缩，在乙醚中研制，得到标题化合物14A-1(112mg，定量)
+ESI MS(M+1)437.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55-7.40(m，5H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，2.66(s，1H)，2.37(br s，2H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物14A-1合成所述的操作步骤制备下表11所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表11
实施例15{1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-乙基}-异丙基胺(15A-1)的制备 将1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]乙酮I-(15A-1)a(16mg，0.038mmol)与异丙胺(6.5μl，0.076mmol)的二氯甲烷(0.3ml)溶液在室温下搅拌，向其中加入异丙醇钛(IV)(34μl，0.114mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后加入甲醇(0.5ml)，继之以硼氢化钠(5mg)。当LC/MS显示反应完全时，经过TLC制备型平板纯化，使用含有1％氢氧化铵的10％甲醇/二氯甲烷作为溶剂，得到标题化合物15A-1。将产物的二氯甲烷溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，然后在乙醚中研制，得到化合物15A-1的盐酸盐(5.9mg)+ESI MS(M+1)460.5；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.59-7.48(m，3H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，5.38(q，J＝6.2Hz，1H)，3.45(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，1.84(d，J＝6.7Hz，3H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)，1.41，(d，J＝6.2Hz，3H).
9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(1-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤(15A-2)的制备
利用类似于上文关于化合物15A-1合成所述的操作步骤制备9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(1-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤。将化合物转化为对应的盐酸盐供试验+ESI MS(M+1)＝486.5.
实施例16[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基甲基]-环己基胺(16A-1)的制备 将C-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-甲基胺I-(16A-1)b(19mg，0.047mmol)溶于甲醇(1ml)，向其中加入环己酮(1滴)和乙酸(1滴)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入氰基硼氢化钠(5mg)，继续搅拌直至反应完全(2h)。将反应混合物浓缩，残余物用饱和NaHCO3溶液稀释，萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，以含5％甲醇的乙酸乙酯作为溶剂，得到标题化合物16A-1。将残余物溶于二氯甲烷，用2M HCl/乙醚处理，生成所需的HCl盐。向反应混合物加入乙醚，使产物沉淀出来。滗析过量乙醚，将结晶在高真空下泵干，得到化合物16A-1的盐酸盐(6.8mg，30％)+ESI MS(M+1)486.6；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.07(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，4.94(s，2H)，3.35(m 1H)，2.28(br d，J＝12.4Hz，2H)，1.96(br d，J＝13.5Hz，2H)，1.78(br d，J＝13.0Hz，1H)，1.60-1.20(m，5H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物16A-1合成所述的操作步骤制备下表13所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表13
实施例179-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-6-吡咯烷-1-基-9H-嘌呤(17A-1)的制备 将N-4-(4-氯苯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4，5-二胺I-(17A-1)a(25mg，0.086mmol)和2-氯苯甲酸乙基酯(31mg，0.17mmol)合并在多磷酸(1ml)中，加热至150℃直至反应完成(2h)。将反应混合物用水稀释，用6M NaOH溶液调至碱性，然后用二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干。粗产物经过制备型TLC纯化，使用2次含20％乙酸乙酯的二氯甲烷作为溶剂，得到标题化合物17A-1(11mg，32％)+ESI MS(M+1)410.5；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.51(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，7.42-7.33(m，5H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，4.30(br s，2H)，3.88(br s，2H)，2.15-2.00(br m，4H)。将产物的二氯甲烷溶液用过量1N HCl的乙醚溶液处理，搅拌，蒸发至干，然后在乙醚中研制，得到化合物17A-1的盐酸盐(12mg，定量)+ESIMS(M+1)410.5.
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物17A-1合成所述的操作步骤制备下表14所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表14
实施例189-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-6-吡咯烷-1-基-9H-嘌呤(18A-1)的制备
将2-氟苯甲酸(22mg，0.15mmol)和N4-(4-氯苯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4，5-二胺I-(17A-1)a(30mg，0.10mmol)溶于二烷(0.7ml)和50％丙烷磷酸环状酸酐的乙酸乙酯溶液(0.3ml)。将所得混合物在95℃下振荡48小时。将反应物冷却，用水稀释至1.8ml，供纯化。粗混合物的纯化是借助反相制备型Gilson 215HPLC实现的，使用HewlettPackard Series 1100MSD、G1315A DAD和Luna 5微米C8(2)250*21.2mmPhenomenex柱。所用梯度洗脱剂是含0.1％甲酸的水(A)和乙腈(B)，以三氟乙酸作为缓冲剂0.04min.-80％A，20％ B；20min.-20％ A，80％B；25min.-100％ B。合并含有所需化合物的部分，蒸发至干，得到标题化合物18A-1。将残余物溶于甲醇(1.5ml)，用4M HCl/二烷(0.2ml)处理。将所得混合物在40℃下振荡1小时，然后在30℃氮气流中干燥18小时，得到化合物18A-1的盐酸盐，为固体(4.2mg，10％)
+ESI MS(M+1)394.3；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.33(m，3H)，7.14(t，J＝9.3Hz，1H)，4.49(br s，2H)，3.84(br s，2H)，2.24(br s，4H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物18A-1合成所述的操作步骤制备下表15所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通常转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表15


实施例191-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-环戊烷羧酸钾盐(19A-1)的制备 将1-氨基环戊烷羧酸(36mg，0.28mmol)和Na2SO4(15mg，0.14mmol)合并在水(1ml)中。向反应混合物加入6-氯-9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(57.5mg，0.137mmol)，加热至回流过夜。将反应混合物用1M HCl稀释，过滤收集所得固体，在高真空下干燥，得到2∶1的产物和原料嘌呤(49mg)。将残余物溶于二氯甲烷(1.5ml)，用三甲基甲硅烷醇钾(potassium trimethylsilanolate)(21mg)处理。向缓慢搅拌的反应混合物加入乙醚，有沉淀生成。过滤分离固体，用1∶1二氯甲烷/乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物19A-1(28mg，44％)+ESIMS(M+1)468.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.60(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.50-7.35(m，5H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，2.42-2.33(br m，2H)，2.26-2.17(br m，2H)，1.87(br s，4H).
