用于抑制cdk和gsk的吡唑衍生物的制作方法

专利名称：：用于抑制cdk和gsk的吡唑衍生物的制作方法用于抑制CDK和GSK的吡唑衍生物本发明涉及抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶(GSK)激酶活性的吡唑化合物、所述化合物在治疗或预防由所述激酶还提供了含有所述化合物的药物组合物和新的化学中间体。发明背景负责控制细胞内的多种信号传导过程的蛋白激酶构成了一个结构上相关的大的酶家族。(Hardie，G.和Hanks，S，(1995)TheProteinKinaseFactsBookIandII.AcademicPress,SanDiego，CA)。激酶可以根据其磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨l苏氨酸、脂类等)而分成不同的家族。已经鉴定出了通常对应于各个激酶家族的序列模体(例如，Hanks,S.K.，Hunter,T.，FASEBJ"9:576-596(1995);Knighton等人，Science,253:407-414(1991);Hiles等人，Cell,70:419-429(1992);Kunz等人，Cell,73:585-596(1993);Garcia-Bustos等人，EMBOJ.,13:2352-2361(1994))。蛋白激酶可根据其调节机制来进行表征。这些机制包括，例如，自身磷酸化作用、通过其它激酶的转磷酸化作用、蛋白质-蛋白质交互作用、蛋白质-脂类交互作用和蛋白质-多核苷酸交互作用。一种蛋白激酶可能会受到一个以上机制的调节。激酶通过将磷^团添加至靶蛋白来调节许多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译和其它发信号过程。这些磷酸化事件起着调节或调控靶蛋白生物功能的分子ON/OFF开关的作用。靶蛋白响应各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养胁迫等而发生磷酸化作用。合适的蛋白激酶在信号通路中的作用是激活或灭活(直接地或间接地)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白质磷酸化作用的控制缺陷引起的不受控的信号已经涉及许多疾病，包括，例如炎症、癌、变态反应/哞喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统的疾病和病症，以及血管生成。细胞周期蛋白依赖性激酶真核细胞分裂的过程可被广义地分成称为Gl、S、G2和M的一系列连续的时相。已经证实，通过细胞周期不同时相的正确进程关键依赖于被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)的蛋白质家族和称为细胞周期蛋白的不同组的其同源蛋白伙伴的空间和时间上的调控。Cdks是cdc2(也4皮称为cdkl)的同源丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白质，其在序列依赖性背景的不同多肽的磷酸化作用中能够利用ATP作为底物。细胞周期蛋白是一个以包含大约100个氨基酸的同源区为特征的蛋白质家族，该同源区被称为"细胞周期蛋白盒，，，其用于同特异性cdk伙伴蛋白质结合和定义选择性。各种cdks和细胞周期蛋白在整个细胞周期的表达水平、降解速率和活化水平的调节导致一系列cdk/细胞周期蛋白复合物的循环形成，其中cdks为酶促活化。这些复合物的形成经由不连续的细胞周期检查点控制传代，由此使细胞分裂的过程能够继续。在给定的细胞周期检查点不能满足必要的生物化学标准，即无法形成必需的cdk/细胞周期蛋白复合物，可导致细胞周期中止和/或细胞凋亡。异常的细胞增殖，如癌中所显示，常可归因于正确的细胞周期控制的缺失。因此抑制cdk酶活性提供了一种使异常分裂的细胞停止分裂和/或被杀死的方法。cdks和cdk复合物的多样性以及它们在介导细胞周期中的决定性角色，提供了基于所定义的生物化学理论来选择的广谱的潜在治疗靶标。从细胞周期的Gl期到S期的进程主要由cdk2、cdk3、cdk4和cdk6通过与D和E型细胞周期蛋白成员的结合而调节。D型细胞周期蛋白似乎有助于不通过Gl限制点进行传代，而cdk2/细胞周期蛋白E复合物是从Gl到S期转换的关键。随后通过S期和进入G2的进程被认为需要cdk2/细胞周期蛋白A复合物。有丝分裂，和触发它的G2到M期的转换，两者均受到cdkl及A和B型细胞周期蛋白复合物的调节。在Gl期，视网膜细胞瘤蛋白(Rb)和相关的袋状蛋白(pocketprotein)例如pl30,是cdk(2、4和6)/细胞周期蛋白复合物的底物。通过G1的进程由于Rb和p130被cdk(4/6)/细胞周期蛋白-D复合物过度磷酸化从而失活而部分地促进。Rb和p130的过度磷酸化造成转录因子例如E2F的释放，并因此导致通过Gl和进入S期的进程所必需的基因，例如细胞周期蛋白E的基因的表达。细胞周期蛋白E的表达促进cdk2/细胞周期蛋白E复合物的形成，其通过Rb的进一步磷酸化作用而放大或维持E2F水平。cdk2/细胞周期蛋白E复合物也磷酸化其它DNA复制所需的蛋白质，例如NPAT,其涉及组蛋白生物合成。Gl的进程和G1/S的转换也受到包含在cdk2/细胞周期蛋白E途径中的有丝分裂原刺激的Myc途径的调节。Cdk2还经由p21水平的p53调节与p53介导的DNA损伤应答途径有联系。p21为cdk2/细胞周期蛋白E的蛋白抑制剂，因此能够阻断或延迟G1/S转换，cdk2/细胞周期蛋白E复合物因此可表示来自Rb、Myc和p53途径的生物化学刺激在一定程度上被整合的点。因此Cdk2和/或cdk2/细胞周期蛋白E靶点。cdk3在细胞周期中的确切角色并不清楚。目前为止还没有同源的细胞周期蛋白伙伴被鉴定，但是cdk3的显性负调节形式延迟Gl期细胞，因此暗示cdk3具有调节Gl/S转换的作用，虽然大多数的cdks参与细胞周期的调节，但有证据表明某些cdk家族成员参与了其它生物化学过程。以cdk5为例，它是神经元正确发育所必需的，而且也参与了几种神经元的蛋白质例如Tau、NUDE-1、synapsinl、DARPP32和Muncl8/SyntaxinlA复合物的磷酸化作用。神经元的cdk5通常通过与p35/p39蛋白质的结合而活化。然而，Cdk5活性可通过结合p25(一种p35的截短类型)来去调节。p35到p25的转化和随后cdk5活性的去调节可由局部缺血、兴奋性中毒和P-淀粉样肽诱发。因而p25已经牵涉到神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的发病机制，因此作为针对这些疾病的治疗靼点引起了人们的兴趣。Cdk7是一种具有cdc2CAK活性并且结合细胞周期蛋白H的核蛋白。Cdk7已被鉴定为TFIIH转录复合物的成分，其具有RNA聚合酶II的C-末端结构域(CTD)活性。这和由Tat介导的生物化学途径的HIV-1转录调节有关。Cdk8结合细胞周期蛋白C并参与RNA聚合酶II的CTD的磷酸化作用。同样地，cdk9/细胞周期蛋白-Tl复合物(P-TEFb复合物)参与RNA聚合酶II对延伸的控制。HIV-1基因组通过病毒反式作用因子Tat经由其与细胞周期蛋白Tl的交互作用的转录活化也需要PTEF-b。因此cdk7、cdk8、cdk9和P-TEFb复合物是抗病毒治疗的潜在耙点。在分子水平上，cdk/细胞周期蛋白复合物活性的介导需要一系列刺激性和抑制性的磷酸化或去磷酸化事件。Cdk磷酸化作用由一组cdk活化激酶(CAK)和/或诸如weel、Mytl和Mikl的激酶来完成。去磷酸化作用由磷酸酯酶例如cdc25(a&c)、pp2a或KAP来完成。Cdk/细胞周期蛋白复合物的活性可进一步由两个家族的内源性细胞蛋白质抑制剂调节Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特异性地结合cdk4和cdk6。P16i^(也被称为MTS1)是潜在的肺瘤抑制基因，其在大量原发癌中发生突变或缺失。Kip/Cip家族包含诸如p21Cip1'wafl、p27脚1和p57叫2等蛋白质。如先前所讨论的，p21被p53诱导且能够灭活cdk2/细胞周期蛋白(E/A)和cdk4/细胞周期蛋白(D1/D2/D3)复合物。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中已经观察到非典型的低水平p27表达。相反，细胞周期蛋白E在实体瘤中的过表达显示与患者预后不良相关。细胞周期蛋白Dl的过表达与食道癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌相关。上面已概述了Cdks及其相关蛋白质在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的关键性角色。还描述了一些其中cdks起关键作用的生化途径。因此，开发一种采用靶向一类cdks或特定cdks的治疗法来治疗增殖疾病如癌症的单一疗法可能是非常需要的。还可以考虑将cdk抑制剂用于治疗其它病症例如病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。当与现存的或新的治疗剂组合治疗时，靶向Cdk的治疗在前述疾病的治疗中也可提供临床益处。以Cdk为把点的抗癌治疗可能具有优于多种现有抗肿瘤剂的优点，因为它们不与DNA直接作用，因此降低了继发肿瘤发展的危险。糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶-3(GSK3)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，在人类中以两种广泛表达的同种型存在(GSK3a&卩GSK3P)。GSK3参与胚胎发育、蛋白质合成、细胞增殖、细胞分化、微管动力学、细胞运动性和细胞凋亡。因而GSK3涉及疾病状态的进程，例如糖尿病、癌、阿尔茨海默病、中风、癫痫、运动神经元疾病和/或头部外伤。系统发育的GSK3与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)密切相关。被GSK3识别的肽底物共有序列为(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X为任意氨基酸(在(n+1)、(n+2)、(n+3)位)，pSer和pThr分别是磷酸化丝氨酸和磷酸化苏氨酸(n+4)。GSK3在(n)位磷酸化第一个丝氨酸或苏氨酸。第(n+4)位的磷酸-丝氨酸或磷酸-苏氨酸是启动GSK3以得到最大底物转换所必需的。GSK3a在Ser21，或GSK3卩在Ser9的磷酸化引起GSK3的抑制作用。突变和肽竟争研究已经引出了GSK3磷酸化的N末端通过自动抑制机制能够与磷酸化的肽底物(S/TXXXpS/pT)竟争的模型。也有资料提出GSK3a和GSK卩可以分别由酪氨酸279和216的磷酸化作用进行精细地调节。这些残基向Phe的突变引起体内激酶活性的降低。GSK3卩的X射线晶体结构有助于揭示GSK3激活和调节的所有方面。GSK3构了哺乳动物胰岛素应答途径的一部分且能够磷酸化和因此灭活糖原合成酶。由此，通过抑制GSK3而增量调节糖原合成酶活性并由此增量调节糖原合成已被视为对抗II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的可能手段，该病症是一种其中机体组织变得对胰岛素刺激有耐受性的病症。肝、脂肪或肌肉组织中的细胞对胰岛素的应答被结合于细胞外胰岛素受体的胰岛素触发。它造成胰岛素受体底物(IRS)蛋白质的磷酸化和随后向细胞膜的募集。IRS蛋白质的进一步磷酸化启动了磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)向细胞膜的聚集，其能够释放出第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸。它促进3-肌醇磷脂依赖性蛋白质激酶l(PDKl)和蛋白激酶B(PKB或Akt)在膜上的共定位，在那里PDK1激活PKB。PKB能分别通过Ser9或ser21的磷酸化来磷酸化并借此抑制GSK3a及/或GSKP。GSK3的抑制接着触发糖原合成酶活性的上调。能抑制GSK3的治疗剂因此能够诱发类似于在胰岛素刺激中观察到的那些细胞应答。GSK3的另一个体内底物是真核细胞蛋白质合成起始因子2B(elF2B)。elF2B通过磷酸化而失活，因此能够抑制蛋白质生物合成。因此，GSK3的抑制，例如通过"哺乳动物雷帕霉素靶蛋白"(mTOR)的失活，可上调蛋白质生物合成。最后，有一些通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路径，使GSK3被激酶例如促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶l(MAPKAP-Kl或RSK)磷酸化而调节GSK3活性的证据。这些资料提示GSK3活性可受到细胞分裂、胰岛素及氮基酸刺激的调控。已知GSK3卩也是脊推动物Wnt信号途径中的一种重要成分。已经证实这条生物化学途径对于正常胚胎发育很重要且可调节正常组织中的细胞增殖。GSK3对于Wnt刺激的应答是被抑制。这可导致GSK3底物例如Axin、腺瘤性结肠息肉病(APC)的基因产物和p-连环蛋白的去磷酸化。Wnt途径的异常调节与许多癌有关。APC和/或p-连环蛋白中的突变常见于结肠直肠癌和其它的肿瘤中。P-连环蛋白也已显示出在细胞附着中的重要性。因此GSK3也可在一定程度上调节细胞附着过程。除了已描述的生化途径外，也有GSK3通过细胞周期蛋白Dl的磷酸化来参与细胞分裂的调节、参与转录因子例如c-Jun、CCAAT/增强子结合蛋白a(C/EBPa)、c-Myc和/或其它底物如激活T细胞核因子(NFATc)、热休克因子-l(HSF-l)和c-AMP应答元件结合蛋白(CREB)的磷酸化的资料。GSK3还显示出在调节细胞凋亡中起作用，虽然有组织特异性。GSK3经由促细胞凋亡机理在调节细胞凋亡中的作用可能与其中可发生神经元细胞凋亡的医学病症密切相关。这些病症的例子是头部外伤、中风、癫痫、阿尔茨海默病和运动神经元疾病、进行性核上性麻痹、皮质基底核变性和皮克氏病。在体外已经证实GSK3能够过度磷酸化微管体相关蛋白Tau。Tau的过度磷酸化破坏了它与微管的正常结合，而且可导致细胞内Tau微丝的形成。据信这些微丝的不断蓄积可最终导致神经元功能障碍和变性。因此通过抑制GSK3来抑制Tau的磷酸化可提供一种限制和/或预防神经变性效应的方法。弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞周期的进程是由细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的。p27KIPl是细胞周期调控中关键的CDKi，其降解是G1/S的转换所必需的。尽管在增殖的淋巴细胞中缺乏p27KIPl的表达，但已经报道了一些侵袭性B细胞淋巴瘤显示出反常的p27KIPl染色。在此类型的淋巴瘤中发现了p27KIPl异常的高表达。在单变量及多变量分析中，这些发现的临床相关性分析显示，在此类型肺瘤中高水平的p27KIPl的表达是不良的预后指标。这些结果显示弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中有异常的p27KIPl表达，具有不良的临床特征，提示通过与其它细胞周期调节因子蛋白的交互作用可导致该异常的p27KIPl蛋白质失去功能。(Br.J.Cancer.1999Jul;80(9):1427-34.p27KIPl在弥漫型大B细胞淋巴瘤中异常表达并且与不良的临床结果有关。SaezA，SanchezE，Sanchez國BeatoM，CruzMA，ChaconI，MunozE,CamachoFI，Martinez國MonteroJC，MollejoM，GarciaJF，PirisMA.DepartmentofPathology,VirgendelaSaludHospital,Toledo,Spain.)慢性淋巴细胞白血病B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西半球最常见的白血病，且每年约有10，000个新病例被诊断(ParkerSL，TongT，BoldenS，WingoPA:Cancerstatistics,1997.Ca.Cancer.J.Clin.47:5，(1997))。相对于其它形式的白血病，CLL的总的预后良好，即使是最晚期的患者也有3年的存活中位值。与先前使用的以烷化剂为基础的治疗相比，加入氟达拉滨作为CLL症状患者的起始治疗可导致较高比率的完全响应(27%对3%)和无进展的存活期(33对17个月)。虽然在治疗后达到临床上的完全响应是改进CLL存活率的最初步骤，但多数患者并未达到完全緩解或对氟达拉滨没有反应。再者，所有用氟达拉滨治疗的CLL患者最后都复发，因而使其只能用作单纯的舒緩性药剂(RaiKR，PetersonB，EliasL,Sh印herdL，HinesJ，NelsonD，ChesonB，KolitzJ，SchifferCA:Arandomizedcomparisonoffludarabineandchlorambucilforpatientswithpreviouslyuntreatedchroniclymphocyticleukemia.ACALGBSWOG，CTG/NCI-CandECOGInter-GroupStudy.Blood88:141a，1996(摘要552,suppl1)。因此，如果想实现该疾病治疗的进一步改进，必需鉴定具有补充氟达拉滨的细胞毒性和去除由固有的CLL耐药性因子诱发的耐药性的新作用机制的新药剂。关于CLL患者对治疗反应较差和不良存活率的研究得最为广泛的标准预测因子是异常的p53功能，其以点突变或染色体17pl3缺失为特征。的确，事实上对烷化剂或嘌呤类似物的治疗没有反应已在那些具有异常p53功能的CLL患者的多种单一机构的病例系列中被证明。一种有能力克服与CLL的p53突变有关的抗药性的治疗剂的引入，将可能为成为该病治疗的重要进步。细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂福拉利多(flavopiridol)和CYC202在体外可诱发来自B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)的恶性细胞的凋亡。福拉利多给药造成对caspase3活性的刺激和p27(kipl)的caspase-依赖性的分解，p27是一种细胞周期的负调控因子，其在B-CLL中it^达。(Blood.1998Nov15;92(10):3804-16Flavopiridolinducesapoptosisinchroniclymphocyticleukemiacellsviaactivationofcaspase誦3withoutevidenceofbcl-2modulationordependenceonfunctionalp53.ByrdJC，ShinnC，WaselenkoJK，FuchsEJ，LehmanTA，NguyenPL,FlinnIW，DiehlLF，SausvilleE，GreverMR)。现有技术来自DuPont的WO02/34721公开了一种作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的茚并ll，2-c吡唑-4-酮，来自BristolMyersSquibb的WO01/81348描述了5-硫-、亚磺跣基-和磺酰基吡唑并3，4-b-吡咬作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途。同样来自BristolMyersSquibb的WO00/62778公开了一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂。来自Cyclacel的WO01/72745A1描述了2-取代的4-杂芳基-嘧咬及其制备、包含它们的药物组合物和其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的用途以及其在治疗增殖性疾病例如癌症、白血病、牛皮癣等中的用途。来自Agouron的WO99/21845描述了一种用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK),例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的4-氨基噻唑衍生物。该发明还涉及包含该化合物的药物组合物的治疗或预防用途，和通过给予有效量的该化合物来治疗恶性病和其它疾病的方法。来自Agouron的WO01/53274公开了一种作为CDK激酶抑制剂的化合物，其可包含连接到含N杂环基团的被酰胺取代的苯环。WO01/98290(Pharmacia&Upjohn)公开了一种作为蛋白激酶抑制剂的3-氨基羰基-2-酰胺基-漆吩衍生物。来自Agouron的WO01/53268和WO01/02369公开了通过抑制蛋白化合物。Agouron的化合物具有直接地或经由CH=CH或CH-N基团连接至吲唑环的3-位的芳基或杂芳基环。WO00/39108和WO02/00651(两者皆属于DuPont医药)描述了杂环化合物，它是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，尤其是Xa因子和凝血酶的抑制剂。据称该化合物可用作抗凝血剂或用于预防血栓栓塞症。US2002/0091116(Zhu等人)、WO01/19798和WO01/64642各自公开了作为Xa因子抑制剂的不同组的杂环化合物。公开和例举了一些l-取代的吡喳甲酰胺类化合物。US6,127,382，WO01/70668、WO00/68191、WO97/48672，WO97/19052和WO97/19062(均属于Allergan)各自公开了用于治疗包括癌在内的各种过度增殖疾病的具有类视色素活性的化合物。WO02/070510(拜耳)描述了一种用于治疗心血管疾病的^J^-二羧酸化合物。虽然一般性地提及了吡唑类，但在此份文件中没有吡唑的特定实施例。WO97/03071(KnollAGV^开了一种用于治疗中枢神经系统病症的杂环基-甲酰胺衍生物。一般性地提及了吡唑作为杂环基的例子，但是没有公开或例举具体的吡唑化合物。