4-氨基-1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]哌啶-4-羧酸钾盐(19A-2)的制备
利用类似于上文关于化合物19A-1合成所述的操作步骤制备4-氨基-1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-羧酸+ESI MS(M+1)＝483.1.
实施例201-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(20A-1)的制备 在室温下，向淡橙色的6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(1.00g，2.66mmol)的丙酮(13ml)溶液加入三乙胺(410μl，2.94mmol)。然后加入4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺I-(7A-80)f的水溶液(1.5ml)，得到澄清的黄色反应溶液。在室温下搅拌3天后，将浑浊的白色反应混合物用水(11ml)稀释。在室温下搅拌1小时，继之以在0℃下搅拌1小时，在烧结玻璃漏斗上收集沉淀，用冷的1∶1丙酮∶H2O冲洗。将固体在真空中干燥，得到标题化合物20A-1，为无色固体(1.22g，90％)+ESI MS(M+1)510.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.57(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，4.54(br s，2H)，4.24(br s，2H)，2.51(q，J＝7.0Hz，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.76-1.72(m，2H)1.10(t，J＝7.0Hz，3H).
将上述固体(1.00g，1.96mmol)悬浮在异丙醇(16ml)中，继之以加入THF(6ml)，得到澄清的溶液。在室温下，历经1分钟加入含水2M HCl(1.3ml，2.6mmol)，然后在室温下搅拌1小时，继之以加热至回流，搅拌16小时。冷却后，将混合物在冰浴中搅拌2小时。在烧结玻璃漏斗上收集无色沉淀，用冷的95∶5异丙醇∶H2O冲洗，进一步在真空中干燥，得到20A-1，为无色固体(0.86g，79％)。将一部分此物质(0.81g，1.48mmol)悬浮在15ml 95∶5异丙醇∶H2O中，然后加热至回流，搅拌17小时。将悬液冷却至室温，搅拌2小时，然后收集在中级烧结玻璃漏斗上，用室温的95∶5异丙醇∶H2O冲洗。进一步在真空中干燥后，得到化合物20A-1的盐酸盐，为无色固体(0.72g，89％)+ESI MS(M+1)510.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51-7.40(m，5H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.78(br s，2H)，4.22(br s，2H)，3.07(q，J＝7.0Hz，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.09-2.03(m，2H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)。按照类似的方式制备20A-1的苯磺酸盐和甲磺酸盐。
实施例211-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-羧酸甲基酯(21A-1)的制备 将1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基-氨基哌啶-4-羧酸酰胺7A-87(实施例164；53mg，0.093mmol)与Amberlyst15(0.8g)在甲醇(5ml)中的混合物密封在试管中，然后加热至60℃达20小时。过滤除去树脂，用2∶1甲醇/三乙胺、再用含10％NH4OH的甲醇洗涤。合并有机层，浓缩，然后在BiotageTMFlash 12S柱上纯化，使用含0-2-4％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到化合物21A-1，为浅褐色固体(26mg，55％)+ESI MS(M+1)511.1；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.28(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，5.55(v br s，1H)，4.65(v br s，2H)，4.13(v br s，2H)，3.71(s，3H)，2.28(s，3H)，2.07(ddd，J＝13.7，9.6，3.7Hz，2H)，1.79(dt，J＝13.7，3.9Hz，2H).
1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基哌啶-4-羧酸甲基酯(21A-2)的制备 利用类似于上文关于化合物21A-1合成所述的操作步骤制备1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸甲基酯。+APCI MS(M+1)＝525.3.