WO97/40017(NovoNordisk)描述了作为蛋白酪氨酸磷酸酶的调节剂的化合物。WO03/020217(Univ.Connecticut)公开了一种用于治疗神经病症的大麻碱(cannabinoid)受体调节剂吡唑3-酰胺。其中描迷了(第15页)该化合物可被用于癌症化疗中，但并不清楚该化合物作为抗癌剂是否有效或其是否为了其它目的而给药。WO01/58869(BristolMyersSquibb)公开了可用于治疗多种疾病的大麻喊受体调节剂。所预见的主要用途为治疗呼吸疾病，尽管提及了癌的治疗。WO01/02385(AventisCropScience)公开了作为杀真菌剂的l-(喹啉-4-基)-lH-吡唑衍生物。其中公开了作为合成中间体的1-未取代的吡唑。WO2004/039795(Fujisawa)公开了作为载脂蛋白B分泌抑制剂的包含1-取代的吡唑基团的酰胺。据称该化合物可用于治疗高血脂等病症。WO2004/000318(CellularGenomics)公开了作为激酶调节剂的各种氨基-取代的单环类。无吡唑类的例举化合物。发明概述成酶激酶-3(GSK3)抑制或调节活性的化合物，并且预计其可用于预防或治疗由激酶介导的疾病状态或病症。因此，例如，预计本发明的化合物将可用于减轻或降低癌症的发生率。第一方面，本发明提供了式(I)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中W选自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基，其中该苯基的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；(d)基团R0，(e)基团Rla;(f)基团Rlb;(g)基团Rlc;(h)基团Rld;和(j)2，6國二氟苯基氨基；W为具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个取代基取代的Ci8烃基，所述取代基选自氟、羟基、氰基；C"烃氧基、氨基、单-或二-d-4烃基M和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，并且其中烃基的l或2个碳原子可以任选地被选自O、S、NH、SO、SOj的原子或基团代替；R"选自环丙基-絲-甲基；呋喃基；苯并异噁唑基；曱基异噁喳基；2-单取代的苯基和2，6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基选自甲氧基、乙M、氟、氯和二氟甲IL^;糾是Rla不是2，6-二氟苯基或2，6-二氯苯基；R"选自四氢呋喃基；和单-取代和二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基选自氟；氯；甲氧基；乙氧基和曱基磺酰基；Rk选自；苯并异嗜、哇基；含有一或二个选自O和N的杂原子的五元杂芳基环和^^有一或二个氮杂原子环成员的六-元杂芳基环，在每种情况中杂芳基环任选地被曱基、氟、氯或三氟甲基取代；和被一、二或三个选自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、二甲基氛基甲基和二氟曱氧基的取代基取代的苯基；条件是Rla不是2，6-二氟苯基；R"为基团Rle-(CH2)nCH(CN)-，其中n为0-2且R"为具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；R^和R"各自为氢或甲基；并且其中A.如果R1为(a)2，6-二氯苯基且Rh和R2b皆为氢；则W可选自(i)基团其中R9选自C(0)NRsR6;C(0)-R"和2-嘧^&，其中R"为任选地被一个或多个选自氟、氯、氛基和甲氡基的取代基取代的C"烷基；和R11，其中R"为被一个或多个选自氟、氯和氰基的取代基取代的C"烷基；其中R"选自甲基磺酰基、4-吗啉代、4-硫吗啉代、l-哌咬基、1-甲基-4-腺嚷基和l-吡咯烷基；(iv)下式的被取代的3-吡t基或4-吡咬基(ii)基团其中1112为<:2-4烷基;(iii)基团其中基团R"在用星号标记的价键的间位或对位且选自曱基、甲基磺酰基、4-吗啉代、4-硫吗啉代、l-哌咬基、l-甲基-4-哌溱基、l-吡咯烷基、4-哌啶基氧基、l-Cw烷氧基羰基-哌咬-4-基氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；和(v)选自2-吡溱基、5-嘧錄、环己基、1，4-二氧杂-螺[4.5癸-8-基(4-环己酮乙二醇缩酮)、4-甲基磺酰基^J^-环己基、四氢噻喃-4-基、l，l-二氧代-四氢噻喃-4-基、四氢吡喃-4-基、4，4-二氟环己基和3，5-二甲基异噁唑-4-基的基团；和B.如果R1为(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b皆为氢；则R3可选自(vi)l-甲基-哌啶-3-基；4-(2-二甲基M乙氧基)-环己基；和N-取代的其中N-取代基选自氰基甲基和氰基乙基；和(vii)基团其中R"如上文所定义；和C.如果W为(c)2，3，6-三取代的苯基，其中该苯基的取代基选自氟、氯、曱基和甲氡基；且Rh和R"皆为氢；则113可选自本文所定义的基团(ii)、(xi)、(xii)和(xiii);和(viii)4-旅咬基和l-甲基-4-哌咬基；(ix)四氢吡喃-4-基；和(x)基团其中W为d-4烷基；D.如果Ri为(d)基团RG,其中R。为具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个取代基取代的C^烃基，所述取代基选自氟、羟基、氰基；C"烃氧基、氨基、单-或二-d-4烃基氨基，和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，并且其中烃基的1或2个碳原子可任选地被选自O、S、NH、SO、S02的原子或基团代替；则R3可选自(xi)基团其中R"为除了cl4烷基之外的未被取代的烃基；具有一个或多个取代基的被取代的d_4烃基，所述取代基选自氟、氯、羟基、甲基磺酰基、M、曱M、NR5R6和含有至多二个选自O、N和S的杂原子环成员的4-7元饱和碳环或杂环；基团NR5R6，其中W和R6选自氢和d-4烷基、d-2烷氧基和Cm烷氧基-Cw烷基，条件是RS和I^中不超过一个是d-2烷氧基，或NR5R6形成含有一或二个选自O、N和S的杂原子环成员的五或六元饱和杂环，该杂环任选地被一个或多个甲基取代；含有一或二个选自N、S和O的杂原子环成员且任选地被甲基、甲氧基、氟、氯或基团NRSF^取代的五或六元杂芳基；任选地被甲基、甲氧基、氟、氯、氰基或基团NRSRe取代的苯基；*<:3.6环烷基；和含有一或二个选自O、N和S的杂原子环成员的五或六元饱和杂环，该杂环任选地被一个或多个曱基取代；和(xii)基团其中R^为被一个或多个选自氟、氯、Cw环烷基、氧杂-C"环烷基、氰基、曱氧基和NRS^的取代基取代的C"烷基，条件是当存在基团NR5R6时，RU所连接的氧原子与基团NRSl^之间存在至少二个碳原子；和E.如果Ri为(e)基团R"且R"和R"皆为氢，则RS可为(xiii)基团和F.如果W为(f)基团R化且Rh和R化皆为氢，则W可为(xiv)甲基;和G.如果Ri为(g)基团Rk且Rh和R"皆为氢，则W可为(xv)基团H.如果Ri为(h)基团Rld,则W为基团-Y-R33，其中Y为价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链且R"选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；J.如果W为(j)2，6-二氟苯基氨基，且R"和ieb皆为氢；则W可为K.如果W为2，6-二氯苯基并且(k)Rh为甲基且R"为氢，或者()Rh为氢且R2b为甲基；则R3可为4-哌咬基团；或其盐、互变异构体、溶剂合物和N-氧化物。本发明尤其还提供了用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括对需要其的个体施用本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。减轻或降低由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的发生率的方法，该方法包括对需要其的个体施用本甲基；和文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。在哺乳动物中治疗包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制异常细胞生长有效量的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。的疾病或病症的发生率的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制异常细胞生长有效量的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。在哺乳动物中治疗包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制cdk激酶(如ckdl或ckd2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。在哺乳动物中減轻或降低包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的发生率的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制cdk激酶(如ckdl或ckd2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3的方法，该方法包括使激酶与抑制激酶的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物接触.调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，该方法通过用本文所定义的式糖原合成酶激酶-3的活性来实现。用于预防或治疗本文所述的疾病状态的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于一种或多种本文所定义的用途。包含本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物和可药用载体的药物组合物。包含本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物和可药用载体的药物组合物，其为适于口服施用的形式。用于以水性溶液形式施用的药物组合物，所述药物组合物包含在水中的溶解度大于25mg/ml、通常大于50mg/ml且优选大于100mg/ml的盐形式的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。用在药物中的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。诊断和治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括(i)筛选患者以确定该患者正在患有或可能罹患的疾病进行的治疗敏感的疾病或病症；和(ii)在因此显示患者的疾病或病症是敏感性的情况下，然后给患者施用本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在已经被筛选并且已经被确定患有疾病或病症或具有罹患疾病或病症的危险的患者中治疗或预防疾病状态或病症，所进行的治疗敏感。用于在哺乳动物中抑制肺瘤生长的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物.用于抑制肿瘤细胞生长(例如在哺乳动物中)的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。在哺乳动物(例如人)中抑制肿瘤生长的方法，该方法包括给哺乳动物(例如人)施用抑制胂瘤生长有效量的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物。抑制肿瘤细胞(例如存在于哺乳动物如人中的肿瘤细胞)生长的方法，该方法包括使肿瘤细胞与抑制肿瘤细胞生长有效量的本文所定义的式(I)或其任何亚组或实施例的化合物接触。用于上述任何用途和方法且如本文其它部分所述的本文所定义的化合物。一般的优选含义和定义在本部分中，与在本申请的所有其它部分中一样，除非上下文另有说明，否则对式(I)化合物的提及包括本文所定义的式(I)的所有亚组，且术语'亚组，包括本文所定义的所有优选含义、实施方案、实施例和具体化合物。此外，对式(I)化合物和其亚组的提及包括其离子形式、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式，如下述所讨论优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物。除非上下文另有说明，否则下文的一般的优选含义和定义将适用于R1至R"中的每一个以及它们的各种亚组、亚-定义、例子和实施方案。除非上下文另有要求，否则本文中任何对式(I)的提及也将涉及式(I)范围内的任何化合物亚组和其任何优选含义和例子。除非上下文另有说明，否则对本文所用的"碳环"和"杂环"基团的提及既包括芳族环系，又包括非芳族环系，因此，例如，术语"碳环和杂环基团"在其范围内包括芳族的、非芳族的、不饱和的、部分饱和的和完全饱和的碳环和杂环环系。一般而言，这类基团可以是单环的或二环的，可以含有例如3-12个环成员，更通常是5-10个环成员。单环基团的例子是含有3、4、5、6、7和8个环成员、更通常是3-7个、优选5或6个环成员的基团。二环基团的例子是含有8、9、10、11和12个环成员、更通常是9或10个环成员的那些。碳环或杂环基团可以是具有5-12个环成员、更通常是5-10个环成员的芳基或杂芳基。本文所用的术语"芳基"指的是具有芳族特征的碳环基团，术语"杂芳基"在本文中用于表示具有芳族特征的杂环基团。术语"芳基"和"杂芳基"包括其中一个或多个环是非芳族的多环(例如二环)环系，条件是至少一个环是芳族的。在这类多环体系中，基团可以通过芳族环或通过非芳族环连接。芳基或杂芳基可以是单环或二环基团，可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代，例如被一个或多个本文所定义的基团R"取代。术语"非芳族基团"包括没有芳族特征的不饱和环系、部分饱和的和完全饱和的碳环和杂环环系。术语"不饱和的，，和"部分饱和的"指的是其中环结构含有共用一个以上价键的原子、即环含有至少一个重键例如c=c、OC或N=C键的环。术语"完全饱和的，，和"饱和的"指的是其中环原子之间不存在重键的环。饱和的碳环基团包括下文所定义的环烷基。部分饱和的碳环基团包括下文所定义的环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。环烯基的其它例子有环己烯基。杂芳基的例子有含有5-12个环成员、更通常是5-10个环成员的单环和二环基团。杂芳基可以是例如五元或六元单环或由稠合的五和六元环或两个稠合的六元环或者作为一个另外的例子由两个稠合的五元环形成的二环结构。每个环可以含有至多约4个杂原子，所述杂原子通常选自氮、硫和氧。通常杂芳基环含有至多4个杂原子，更通常含有至多3个杂原子，更通常含有至多2个、例如l个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可能是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般而言，包括环的任何M取代基在内的杂芳基中存在的碱性氮原子数小于五元杂芳基的例子包括但不限于吡咯、呋喃、瘗吩、咪唑、呋咱、嗜、喳、t港二峻、，懲三哇、异5恶峻、漆峻、异漆峻、吡嗤、三峻和四唾基团。六元杂芳基的例子包括但不限于吡啶、吡嗪、峻溱、嘧啶和三漆。二环杂芳基可以是例如选自以下的基团a)与含有l、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的苯环；b)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡啶环；c)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的嘧啶环；d)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡咯环；e)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡唑环；f)与含有l或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡溱环；g)与含有i或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的咪唑环；h)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的^悉唑环；i)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异恶唑环；j)与含有i或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的瘗唑环；k)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异蓉唑环；1)与含有l、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的漆呤环；m)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的呔喃环；n)与含有l、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环己基环；和o)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环戊基环。二环杂芳基的一个亚组由以上(a)至(e)和(g)至(o)组成。含有与另一个五元环稠合的五元环的二环杂芳基的具体例子包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,l-b瘗唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并l，2-a咪唑)。含有与五元环稠合的六元环的二环杂芳基的具体例子包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并I唑、异苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并噻唑、苯并异漆唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、中氮茚、二氢吲咪、二氢异吲咮、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧梵(例如吡唑并[1，5-a嘧咬)、三唑并嘧啶(例如l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬)、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡咬(例如吡唑并[l，5-a吡咬)基团。含有两个稠合的六元环的二环杂芳基的具体例子包括但不限于全啉、异全啉、色满、苯并二氢噻喃(thiochroman)、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二嚙烷、全噪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞溱、萘啶和蝶咬基团。杂芳基的一个亚组包括吡M、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁哇基、噁二哇基、i懲三唑基、异唾、哇基、噢唑基、异蓉唑基、吡哇基、吡嗪基、钛溱基、嘧咬基、三溱基、三唑基、四唑基、会啉基、异会啉基、苯并呋喃基、苯并逸吩基、色满基、苯并二氢噢喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异巧恶唑、苯并噻喳基和苯并异噻唑、异苯并呋喃基、吲咮基、异吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、噤呤基(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、丐l喳基、苯并间二氧杂环戊烯基、色烯基、异色烯基、异色满基、苯并二巧恶烷基、会嗪基、苯并巧悉溱基、苯并二溱基、吡咬并吡咬基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞溱基、萘咬基和蝶咬基。含有芳族环和非芳族环的多环芳基和杂芳基的例子包括四氢萘、四氢异会啉、四氬会啉、二氲苯并逸汾(dihydrobenzthiene)、二氢苯并吹喃、2，3-二氢-苯并[1,41二巧恶烯、苯并[1，3间二氧杂环戊烯、4，5,6，7-四氢苯并呋喃、二氢丐1哚和茚满基团。碳环芳基的例子包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。非芳族杂环基团的例子包括未被取代的或被取代的(被一个或多个基团R"取代的)具有3-12个环成员、通常是4-12个环成员、更通常是5-10个环成员的杂环基团。这类基团可以例如是单环的或二环的，并且通常具有1-5个杂原子环成员(更通常是1、2、3或4个杂原子环成员)，所述杂原子通常选自氮、氧和硫。当存在硫时，在毗连的原子和基团允许的情况下，其可以以-S-、-S(O)-或-S(0)2-的形式存在。