实施例221-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙基氨基哌啶-4-甲腈(22A-1)的制备 将1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-酮7A-96(48mg，0.11mmol)的甲醇(0.4ml)悬浮液冷却至0℃，然后用2-丙基胺(15μl，0.15mmol)、再用浓含水HCl处理。搅拌5分钟后，加入氰化钠(8.1mg，0.16mmol)的水(0.4ml)溶液；将不均匀的反应物温热至室温，然后搅拌过夜。然后加入四氢呋喃(0.4ml)，以增溶全部反应剂。加入另外的氰化钠(8mg，0.16mmol)和2-丙基胺(3滴)，搅拌过夜。将反应物过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物22A-1(27mg，48％)，为无色固体
+ESI MS(M+1)506.1；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.32(s，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.33(m，5H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，5.50(v br s，2H)，3.88(v br s，2H)，3.18(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，2.16(m，2H)，1.82(ddd，J＝13.3，10.4，3.7Hz，2H)，1.16(d，J＝6.2Hz，6H).
1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基哌啶-4-甲腈(22A-2)的制备 利用类似于上文关于化合物22A-1合成所述的操作步骤制备1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-甲腈+ESI MS(M+1)＝492.1.
实施例231-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-羟基哌啶-4-羧酸甲基酯(23A-1)的制备 使氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(59mg，0.16mmol)与4-羟基-哌啶-4-羧酸(22mg，0.14mmol)借助实施例19的一般方法偶联。将粗产物(ESI MS(M+1)484)溶于1∶1甲醇/苯(0.6ml)，然后用三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，0.17ml，0.34mmol)处理。搅拌1小时后，将反应物在氮气流下浓缩，然后经过制备型TLC纯化，用含4％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物23A-1(31mg，44％)。将产物的乙醚/二氯甲烷溶液用过量1M HCl的乙醚溶液处理，在氮气流下浓缩，然后从乙醚中研制，得到化合物23A-1的盐酸盐(27mg，36％总收率)，为浅黄褐色固体+ESI MS(M+1)498.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.51-7.40(m，5H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，3.90(v br s，2H)，3.75(s，3H)，2.25(td，J＝13.1，4.1Hz，2H)，1.97(br d，J＝12.4Hz，2H).
实施例24{1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-基}-甲醇(24A-1)的制备 在0℃下，将1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-羧酸甲基酯21A-1(91mg，0.18mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液用二异丁基氢化铝(1M四氢呋喃溶液，0.94ml)处理，然后温热至室温，搅拌过夜。将混合物用0.6M NaOH(25ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩(80mg)，然后在BiotageTMFlash 12M柱上纯化，使用含5-10％甲醇和0.5％NH4OH的二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物24A-1(48mg，55％)+ESI MS(M+1)483.1；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.28(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，4.67(v br s，2H)，3.98(br s，2H)，3.40(s，2H)，2.31(s，3H)，1.72(dt，J＝14.1，4.6Hz，2H)，1.62(ddd，J＝14.1，9.6，4.2Hz，2H).
实施例258-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-异丙基-3-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮盐酸盐(25A-1)的制备 将8-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮13A-1(86mg，0.16mmol)与甲基碘(2MMTBE溶液，16μl)的1∶1四氢呋喃/二甲基甲酰胺(2ml)溶液用氢化钠(60％油分散体，12mg，0.3mmol)处理。搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯从饱和含水碳酸氢钠中萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩(123mg)，然后经过快速色谱纯化，用4％甲醇洗脱，得到标题化合物25A-1，为油(87mg，定量)。将产物的二氯甲烷溶液用过量1M HCl的乙醚溶液处理，在氮气流下浓缩，然后从乙醚中研制，得到化合物25A-1的盐酸盐(82mg，82％总收率)，为无色固体 +ESI MS(M+1)550.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.39(m，5H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.14(br s，2H)，3.78(br s，1H)，2.96(s，3H)，2.28(brs，4H)，1.32(d，J＝6.2Hz，6H).
实施例264-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-2-羧酸酰胺(26A-1)的制备
向0℃的4-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-2-羧酸乙基酯13A-9(32mg，0.064mmol)的甲醇(4ml)溶液以中等速率通入NH3达15分钟。将容器密封，温热至室温，搅拌4天。将混合物在减压下浓缩(123mg)，然后在BiotageTM12S柱上纯化，使用含3-6％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物26A-1(30mg，定量)。将产物的二氯甲烷溶液用过量1M HCl的乙醚溶液处理，在氮气流下浓缩，然后从乙醚中研制，得到化合物26A-1的盐酸盐，为灰白色固体+ESI MS(M+1)468.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.53-7.36(m，5H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，5.52(br d，J＝14.5Hz，2H)，4.28(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.95-3.88(m，2H)，3.63(dt，J＝12.9，3.3Hz，1H)，3.44-3.39(m，1H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物26A-1合成所述的操作步骤制备下表18所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通用转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表18
实施例279-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-甲基-4-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(27A-1)的制备 向0℃的{1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-基}-甲醇24A-1(44mg，0.091mmol)与三乙胺的二氯甲烷(1ml)溶液滴加2-氯乙酰氯，使反应物温热至室温，搅拌过夜。然后将混合物用二氯甲烷稀释至3ml，加入50％含水NaOH(0.6ml)，继续搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷从饱和含水碳酸氢钠中萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩(123mg)，在减压下浓缩(123mg)，然后在BiotageTM12S柱上纯化，使用含有0.5％NH4OH的含2.5-10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物27A-1(15mg，32％)。将产物的二氯甲烷溶液用过量1M HCl的乙醚溶液处理，在氮气流下干燥，然后从乙醚中研制，得到化合物27A-1的盐酸盐，为灰白色固体+ESI MS(M+1)523.3；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.32(s，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.33(m，5H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，5.55(v br s，2H)，4.18(s，2H)，4.01(s，2H)，3.19(br m，2H)，2.85(s，3H)，2.14(td，J＝13.3，5.4Hz，2H)，1.88(brd，J＝14.5Hz，2H).