杂环基团可含有例如环状醚部分(例如在四氢呋喃和二悉烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、环状硫代酰胺、环状硫代酸酯、环状酯部分(例如在丁内酯中)、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜(sulpholene)中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如吗啉和硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。杂环基团的其它例子是含有环状脲部分的那些(例如在咪唑烷-2-酮中)。在杂环基的一个亚组中，杂环基含有环状醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢蓉吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状碌酰胺和其组合(例如-克吗淋)。单环非芳族杂环基团的例子包括5-、6-和7-元单环杂环基团。具体例子包括吗啉、哌啶(例如1-哌M、2-哌咬基、3-哌咬基和4-派^)、吡咯烷(例如l-吡咯烷基、2-他咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氬噢吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氬瘗唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、巧恶唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、膝嗪和N-烷基哌，秦如N-甲基哌，秦。另外的例子包括硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)。此外的例子还包括氮杂环丁烷、哌咬酮、哌溱酮和N-烷基哌咬如N-甲基哌咬。非芳族杂环基的一个优选的亚组由饱和基团如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基旅療和N-烷基派咬组成。非芳族杂环基的另一个亚组由吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌溱和N-烷基哌，秦如N-甲基哌溱组成。杂环基的一个具体亚组由吡咯烷、哌啶、吗啉和N-烷基哌溱(例如N-甲基p底-秦)和任选的石危吗啉组成。非芳族碳环基团的例子包括环烷基如环己基和环戊基、环烯基如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基以及环己二烯基、环辛四烯、四氢萘次甲基和萘烷基。优选的非芳族碳环基团是单环，最优选是饱和的单环。典型的例子有三、四、五和六元饱和碳环，例如任选地被取代的环戊基和环己基环。非芳族碳环基团的一个亚组包括未被取代的或被取代的(被一个或多个基团R"取代的)单环基团，特别是饱和的单环基团，例如环烷基。这类环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通常是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。非芳族环状基团的其它例子包括桥环体系如二环烷烃和氮杂二环烷烃，但是这类桥环体系一般是次优选的。"桥环体系"意指其中两个环共用两个以上原子的环系，参见例如/4^wic^/Orgfl"/cC7fe/fi/W/j，JerryMarch,第4版，WileyInterscience，第131-133页，1992。桥连环系的例子包括二环2.2.11庚烷、氮杂-二环p,2.11庚烷、二环2丄2辛烷、氮杂-二环[2.2.2辛烷、二环3.2.1辛烷和氮杂-二环[3.2.1辛烷。桥连环系的一个具体例子是1-氮杂-二环[2.2.2辛烷-3-基。在本文提及碳环和杂环基团的情况下，除非上下文另有说明，否则碳环或杂环可能是未被取代的或者被一个或多个取代基基团R"取代，所述基团R"选自卤素、羟基、三氟甲基、猛、硝基、絲、絲、单-或二-d.4烃基JL^、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；基团Ra-Rb，其中Ra是价键、O、CO、X、(X2)、C(X2)X、X^(X2)X1、S、SO、S02、NRC、S02NRC或NRcS02;Rb选自氢、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团和Cw烃基，所述C^烃基任选地被一个或多个选自羟基、氧代基、卤素、M、硝基、、M、单-或二-d.4烃基M、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团的取代基取代，并且其中d.s烃基的一个或多个碳原子可以任选地被O、S、SO、S02、NRe、X^(X2)、C(X"X1或X^(X2)X1代替；RC选自氢和C"烃基；且W是0、S或NRC，乂2是=0、-S或NRC。在取代基基团R1S包含或包括碳环或杂环基团的情况下，所述碳环或杂环基团可以是未被取代的或者可以本身被一个或多个另外的取代基基团R"取代。在式(I)化合物的一个亚组中，这类另外的取代基基团R"可以包括碳环或杂环基团，其本身通常不进一步被取代。在式(I)化合物的另一个亚组中，所述另外的取代基不包括碳环或杂环基团，而是选自上文在R15的定义中列出的基团。可以选择取代基R15以便它们含有不超过20个非氢原子，例如不超过15个非氢原子，例如不超过12个或11个或10个或9个或8个或7个或6个或5个非氢原子。在;友环和杂环基团具有一对位于相同或毗连环原子上的取代基的情况下，两个取代基可以连接从而形成环状基团。因此，两个毗连的基团R15与它们所连接的碳原子或杂原子一起可以形成5-元杂芳基环或5-或6-元非芳族碳环或杂环，其中所述的杂芳基和杂环基含有至多3个选自N、O和S的杂原子环成员。例如，位于环的毗连碳原子上的一对毗连的取代基可以经由一个或多个杂原子和任选地,皮取代的亚烷基连接以形成稠合的氧杂-、二氧杂-、氮杂-、二氮杂或氧杂-氮杂-环烷基。这类连接的取代基的例子包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>卤素取代基的例子包括氟、氯、溴和碘，特别优选氟和氯。在上文和下文所用的式(I)化合物的定义中，术语"烃基"是一个通称术语，其包括具有全碳骨架并由碳和氢原子组成的脂肪族、脂环族和芳族基团，另有说明的情况除外。在某些情况下，如本文所定义，构成碳骨架的一个或多个碳原子可以被规定的原子或原子团代替。烃基的例子包括烷基、环烷基、环烯基、碳环芳基、链烯基、炔基、环烷基烷基、环烯基烷基和碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基。这类基团可以是未被取代的或者在有说明的情况下如本文所定义被一个或多个取代基取代。除非上下文另有说明，否则下文表述的例子和优选含义适用于在式(I)本文所用的前缀"CxV，沐中x和y为整数)指的是给定基团中的碳原子数。因此，C^烃基含有l-4个碳原子，<:3_6环烷基含有3-6个碳原子等。优选的非芳族烃基是饱和基团如烷基和环烷基。例如，一般而言，除非上下文另有说明，否则烃基可以具有至多8个碳原子。在具有1-8个碳原子的烃基亚组内，具体例子有d,6烃基，如d.4烃基(例如Cw烃基或d.2烃基或Cw烃基或C2-4烃基)、任何各个数值的具体例子或选自d、C2、C3、C4、C5、C6、C7和Cs烃基的数值的组合。术语"烷基"既涵盖直链烷基，又涵盖支链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正-己基及其异构体。在具有1-8个碳原子的烷基亚组内，具体例子是CL6烷基，如C^烷基(例如d.3烷基或CKr烷基或(:2_3烷基或<:2_4烷基)。环烷基的例子有衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷的那些。在环烷基亚组内，环烷基具有3-8个碳原子，具体例子有C3-6环烷基。链烯基的例子包括但不限于乙烯基(乙烯基)、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-l，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在链烯基亚组内，链烯基具有2-8个碳原子，具体例子有C2-6链烯基，如C^4链烯基。环烯基的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。在环烯基亚组内，环烯基具有3-8个碳原子，具体例子有C3-6环烯基。炔基的例子包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2-8个碳原子的炔基亚组内，具体例子有Cw炔基，如C2-4炔基。碳环芳基的例子包括被取代的和未被取代的苯基。环烷基烷基、环烯基烷基、碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基的例子包括苯乙基、千基、苯乙烯基、苯基乙炔基、环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基和环戊烯基甲基。当存在时和在说明的情况下，烃基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代基、烷M、M、卤素、H^、硝基、絲、单-或二-d.4烃基M和具有3-12个(通常3-10个，更通常5-10个)环成员的单环或二环的碳环和杂环基团。优选的取代基包括卤素如氟。因此，例如，被取代的烃基可以是部分氟化或全氟化的基团，如二氟甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，优选的取代基包括具有3-7个环成员、更通常是3、4、5或6个环成员的单环的碳环和杂环基团，在说明的情况下，烃基的一个或多个碳原子可以任选地被O、S、SO、S02、NRC、X，C(X2)、C(X2)X1或X^(X2)X1(或其亚组)代替，其中^和XS如上文所定义，条件是至少保留烃基的一个碳原子。例如，烃基的1、2、3或4个碳原子可以被所列出的原子或基团之一代替，代替原子或基团可以相同或不同。一般而言，被代替的线性或骨架碳原子的数量与代替它们的基团中的线性或骨架原子的数量一致。其中烃基的一个或多个碳原子已经被上文所定义的代替原子或基团代替的基团的例子包括醚和硫醚(C被O或S代替)、酰胺、酯、硫代酰胺和疏代酸酯(C-C被X、(X2)或C(X、X1代替)、砜和亚砜(C被SO或S02代替)、胺(C被NRe代替)。另外的例子包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(c-c-c被Vc(x、x1代替)。在氨基具有两个烃基取代基的情况下，它们可以与它们所连接的氮原子一起并且任选地与另一个杂原子如氮、疏或氧一起连接形成4-7个环成员、更通常是5-6个环成员的环结构。本文所用的术语"氮杂-环烷基"指的是其中一个碳环成员已经被氮原子代替的环烷基。因此，氮杂-环烷基的例子包括哌啶和吡咯烷。本文所用的术语"氧杂-环烷基"指的是其中一个碳环成员已经被氧原子代替的环烷基。因此，氧杂-环烷基的例子包括四氢呋喃和四氢吡喃。