实施例281-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-羟基氮杂环丁烷-3-羧酸甲基酯(28A-1)的制备
向0℃的1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-羟基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺13A-10(83mg，0.18mmol)的甲醇(2ml)溶液加入HCl(1M乙醚溶液，0.27ml)。15分钟后，在减压下浓缩反应物。粗产物经过Chromatotron纯化，使用30∶1∶0.05至20∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/NH4OH作为洗脱剂(14mg，17％)+ESI MS(M+1)470.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.39(m，5H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，3.83(s，3H).
实施例291-{1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-基}-3-乙酮(29A-1)的制备 向6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(68mg，0.18mmol)的1∶1二氯甲烷/乙醇(2ml)溶液加入1-(4-苯基哌啶-4-基)-乙酮(48mg，0.2mmol)和三乙胺(70μl，0.5mmol)。将混合物搅拌过夜，在减压下浓缩，然后在BiotageTMFlash 12S柱上纯化，使用含5-10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物29A-1(77mg，78％)。
将产物的1∶1甲醇/二氯甲烷溶液用过量1M HCl的乙醚溶液处理，在氮气流下浓缩，然后从乙醚中研制，得到化合物29A-1的盐酸盐(77mg)+ESI MS(M+1)542.5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1h)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.40(m，9H)，7.34-7.29(m，3H)，2.70(br m，2H)，1.98(br m，2H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物29A-1合成所述的操作步骤制备下表19所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。首先分离到下列化合物的游离碱，然后通用转化为它们对应的盐酸盐供试验。
表19
实施例303-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-6-吗啉-4-基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸酰胺(30A-1)的制备 将3-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-6-吗啉-4-基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲腈29A-8(28mg，0.052mmol)在浓H2SO4(0.6ml)中的混合物在200℃下加热2小时。使反应混合物冷却至室温和搅拌过夜后，将其在冰浴中冷却，然后小心地用5M含水NaOH猝灭至pH 11。混合物用乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。在BiotageTMFlash 12S柱上纯化残余物，使用含0-6％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，从二氯甲烷/己烷中研制后得到标题化合物30A-1(24mg，83％)+ESI MS(M+1)550.4；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.27(s，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，5.54(s，1H)，5.47(s，1H)，5.03(d，J＝12.0Hz，1H)，4.37(d，J＝12.0Hz，1H)，3.97(br d，J＝9.1Hz，1H)，3.68-3.55(m，5H)，2.73-2.63(m，4H)，2.01(br s，1H)，1.96(br s，1H).
实施例319-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-6-异丙氧基-9H-嘌呤(31A-1)的制备 将9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇(I-(4A-7)b；50mg，0.14mmol)、2-碘丙烷(26mg，0.15mmol)和碳酸铯(50mg，0.15mmol)合并在二甲基甲酰胺(0.7ml)中，搅拌过夜。加入另外的2-碘丙烷(13mg，0.76mmol)和碳酸铯(25mg，0.76mmol)，搅拌另外1天。将反应混合物用乙醚稀释，然后用饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发至干，然后在BiotageTMFlash 12S柱上纯化，使用含0-70％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到标题化合物31A-1(34mg，56％)1H NMR+ESI MS(M+1)399.4；(400MHz，CD2Cl2)δ8.51(s，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.23(d，J＝9.1Hz，2H)，5.71(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，1.50(d，J＝6.2Hz，6H).
使用适当的原料，利用类似于上文关于化合物31A-1合成所述的操作步骤制备下表20所列举的化合物，所述原料是商业上可获得的、利用本领域技术人员熟知的制备法制备的或者按照类似于上文关于其他中间体所述途径的方式制备的。
表20
实施例321-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-酮肟(32A-1)的制备
将1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-酮7A-96(75mg，0.17mmol)与盐酸羟胺(11.9mg，0.17mmol)在甲醇(0.3ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后从饱和含水碳酸氢钠中萃取反应物，合并有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物32A-1(75mg，97％)，为固体+ESIMS(M+1)453.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.28(s，1H)，7.70(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.53-7.41(m，5H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，4.45-4.18(v br s，4H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39(t，J＝5.8Hz，2H).
药理学试验在至少一种下文所述方案中的活性能够证明本发明化合物在本发明实施中的实用性。在下述方案中使用下列首字母组合词。
BSA-牛血清白蛋白DMSO-二甲基亚砜EDTA-乙二胺四乙酸PBS-磷酸盐缓冲盐水EGTA-乙二醇-双(β-氨基乙醚)N，N，N’，N’-四乙酸GDP-鸟苷二磷酸sc-皮下po-经口ip-腹膜内icv-脑室内iv-静脉内[3H]SR141716A-放射性标记的N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐，可从Amersham Biosciences，Piscataway，NJ获得。CP-55940-放射性标记的5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚，可从NEN Life Science Products，Boston，MA获得。
AM251-N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，可从TrisTM，Ellisville，MO获得。
在下列CB-1受体结合测定法中测试上文实施例一节所列举的全部化合物。这些化合物提供从0.17nM至1μM的结合活性范围，实施例19A-1和实施例19A-2除外，前者的结合活性为2.8nM，后者的结合活性为1.2nM。然后在下文生物学结合测定法一节所述CB-1 GTPγ[35S]结合测定法和CB-2结合测定法中测试活性＜20nM的那些化合物。然后利用下文生物学功能测定法一节所述功能测定法体内测试所选择的化合物。
体外生物学测定法用于测定大麻素受体配体的CB-1与CB-2结合性质和药理学活性的生物测定系统如Roger G.Pertwee in″Pharmacology of CannabinoidReceptor Ligands″Current Medicinal Chemistry，6，635-664(1999)和WO 92/02640(1990年8月8日提交的美国申请No.07/564,075，引用在此作为参考)所述。
下列测定法被设计用来检测抑制[3H]SR141716A(选择性放射性标记的CB-1配体)和[3H]5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚([3H]CP-55940，放射性标记的CB-1/CB-2配体)与其各受体结合的化合物。
大鼠CB-1受体结合方案切开Pel Freeze脑(可从Pel Freeze Biologicals，Rogers，Arkansas获得)，置于组织制备缓冲液(5mM Tris-HCl，pH＝7.4，2mMEDTA)中，在高速下polytron，在冰上保持15分钟。然后在4℃下，使均质化物在1,000Xg下旋转5分钟。回收上清液，在4℃下、在100,000Xg下离心1小时。将沉淀重新悬浮在25ml TME(25nM Tris，pH＝7.4，5mM MgCl2，1mM EDTA)每份所用脑组织中。进行蛋白质测定，向其中加入200μl组织，总计20μg。
将供试化合物稀释在药物缓冲液(0.5％BSA，10％ DMSO，TME)中，然后将25μl加入到深孔聚丙烯平板中。将[3H]SR141716A稀释在配体缓冲液(0.5％BSA，TME)中，将25μl加入到平板中。利用BCA蛋白质测定法来测定适当的组织浓度，然后向平板加入适当浓度的200μl大鼠脑组织。将平板盖好，置于20℃恒温箱中达60分钟。在培育期结束时，向反应平板加入250μl终止缓冲液(5％BSA，TME)。然后在预浸泡在BSA(5mg/ml)加TME中的GF/B滤垫上，借助Skatron收获平板。每一滤器洗涤两次。将滤器干燥过夜。次日早上，在Wallac BetaplateTM计数器(可从Perkin Elmer Life SciencesTM，Boston，MA获得)上计数滤器。
人CB-1受体结合方案将用CB-1受体cDNA转染的人胚胎肾293(HEK 293)细胞(可从Dr.Debra Kendall，University of Connecticut获得)收获在均质化缓冲液(10mM EDTA，10mM EGTA，10mM碳酸氢钠，蛋白酶抑制剂；pH＝7.4)中，利用Dounce Homogenizer均质化。然后在4℃下，使均质化产物在1,000Xg下旋转5分钟。回收上清液，在4℃下、在25,000Xg下离心20分钟。然后将沉淀重新悬浮在10ml均质化缓冲液中，在4℃下、在25,000Xg下再旋转20分钟。将最终的沉淀重新悬浮在1ml TME(25mM Tris缓冲液(pH＝7.4)，含有5mM MgCl2和1mM EDTA)中。进行蛋白质测定，向其中加入200μl组织，总计20μg。
将供试化合物稀释在药物缓冲液(0.5％ BSA，10％ DMSO，TME)中，然后将25μl加入到深孔聚丙烯平板中。将[3H]SR141716A稀释在配体缓冲液(0.5％BSA，TME)中，将25μl加入到平板中。将平板盖好，置于30℃恒温箱中达60分钟。在培育期结束时，向反应平板加入250μl终止缓冲液(5％BSA，TME)。然后在预浸泡在BSA(5mg/ml)加TME中的GF/B滤垫上，借助Skatron收获平板。每一滤器洗涤两次。将滤器干燥过夜。次日早上，在Wallac BetaplateTM计数器(可从Perkin Elmer LifeSciencesTM，Boston，MA获得)上计数滤器。