类似地，术语"二氮杂-环烷基"、"二氧杂-环烷基"和"氮杂-氧杂-环烷基"分别指的是其中两个碳环成员已经4皮两个氮原子或4皮两个氧原子或4皮一个氮原子和一个氧原子代替的环烷基。因此，在氧杂-C4-6环烷基中，存在3-5个碳环成员和氧环成员。例如，氧杂-环己烷基是四氢吡喃基。无论是关于存在于碳环或杂环部分上的取代基还是关于存在于式(I)化合物其它位置上的其它取代基，本文所用的定义"Ra-Rb"尤其包括这样的化合物，其中Ra选自价键、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(0)、OC(S)、SC(S)、NRCC(S)、OC(nrc)、SC(NRC)、NRCC(NRC)、C(O)O、C(O)S、C(O)nrc、C(S)O、C(S)S、C(s)nrc、C(NRc)0、C(NRC)S、C(NRC)NRC、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(0)0、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)0、OC(NRc)0、SC(NRc)0、NRcC(NRc)0、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(0)S、OC(S)S、SC(S)S、nrcc(s)s、oc(nrc)s、sc(nrc)s、nrcc(nrc)s、oc(o)nrc、sc(o)nrc、NRcC(0)NRC、OC(s)nrc、SC(S)NRC、NRCC(S)NRC、OC(NRc)NRc、sc(nrc)nrc、nrcc(nrcnrc、s、so、so2、nrc、so2niDnrcso2,其中Re如上文所定义。部分rb可以是氢或其可以是选自具有3-12个(通常是3-10个、更通常是5-10个)环成员的碳环和杂环基团和任选的如上文所定义的那样被取代的C^烃基。烃基、碳环和杂环基团的例子如上文所述。如果Ra是0且Rb是CL8烃基，Ra和Rb—起形成烃氧基。优选的烃氧基包括饱和的烃氡基如烷氧基(例如d-6烷氧基，更通常是C^烷氡基如乙氡基和甲氧基，特别是曱IU0、环烷氧基(例如Cs-6环烷氧基如环丙氧基、环丁氡基、环戊氡基和环己lL^)和环烷基烷氧基(例如C3.6环烷基-d-2烷氧基如环丙基甲氧基)。烃氧基可以被本文所定义的各种取代基取代。例如，烷氧基可以被卤素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羟基(例如在羟基乙氡基中)、d-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羟基-d.2烷基(在羟基乙氧基乙氧基中)或环状基团(例如环烷基或上文所定义的非芳族杂环基团)取代。带有非芳啉、旅咬、吡咯烷、旅嗪、d，4-烷基-旅，秦、<:3.7-环烷基-派，秦、四氢吡喃或四氢呋喃且烷氧基是C^烷氧基、更通常是d-3烷氧基如曱氧基、乙M或正-丙氧基的那些。烷氧基可以被单环基团如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌溱及其n-取代的衍生物如n-节基、n-CL4酰基和n-CL4烷氧基絲衍生物取代。具体例子包括吡咯烷子基(pyrrolidino)乙氧基、哌啶子基(piperidino)乙氧基和哌，秦子基(piperazino)乙氧基，如果ra是价键且rb是d-8烃基，烃基ra-rb的例子如上文所定义。烃基可以是饱和的基团如环烷基和烷基，这类基团的具体例子包括甲基、乙基和环丙基。烃基(例如烷基)可以被本文所定义的各种基团和原子取代。被取代的烷基的例子包括被一个或多个下列基团取代的烷基卤素原子如氟和氯(具体例子包括溴乙基、氯乙基和三氟曱基)或羟基(例如羟基甲基和羟基乙基)、d.s酰氧基(例如乙酰氧基甲基和千氧基甲基)、氨基和单-和二-烷基氨基(例如氨基乙基、曱基M乙基、二甲基M甲基、二甲基氨基乙基和叔-丁基M甲基)、烷IL^(例如Cw烷H^如甲氧基-在甲氧基乙基中)和环状基团如上文所定义的环烷基、芳基、杂芳基和非芳族杂环基)。啉、哌啶、吡咯烷、派，秦、d,烷基-哌"秦、C^-环烷基-派，秦、四氢吡喃或四氢呋喃且烷基是d-4烷基、更通常是Cw烷基如甲基、乙基或正-丙基的那些。被环状基团取代的烷基的具体例子包括吡咯烷子基曱基、吡咯烷子基丙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基、吗啉代丙基、派咬基甲基、哌，秦子基甲基和本文所定义的其N-取代形式。被芳基和杂芳基取代的烷基的具体例子包括节基和吡咬基甲基。如果Ra是S02NR、Rb可以是例如氢或任选地被取代的d_8烃基或者碳环或杂环基团。其中Ra是S02NRC的Ra-Rb的例子包括^J^磺酰基、C"烷基氨基磺酰基和二-C"烷基^J^磺酰基以及由环状氨基如哌啶、吗啉、吡咯烷、任选地N-被取代的哌，秦如N-曱基哌溱形成的磺酰胺。其中Ra是S02的基团Ra-Rb的例子包括烷基磺酰基、杂芳基磺酰基和芳基磺酰基，特别是单环芳基和杂芳基磺酰基。具体例子包括曱基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。如果Ra是NRe，Rb可以是例如氢或任选地被取代的CL8烃基或者碳环或杂环基团。其中Ra是NRe的Ra-Rb的例子包括氨基、d.4烷基^(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔-丁基氨基)、二-c"烷基M(例如二甲基氨基和二乙基M)和环烷基氨基(例如环丙基氨基、环戊基氨基和环己基氨基)。R1至R15的具体实施方案和优选含义在一个实施方案中，Ri为2，6-二氯苯基，Rh和R"皆为氢且R"为(i)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中R9选自C(0)NRsR6;C(O)-R10和2-嘧^，其中R"为任选地被一个或多个选自氟、氯、氰基和甲氧基的取代基取代的d-4烷基；和R11，其中R"为被一个或多个选自氟、氯和氰基的取代基取代的Cw烷基。在该实施方案内的一个化合物亚组中，119选自C(0)NR5R6;C(O)-R，其中R"为任选地被一个或多个选自氟、氯、氰基和甲氧基的取代基取代的C^烷基；和R11，其中R"为被一个或多个选自氟、氯和氰基的取代基取代的Cw烷基。在该实施方案内，如果W为C(0)NR5R6，基团NRS^可为例如二甲基氨基和环状胺例如吗啉、哌啶、哌溱、N-甲基哌溱、吡咯烷和噻唑烷。具体的杂环包括吗啉基、4-甲基派嗪基和吡咯烷。如果W为C(0)-R1R"的具体例子包括曱基、三氟曱基和甲氧基甲基。如果W为基团R11，R"的例子包括被取代的甲基和2-取代的乙基如氰基甲基、2-氰基乙基和2-氟乙基.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在本发明的另一个实施方案中，Ri为2，6-二氯苯基，Rh和R^皆为氢且R3为(ii)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中R"为C2-4烷基。C2-4烷基可以如上文一般的优选含义和定义部分中所述。因此，其可以是C2-C3基团或C2、C3或C4烷基。具体的C2-4烷基有乙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基和叔-丁基；更特别的基团是异-丙基和异-丁基。在另一个实施方案中，Ri为2，6-二氯苯基，Rh和R"皆为氢且RS为(iii)基团其中R"选自甲基磺酰基、4-吗啉代、4-硫吗啉代、l-哌咬基、1-甲基-4-哌，秦基和l-吡咯烷基。具体的基团R13包括4-吗啉代和l-甲基-4-p底溱基。在另一个实施方案中，Ri为2，6-二氯苯基，R"和R"皆为氢且RS为(iv)下式的被取代的3-吡"^基或其中基团R"在用星号标记的价键的间位或对位且选自甲基、甲基磺酰基、4-吗啉代、4-硫吗啉代、l-哌咬基、l-甲基-4-哌"秦基、l-吡咯烷基、4-哌啶基氧基、l-d-4烷氧基羰基-哌咬-4-基氧基、2-羟基乙氧基和2-甲lt^乙氧基。更特定地，R"选自甲基、曱基磺酰基、4-吗啉代、1-甲基-4-p底漆基、4-哌U氧基、l-d-4烷氧基皿-哌啶-4-基氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基。在另一个实施方案中，Ri为2，6-二氯苯基，Rh和R"皆为氢且RS为(v)选自2-吡溱基、5-嘧咬基、环己基、1，4-二氧杂-螺[4.51癸-8-基(4-环己酮乙二醇缩酮)、4-甲基磺酰基#^-环己基、四氢噻喃-4-基、l，l-二氧代-四氢噻喃-4-基、四氢吡喃-4-基、4，4-二氟环己基和3，5-二甲基异噁唑-4-基的基团。在该实施方案内，W可选自2-处噪基、5-嘧^、环己基、1，4-二氧杂-螺4.5癸-8-基(4-环己酮乙二醇缩酮)、4-甲基磺酰基IL^-环己基、四氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-四氢噻喃-4-基和3，5-二甲基异噁唑-4-基。在另一个实施方案中，Ri为(b)2，6-二氟苯基，R^和R"皆为氢且R3选自(vi)l-甲基-哌啶-3-基；4-(2-二甲基氨基乙氧基)-环己基；和N-被取代的4-哌M，其中N-取代基选自H&甲基和氰基乙基；和(vii)基团其中R"为N-被取代的4-哌咬基，其中N-取代基为d-4烷氧基氣基，d_4烷狄総中的c^烷狄部分可选自甲氧基、乙緣、丙錄、异-丙氧基、丁H^、异-丁H^和叔-丁氧基。一个具体的d-4烷氧基羰基是异-丙氧基羰基。在一个化合物亚组中，R1为2，6-二氟苯基，R2a和R2b皆为氢且R3选自l-甲基-哌啶-3-基；4-(2-二甲基M乙氧基)-环己基；和N-被取代的4-哌梵基，其中N-取代基选自氰基甲基和氰基乙基。在另一个化合物亚组中，W为2,6-二氟苯基，Rh和R"皆为氢且R3为基团其中R"选自4-吗啉代、4-硫吗啉代、l-哌^、l-曱基-4-派溱基和1-吡咯烷基。具体的基团R13包括4-吗啉代和l-甲基-4-哌嗪基。在另一个实施方案中，W为(c)2，3，6-三取代的苯基，其中该苯基的取代基选自氟、氯、甲基和甲絲；R"和R"皆为氬；且RS选自(viii)4-哌咬基和l-甲基-4-哌咬基，(ix)四氢吡喃-4-基，本文中所定义的基团(ii)、(xi)、(xii)和(xiii);并且另外选自OO基团其中R4为Cw烷基。在该实施方案内，RS可选自(x)4-哌咬基和l-甲基-4-派咬基，和本文所定义的基团(ii)、(x)、(xi)、(xii)和(xiii)。通常2，3，6-三取代的苯基在2-位具有氟、氯、甲基或曱氧基。2，3，6-三取代的苯基优选具有至少二个选自氟和氯的取代基存在。当存在甲氡基时，甲氧基优选位于苯基的2-位或6-位，更优选位于2-位。2，3，6-三取代的苯基的具体例子有2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-曱氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基。更特定的例子有2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基。