CB-2受体结合方案将用CB-2 cDNA转染的中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞(可从Dr.Debra Kendall，University of Connecticut获得)收获在组织制备缓冲液(5mM Tris-HCl，pH＝7.4，2mM EDTA)中，在高速下polytron，在冰上保持15分钟。然后在4℃下，使均质化物在1,000Xg下旋转5分钟。回收上清液，在4℃下、在100,000Xg下离心1小时。将沉淀重新悬浮在25ml TME(25mM Tris，pH＝7.4，5mM MgCl2，1mM EDTA)每份所用脑组织中。进行蛋白质测定，向其中加入200μl组织，总计10μg。
将供试化合物稀释在药物缓冲液(0.5％ BSA，10％ DMSO，80.5％ TME)中，然后将25μl加入到深孔聚丙烯平板中。将[3H]CP-55940稀释在配体缓冲液(0.5％ BSA，99.5％ TME)中，然后向每孔加入25μl，浓度1nM。利用BCA蛋白质测定法来测定适当的组织浓度，然后向平板加入适当浓度的200μl脑组织。将平板盖好，置于30℃恒温箱中达60分钟。在培育期结束时，向反应平板加入250μl终止缓冲液(5％BSA，TME)。然后在预浸泡在BSA(5mg/ml)加TME中的GF/B滤垫上，借助Skatron收获平板。每一滤器洗涤两次。将滤器干燥过夜。然后在Wallac BetaplateTM计数器上计数滤器。
CB-1 GTPγ[35S]结合测定法从用人CB-1受体cDNA稳定转染的CHO-K1细胞制备膜。从细胞制备膜如Bass et al，in″Identification and characterization ofnovel somatostatin antagonists，″Molecular Pharmacology，50，709-715(1996)所述。GTPγ[35S]结合测定法是这样进行的，在96孔FlashPlateTM中，一式两份，使用100pM GTPγ[35S]和10μg膜每孔，测定缓冲液由50mM Tris-HCl，pH 7.4，3mM MgCl2，pH 7.4，10mM MgCl2，20mM EGTA，100mM NaCl，30μM GDP，0.1％牛血清白蛋白和下列蛋白酶抑制剂组成100μg/ml杆菌肽，100μg/ml苄脒，5μg/ml抑酶肽，5μg/ml亮抑酶肽。然后将测定混合物与递增浓度的拮抗剂(10-10M至10-5M)培育10分钟，用大麻素激动剂CP-55940(10μM)攻击。在30℃下进行测定达1小时。然后将FlashPlateTM在2000Xg下离心10分钟。然后利用Wallac Microbeta量化对GTPγ[35S]结合的刺激作用。利用Graphpad的PrismTM进行EC50计算。
反激动作用是在没有激动剂的存在下测量的。
CB-1基于FLIPR的功能测定方案本测定法使用用人CB-1受体cDNA(可从Dr.Debra Kendall，University of Connecticut获得)和混栖G-蛋白G16共同转染的CHO-K1细胞。将细胞提前48小时平板接种在涂有胶原的384孔黑色透明的测定平板中，每孔12500个细胞。将细胞与4μM Fluo-4 AM(MolecularProbes)在DMEM(Gibco)中培育1小时，培养基含有2.5mM丙磺舒(probenicid)和pluronic酸(0.04％)。然后将平板用HEPES缓冲盐水(含有丙磺舒；2.5mM)洗涤3次，以除去过量染剂。20分钟后，将平板逐一加入到FLIPR中，历经80秒钟连续监测荧光水平。20秒基线期之后向全部384孔同时加入化合物。一式三份进行测定，生成6点浓度-响应曲线。随后用3μM WIN 55，212-2(激动剂)攻击拮抗剂化合物。利用Graph Pad Prusm分析数据。
反激动剂的检测使用完整的细胞，利用下列环AMP测定方案来测定反激动剂活性。
将细胞平板接种在96孔平板中，接种密度为10,000-14,000细胞每孔，浓度为100μl每孔。将平板在37℃恒温箱中培育24小时。除去培养基，加入无血清培养基(100μl)。然后将平板在37℃下培育18小时。
向每孔加入含有1mM IBMX的无血清培养基，继之以10μl供试化合物(在50％DMSO/PBS中的1∶10储备溶液(含25mM化合物的DMSO))，用含有0.1％BSA的PBS稀释10倍。在37℃下培育20分钟后，加入2μMForskolin，然后在37℃下培育另外20分钟。除去培养基，加入100μl0.01N HCl，然后在室温下培育20分钟。向Flashplate加入溶胞产物(75μl)以及25μl测定缓冲液(由FlashPlateTMcAMP测定试剂盒提供，可从NEN Life Science Products Boston，MA获得)。按照试剂盒的方案加入cAMP标准品和cAMP示踪剂。然后将Flashplate在4℃下培育18小时。抽吸小孔内容物，在闪烁计数器中计数。
体内生物学测定法已经显示大麻素激动剂、例如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和CP-55940，可影响小鼠的四种特有行为，总称为四联症。关于这些行为的说明，参见Smith，P.B.，et al.in”The pharmacological activity ofanandamide，a putative endogenous cannabinoid，in mice.”J.Pharmacol.Exp.Ther.，270(1)，219-227(1994)和Wiley，J.，etal.in″Discriminative stimulus effects of anandamide in rats，″Eur.J.Pharmacol.，276(1-2)，49-54(1995)。这些活性在下述运动活动、僵住、低温和热板测定法中的逆转提供了CB-1拮抗剂体内活性的筛选手段。
全部数据均以从单独激动剂逆转的％表示，利用下式计算(CP/激动剂-载体/激动剂)/(载体/载体-载体/激动剂)。负数表示激动剂活性的加强或者无拮抗剂活性。正数表示对该特定试验的活性的逆转。
运动活动将雄性ICR小鼠(n＝6；17-19g，Charles River Laboratories，Inc.，Wilmington，MA)用供试化合物预处理(sc，po，ip或icv)。15分钟后，用CP-55940(sc)攻击小鼠。激动剂注射后25分钟，将小鼠置于透明的丙烯酸笼子(431.8cm×20.9cm×20.3cm)中，笼子中含有清洁的木屑。使受试动物探察周围环境达总计约5分钟，借助置于笼子顶部的红外运动检测仪(可从Coulbourn InstrumentsTM，Allentown，PA获得)记录活动。用计算机收集数据，以“动作单元”表示。
僵住将雄性ICR小鼠(n＝6；17-19g抵达体重)用供试化合物预处理(sc，po，ip或icv)。15分钟后，用CP-55940(sc)攻击小鼠。注射后90分钟，将小鼠置于6.5cm钢环上，钢环与环支架连接，高约12英寸。将环固定在水平方向，使小鼠悬挂在钢环缺口中，前后爪抓住边缘。历经3分钟记录小鼠保持完全不动的持续时间(呼吸动作除外)。
数据以不动性评分百分比表示。评分是这样计算的，小鼠保持不动的秒数除以观测期的总时间，结果再乘以100。然后计算从激动剂逆转的百分比。
低温将雄性ICR小鼠(n＝5；17-19g抵达体重)用供试化合物预处理(sc，po，ip或icv)。15分钟后，用大麻素激动剂CP-55940(sc)攻击小鼠。激动剂注射后65分钟，采集直肠体温如下，将小的温度探针插入直肠内大约2-2.5cm。记录温度，精确至十分之一度。
热板将雄性ICR小鼠(n＝7；17-19g抵达体重)用供试化合物预处理(sc，po，ip或iv)。15分钟后，用大麻素激动剂CP-55940(sc)攻击小鼠。45分钟后，利用标准热板计(Columbus Instruments)测试每一小鼠痛觉缺失的逆转。热板尺寸为10″×10″×0.75″，周围为透明的丙烯酸壁。记录踢、舔或轻弹后爪或者从平台跳跃的潜伏期，精确至十分之一秒。计时器是由实验者操控的，每一试验具有40秒的中断期。数据以激动剂诱发痛觉缺失逆转的百分比表示。
食物摄取下列筛选法用于评价供试化合物抑制禁食过夜Sprague-Dawley大鼠食物摄取的功效。
雄性Sprague-Dawley大鼠是从Charles River Laboratories，Inc.(Wilmington，MA)获得的。向大鼠单独喂养粉碎的饲料。它们接受12-小时的昼夜周期，可自由进食饮水。在进行试验之前，使动物适应环境达一周。试验是在昼夜周期的白昼期间完成的。
为了进行食物摄取功效筛选，在试验之前的下午将大鼠转移至没有食物的单独试验笼中，使大鼠禁食过夜。禁食过夜后，次日早上给大鼠服用载体或供试化合物。服用已知拮抗剂(3mg/kg)作为阳性对照，对照组接受单独的载体(没有化合物)。供试化合物的服用范围在0.1与100mg/kg之间，因化合物而异。标准载体是0.5％(w/v)甲基纤维素的水溶液，标准给药途径是口服。不过，在需要时利用不同的载体和给药途径以适应各种化合物。在给药后30分钟向大鼠提供食物，启动Oxymax自动食物摄取系统(Columbus Instruments，Columbus，Ohio)。每隔10分钟记录各大鼠的食物摄取，连续记录2小时。在需要时利用电子天平手动记录食物摄取；在提供食物后每30分钟称重食物，直至提供食物后4小时。通过比较经过化合物处置的大鼠的食物摄取方式与载体和标准阳性对照，确定化合物的功效。
酒精摄取下列方案评价对具有长期饮酒史的酒精偏爱(P)雌性大鼠(喂养在Indiana University)酒精摄取的效果。下列参考文献提供P大鼠的详细说明Li，T.-K.，et al.，″Indiana selection studies on alcoholrelated behaviors″in Development of Animal Models asPharmacogenetic Tools(eds McClearn C.E.，Deitrich R.A.andErwin V.G.)，Research Monograph 6，171-192(1981)NIAAA，ADAMHA，Rockville，MD；Lumeng，L，et al.，″New strains of rats withalcohol preference and nonpreference″Alcohol And AldehydeMetabolizing Systems，3，Academic Press，New York，537-544(1977)；and Lumeng，L，et al.，″Different sensitivities to ethanol inalcohol-preferring and-nonpreferring rats，″Pharmacol，BiochemBehav.，16，125-130(1982)。