在其中W为本文所定义的2，3，6-三取代的苯基的一个化合物亚组中，W为4-哌吱基或l-甲基-4-哌咬基。在其中W为本文所定义的2，3，6-三取代的苯基的另一个化合物亚组中，113为基团其中R"为本文所定义的Cw烷基。CL4烷基的例子包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基和叔-丁基。一个特殊的Cw烷基是甲基。在其中W为本文所定义的2,3，6-三取代的苯基的另一个化合物亚组中，R3为基团其中R"为本文所定义的C2-4烷基。C;M烷基可以是例如乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基或叔-丁基。具体的<:2-4烷基包括乙基、异丙基和叔-丁基，更特殊的d-4烷基I^是乙基和异丙基。在其中W为本文所定义的2，3，6-三取代的苯基的另一个化合物亚组中，W为基团其中R卩如本文所定义。在一个化合物亚组中，W为Cw烷基之外的未被取代的烃基。这类烃基的例子包括环丙基和环丙基甲基。在另一个化合物亚组中，117为带有一个或多个选自氟、氯、羟基、曱基磺酰基、M、甲氧基、NRS^和含有至多二个选自o、N和S的杂原子环成员的4-7元饱和碳环或杂环的取代基的被取代的d-4烃基。在该亚组内，具体的例子包括带有一个或多个取代基(例如一、二或三个取代基)的d-4烷基，特别是被取代的甲基和乙基。更具体地，d-4烃基可选自三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-氰基乙基、氯甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基和式-CH2-CH2-NR5R6的基团。基团-CHrCH2-NR5R6的具体例子包括2-(4-吗啉基)乙基、2-(l-曱基-4-艰溱基)乙基、2-(l-吡咯烷基)乙基、2-(3-噻唑烷基)乙基、2-二甲基氨基乙基、2-(N-甲基-N-甲氧基氨基)乙基和2-(N-甲氧基氨基)乙基。在另一个化合物亚组中，R卩为基团NRSr6，其中RS和W选自氢和Q-4烷基、d.2烷氧基和d.2垸IL^-d.4烷基，条件是RS和R6中不超过一个是d.2烷氧基，或NRSl^形成含有一或二个选自o、N和S的杂原子环成员的五或六元饱和杂环，该杂环任选地被一个或多个甲基取代。具体的非环状基团NR5RG包括氨基、曱基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲lL&氨基和N-曱基-N-甲氧基氨基；一个优选的基团是二甲基氨基。具体的环状基团NRSR6包括吗啉、派咬、旅溱、N-甲基哌噪、吡咯烷和瘗唑烷.在另一个化合物亚组中，117为含有一或二个选自N、S和o的杂原子环成员且任选地被甲基、甲氧基、氟、氯或基团NRSRe取代的五或六元杂芳基。五和六元杂芳基的例子包括咪唑、吡唑和吡咬基，取代基的具体例子包括曱基和NR5R6。在另一个化合物亚组中，R为任选地被甲基、曱氧基、氟、氯、M或基团服5116取代的苯基，这类基团的具体例子包括4-氟苯基、4-甲IL^苯基和4-氰基苯基，在另一个化合物亚组中，议7为<:3_6环烷基；环烷基的例子有环丙基、环丁基、环戊基和环己基；特定的例子有环丙基和环己基。在另一个化合物亚组中，R〃为含有一或二个选自O、N和S的杂原子环成员的五或六元饱和杂环，该杂环任选地被一或多个甲基取代。五或六元饱和环可选自例如吗啉、哌啶、哌溱、N-甲基哌溱、吡咯烷和瘗唑烷，一个特定的例子是吗啉。在其中W为本文所定义的2，3，6-三取代的苯基的另一个化合物亚组中，R3为(xii)基团其中R^如本文所定义。在一个化合物亚组中，R^为被一个或多个选自氟、氯、Cw环烷基、氧杂-C^环烷基、氰基和甲氧基的取代基取代的C"烷基。在另一个化合物亚组中，R12a为被一个或多个选自氟、Cw烷基、氧杂-C4-6环烷基、氰基和甲氧基的取代基取代的d-4烷基。被取代的烷基的例子有被取代的甲基和被取代的乙基(例如1-乙基和2-乙基，优选2-乙基)。当R"a为被取代的甲基时，具体例子包括甲氧基甲基、环丙基甲基和四氢吡喃基甲基。一个优选的基团R^为被取代的甲基，特别是甲氡基甲基，当R^a为被取代的乙基时，具体例子包括2-二甲基氩基乙基、2-甲氧基乙基和2-(4-吗啉代)乙基。在另一个实施方案中，W为(e)基团R"，Rh和R化皆为氩，且R"为(xiii)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在该实施方案中，R"选自环丙基-絲-甲基；呋喃基；苯并异噁峻基;甲基异噁唑基；2-单取代的苯基和2，6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基选自甲、乙氧基、氟、氯和二氟曱氧基；条件是R"不是2，6-二氟苯基或2,6-二氯苯基。在一个化合物亚组中，R"选自呋喃基；苯并异悉唑基；甲基异^悉唑基；2-单取代的苯基和2,6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基选自甲軋基、乙氧基、氟、氯和二氟甲氣基；条件是Rla不是2，6-二氟苯基或2,6-二氯苯基。在另一个化合物亚组中，Rh选自2-单取代的苯基和2，6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯和二氟甲lL&;条件是R"不是2，6-二氟苯基或2，6-二氯苯基。在该亚组内，单-取代和二-取代的苯基的具体例子包括2-氟-6-甲lt^苯基、2-氟-6-氯苯基、2-二氟甲氧基苯基和2-氯-6-甲氧基苯基。在另一个化合物亚组中，R"选自呋喃基；苯并异嗜、唑基和甲基异悉唑基。在另一个化合物亚组中，R"为环丙基-氰基-甲基。在另一个实施方案中，R1为(f)基团Rlb，R2a和R2b皆为氢，且R3为(xiv)甲基。在另一个实施方案中，W为(g)基团Rle,Rh和R"皆为氢，且W为(xv)基团在该实施方案内，R"选自；苯并异喷、唑基；含有一或二个选自O和N的杂原子的五元杂芳基环和含有一或二个氮杂原子环成员的六-元杂芳基环，在每种情况中杂芳基环任选地被曱基、氟、氯或三氟甲基取代；和被一、二或三个选自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氧基、甲Il^甲基、二甲基M曱基和二氟甲氧基的取代基取代的苯基；条件是R"不是2，6-二氟苯基；在一个化合物亚组中，Rk选自苯并异噁唑基；含有一或二个选自O和N的杂原子的五元杂芳基环，该杂芳基环任选地被甲基、氟、氯或三氟甲基取代；和被一、二或三个选自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氡基和二氟曱氧基的取代基取代的苯基；条件是Rh不是2，6-二氟苯基。在另一个亚组中，Rk选自苯并异5悉唑基和含有一或二个选自O和N的杂原子的五元杂芳基环，其中杂芳基环任选地被曱基、氟、氯或三氟甲基取代。五元杂芳基环的例子包括异^悉唑、呋喃基和吡唑环，这些环可以带有一个或多个选自例如甲基、氯和三氟曱基的取代基。在另一个亚组中，Rk为被一、二或三个选自溴、氯、氟、甲基、三氟曱基、乙猛、甲氧基、甲絲乙氧基、甲氧基甲基、二甲基絲曱基和二氟甲氧基的取代基取代的苯基；条件是Rla不是2，6-二氟苯基。在该亚组内，Rk可以是例如被一、二或三个选自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氡基和二氟甲氡基的取代基取代的苯基；条件是R"不是2，6-二氟苯基。被取代的苯基的例子包括2-单取代的、3-单取代的、4-单取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的或2，6-二取代的、2，3，5-三取代的、2，4，5-三取代的和2，3，6-三取代的苯基；更特定地是2-单取代的、2，3-二取代的、2，6-二取代的和2，3，6-三取代的苯基。被取代的苯基的基团例子包括2-乙氧基苯基、2-三氟甲lL&苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-6-曱基苯基、2-氟-6-乙氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2-甲氧基-3-氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氯-6-溴苯基、2，3，6-三氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2國氯-3國甲基-6-氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2-甲氧基-3，6-二氯苯基、2-甲狄-6-甲基苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基和2-氯-3-甲絲-6-氟苯基。另外的例子包括2-氯-6-二甲基氨基曱基苯基和2-氯-6-甲$^甲基苯基。在该化合物亚组内，在一个特定的组中，被取代的苯基是2，6-二氯苯基，在另一个特定的组中，被取代的苯基不是2，6-二氯苯基和/或不是2，3,6-三取代的苯基。在另一个实施方案中，W为(j)2，6-二氟苯基狄，R"和R"皆为氢；且W为甲基。在另一个实施方案中，R1为2，6-二氯苯基,R3为4-哌M团，并且(k)R23为甲基且R"为氢，或者(l)Rh为氢且R"为甲基。在本发明的另一个实施方案中，Ri为(d)基团R、其中R^为具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、CL4烃氧基、氨基、单-或二-Q.4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团的取代基取代的d-s烃基，并且其中烃基的1或2个碳原子可以任选地被选自O、S、NH、SO、S02的原子或基团代替；且R3选自(xi)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>和(xii)基团其中W和R^如本文所定义。在该实施方案内的一个化合物组中，W为基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中R〗以及其例子和优选含义如本文所定义。因此，例如，在一个化合物亚组中，R为CL4烷基之外的未被取代的烃基。这类烃基的例子包括环丙基和环丙基甲基。在另一个化合物亚组中，R"为带有一个或多个选自氟、氯、羟基、曱基磺酰基、M、甲lL&、NRSf^和含有至多二个选自O、N和S的杂原子环成员的4-7元饱和碳环或杂环的取代基的被取代的d-4经基。在该亚组内，具体的例子包括带有一个或多个取代基(例如一、二或三个取代基)的d-4烷基，特别是被取代的甲基和乙基。更具体地，Cw烃基可选自三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-氰基乙基、氯甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基曱基和式-CH2-CH2-NRSR6的基团。