每天在黑夜周期开始时，雌性大鼠有2小时可以饮酒(10％v/v和水，2瓶选择)。颠倒大鼠的周期，以促进实验者的交互作用。先将动物分为四组，酒精摄取量相等第1组-载体(n＝8)；第2组-阳性对照(例如5.6mg/kg AM251；n＝8)；第3组-低剂量供试化合物(n＝8)；第4组-高剂量供试化合物(n＝8)。一般将供试化合物混合在含30％(w/v)β-环糊精的蒸馏水载体中，体积为1-2ml/kg。在实验的前两天对全部组给以载体注射。这之后是两天的药物注射(给予适当的组)和最后一天的载体注射。在药物注射的日子，在2小时饮酒期之前30分钟s c给以药物。在试验期间测量全部动物的酒精摄取量，在经过药物与载体处置的动物之间进行对比，以确定化合物对饮酒行为的影响。
利用雌性C57BI/6小鼠(Charles River)进行另外的饮酒研究。若干研究已经显示，这种品种的小鼠将容易消耗酒精，不需要处理或者仅需很少处理(Middaugh et al.，″Ethanol Consumption by C57BL/6MiceInfluence of Gender and Procedural Variables″Alcohol，17(3)，175-183，1999；Le et al.，″Alcohol Consumption by C57BL/6，BALA/c，and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm″PharmacologyBiochemisrty and Behavior，47，375-378，1994)。
出于我们的目的，在抵达后(17-19g)，将小鼠单独圈养并无限制地摄取粉碎大鼠饲料、水和10％(w/v)酒精溶液。无限制饮酒2-3周后，每天限制供水20小时，酒精仅限2小时。这么做的方式是，饮酒期是白昼周期的黑夜部分的后2个小时。
一旦饮酒行为稳定后，开始试验。当3天的平均酒精消耗量是全部3天平均值的20％时，小鼠被认为是稳定的。试验的第1天，全部小鼠接受载体注射(sc或ip)。注射后30至120分钟，可以获取酒精和水。计算当天的酒精消耗量(g/kg)，分组(n＝7-10)，以便全部组的酒精摄取量不确定。在第2天和第3天，对小鼠注射载体或供试化合物，遵照与前一天相同的方案。第4天是洗刷期，没有给予注射。利用重复量度ANOVA分析数据。与载体组比较试验每一天的水或酒精消耗量变化。阳性结果将被解释为化合物能够显著减少酒精消耗量，同时对水消耗量没有影响。
耗氧量方法利用一种间接热量计(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH)测量雄性Sprague Dawley大鼠(如果使用另一大鼠品种或雌性大鼠，将指明)的全身耗氧量。将大鼠(体重300-380g)置于热量计室中，将测量室置于活动监测仪中。这些研究是在白昼周期期间进行的。在耗氧量的测量之前，大鼠可自由进食标准饲料。在耗氧量的测量期间，没有食物供应。每10分钟测量基础性给药前耗氧量和走动活动达2.5至3小时。在基础性给药前期结束时，打开测量室，通过口服管饲法(或其他所指定的给药途径，即s.c.，i.p.，i.v.)对动物给以单剂化合物(常用剂量范围为0.001至10mg/kg)。制备药物在甲基纤维素、水或其他指定载体(实例包括PEG400、30％β-环糊精和丙二醇)中的溶液。每10分钟测量耗氧量和走动活动达给药后另外1-6小时。
基于流经测量室内的空气流速和入口与出口处氧含量的差异，利用Oxymax热量计软件计算耗氧量(ml/kg/h)。活动监测仪具有15支红外光束，在每一轴上间隔1英寸，当连续两支光束被中断时记录为走动活动，结果以次数表示。
在给药前后期间的静息耗氧量是这样计算的，将10分钟内的耗氧值取平均，排除走动活动高(走动活动次数＞100)的期间，也排除给药前期的前5个数值和给药后期的第一个数值。耗氧量的变化以百分比表示，它是给药后静息耗氧量除以给药前耗氧量乘以100。实验通常将用4-6只大鼠进行，所报告的结果是平均+/-SEM。
解释耗氧量增加＞10％被认为是阳性结果。从时间上看，经过载体处置的大鼠的耗氧量与给药前基础值相比没有变化。
权利要求
1.式(1b)化合物 其中A和B各自独立地是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基和氰基；并且R1是氢、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
全文摘要
本文描述了用作大麻素受体配体的式(I)化合物和它们用于治疗动物与大麻素受体介导作用有关的疾病的用途。
文档编号C07D473/40GK1955182SQ200610162579
公开日2007年5月2日 申请日期2003年10月21日 优先权日2002年10月28日
发明者D·A·戈里菲斯 申请人:辉瑞产品公司