基团-CH2-CH2-NRSR6的具体例子包括2-(4-吗啉基)乙基、2-(l-甲基-4-哌溱基)乙基、2-(l-吡咯烷基)乙基、2-(3-塞唑烷基)乙基、2-二甲基M乙基、2-(N-甲基-N-甲氧基氨基)乙基和2-(N-甲氧基氨基)乙基。在另一个化合物亚组中，W为基团NR5R6，其中R5和W选自氢和d-4烷基、Q.2烷氧基和d.2烷氧基-CL4烷基，条件是RS和I^中不超过一个是Cw烷氧基，或NR5RS形成含有一或二个选自O、N和S的杂原子环成员的五或六元饱和杂环，该杂环任选地#>一个或多个甲基取代。具体的非环状基团nr5rg包括M、甲基M、乙基M、二甲基JL^、二乙基氨基、甲氧基絲和N-曱基-N-甲氧氨基；一个优选的基团是二甲基氨基。具体的环状基团NR5R6包括吗啉、哌咬、哌"秦、N-甲基哌溱、吡咯烷和漆唑烷。在另一个化合物亚组中，117为含有一或二个选自N、S和O的杂原子环成员且任选地被甲基、曱氧基、氟、氯或基团NR5^取代的五或六元杂芳基。五和六元杂芳基的例子包括咪唑、吡唑和吡咬基，取4^l基的具体例子包括甲基和NR5R6。在另一个化合物亚组中，If是任选地被曱基、甲氧基、氟、氯、M或基团NRSrS取代的笨基，这类基团的具体例子包括4-氟苯基、4-甲氧基苯基和4-氰基苯基。在另一个化合物亚组中，R"为c3-6环烷基；环烷基的例子有环丙基、环丁基、环戊基和环己基；特定的例子有环丙基和环己基。在另一个化合物亚组中，117为含有一或二个选自O、N和S的杂原子环成员的五或六元饱和杂环，该杂环任选地it一或二个甲基取代。五或六元饱和环可选自例如吗啉、哌啶、哌溱、N-甲基哌，秦、吡咯烷和噻唑烷，一个特定的例子是吗啉。在其中Ri为R。的另一个化合物组中，W为基团其中R^以及其优选含义和例子如本文所定义。在一个化合物亚组中，RUa为被一个或多个选自氟、氯、C^环烷基、氧杂-C^环烷基、氰基和甲氧基的取代基取代的C"烷基。在另一个化合物亚组中，R仏为被一个或多个选自氟、C3-6烷基、氧杂-Q-6环烷基、氰基和甲氧基的取代基取代的d-4烷基。被取代的烷基的例子有被取代的甲基和被取代的乙基(例如1-乙基和2-乙基，优选2-乙基)。当R^为被取代的甲基时，具体例子包括曱M甲基、环丙基甲基和四氢吡喃基甲基。一个优选的基团RUa是被取代的曱基，特别是曱氧基甲基。当R^为被取代的乙基时，具体例子包括2-二甲基氨基乙基、2-甲氧基乙基和2-(4-吗啉代)乙基。在其中Ri为RC的前述实施方案、例子、组和亚组中，具有3-12个环成员的碳环或杂环基团RQ和任选地被取代的d.s烃基的例子如上文在一般的优选含义和定义部分中所述。更具体地，在一个实施方案中，R。为芳基或杂芳基。当RG为杂芳基时，具体的杂芳基包括含有至多三个选自O、S和N的杂原子环成员的单环杂芳基和含有至多2个选自O、S和N的杂原子环成员且其中二个环均为芳族环的二环杂芳基。这类基团的例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲咮基(例如3-吲咮基、6-吲咮基)、2，3-二氢-苯并[1，4二噁烯基(例如2，3-二氢-苯并1，41二5恶烯-5-基)、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡唑并l，5-al吡咬基(例如吡唑并1，5-a吡咬-3-基)、噁哇基(例如)、异噁喳基(例如异喷、唑-4-基)、吡錄(例如2-吡咬基、3-p比^!^基、4-p比1！^)、壹啉基(例如2-会啉基)、吡咯基(例如3-吡咯基)、咪唑基和^吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。杂芳基RQ的一个亚组由呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲咮基、噁唑基、异喷、唑基、吡咬基、*啉基、吡咯基、咪唑基和噢吩基组成，杂芳基R0的一个优选的亚组包括2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、咪唑基和瘗吩基。优选的芳基Re是苯基。基团RO可以是未被取代的或被取代的碳环或杂环基团，其中一个或多个取代基可选自上文所定义的基团R15。在一个实施方案中，W上的取代基可选自由卤素、羟基、三氟甲基、M、硝基、M、基团Ra-Rb组成的基团R153，其中Ra为价键、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO;j，且Rb选自氢和任选地被一个或多个选自羟基、氧代基、卣素、氰基、硝基、羧基和具有3-6个环成员的单环非芳族碳环或杂环基团的取代基取代的d.s烃基；其中d.s烃基的一个或多个碳原子可以任选地被O、S、SO、S02、X3C(X4)、<:(乂4)乂3或乂3<:(乂4)乂3代替；X3为0或S;乂4为=0或-S。如果碳环和杂环基团在相同或毗连的环原子上具有一对取代基，这二个取代基可以键合从而形成一个环状基团。因此，二个毗连的基团R"与它们所连接的碳原子或杂原子一起可形成5-元杂芳基环或5-或6-元非芳族碳环或杂环，其中所述的杂芳基和杂环基含有至多3个选自N、O和S的杂原子环成员。特别是二个毗连的基团R"与它们所连接的碳原子或杂原子一起可形成含有至多3个、特别是2个选自N、O和S的杂原子环成员的6-元非芳族杂环。更具体地，二个毗连的基团R"可形成含有2个选自N或O的杂原子环成员的6-元非芳族杂环，如二噍烷，例如[1，4二嗝烷。在一个实施方案中，Ri为碳环基团，例如苯基，其在毗连的环原子上具有一对取代基键合形成环状基团，例如形成2，3-二氢-苯并[141二噁烯。更具体地，R0上的取代基可选自卤素、羟基、三氟甲基、基团Ra-Rb，其中Ra为价键或O，Rb选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的d-4烃基，所述取代基选自羟基、卤素(优选氟)和5和6元饱和碳环和杂环基团(例如含有至多二个选自O、S和N的杂原子的基团，如未被取代的哌啶、吡咯烷子基、吗啉代、哌唤子基和N-甲基哌溱子基)。基团W可被一个以上的取代基取代。因此，例如，可以存在1或2或3或4个取代基。在其中R。为六元环(例如碳环如苯基环)的一个实施方案中，可以存在一、二或三个取代基，并且这些取代基可位于该环的2-、3-、4-或6-位。在一个优选的化合物组中，R^为被取代的苯基。例如，被取代的苯基R0可以是2-单取代的、3-单取代的、2,6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3,6-三取代的或2，4，6-三取代的。更具体地，在一个具体的化合物组中，苯基R。可以在2-位被单取代或在2-和6-位被二取代，取代基选自氟、氯和Ra-Rb,其中Ra为O，Rb为d-4烷基(例如甲基或乙基)。在一个优选的实施方案中，苯基是2，6-二取代的，其中取代基选自例如氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、二氟曱氧基和甲氧基，这类被取代的苯基的具体例子包括2-氟-6-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氟-6-乙氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基-3-氟苯基、2-氟-6-曱猛苯基、2-氟-3-曱基苯基和2-氯-6-溴苯基.一个特别优选的2，6-二取代的基团是2，6-二氯苯基。在另一'个具体的化合物组中，苯基I^可以在2-、3-和6-位被三取代。通常2,3，6-三取代的苯基R。在2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基。2,3,6-三取代的苯基优选具有至少二个选自氟和氯的取代基存在。如果存在甲氧基，甲氧基优选位于苯基的2-位或6-位，更优选位于2-位。2,3，6-三取代的苯基R0的具体例子有2,3,6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3画二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲絲苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲11^-6-氟苯基和2-甲狄-3-氟-6-氯苯基。更特定的例子是2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氣苯基o非芳族基团RQ的具体例子包括未被取代的或被取代(被一个或多个基团R"取代)的单环环烷基。这类环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通常包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。非芳族基团RQ的另外的例子包括未被取代的或被取代(被一个或多个基团R"取代)的具有3-12个环成员、通常4-12个环成员、更通常5-10个环成员的杂环基团。这类基团可以是例如单环的或二环的，并且通常具有l-5个杂原子环成员(更通常l、2、3或4个杂原子环成员)，所述杂原子环成员通常选自氮、氧和硫。当存在硫时，在毗连的原子和基团允许的情况下，其可以以-S-、-S(O)-或-S(0)2-的形式存在。杂环基团可含有例如环状醚部分(例如在四氢呋喃和二唾、烷中)、环状硫醚部分(例如在四氬噢吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状酰胺(例如在吡咯烷酮中)、环状酯(例如在丁内酯中)、环状硫代酰胺和硫代酸酯、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如吗啉和硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。在杂环基团R0的一个亚组中，杂环基团含有环状醚部分(例如在四氢呋喃和二巧恶烷中)、环状硫醚部分(例如在四氩嚷吩和二塞烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如硫吗啉)，单环非芳族杂环基团11°的例子包括5-、6-和7-元单环杂环基团，如吗啉、咪咬(例如l-旅咬基、2-旅t基、3-哌免基和4-哌"^J^)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氬蓉吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氩逸唑、四氢呋喃、四氢噻汾、二嗜、烷、四氢吡喃(例如4-四氩吡喃基)、咪峻啉、咪唑烷酮、嗜、唑啉、噢唑啉、2-吡喳啉、吡唑烷、派唤和N-烷基旅，秦如N-甲基派，秦。另外的例子包括硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)。此外的例子还包括N-烷基哌咬如N-甲基哌啶。非芳族杂环基团RG的一个亚组包括未被取代的或被取代(被一个或多个基团R"取代)的5-、6-和7-元单环杂环基团如吗啉、旅咬(例如l-派t基、2-哌咬基、3-哌咬基和4-旅W)、吡咯烷(例如l-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌，秦和N-烷基哌"秦如N-甲基派唤，其中一个特定的亚组由吡咯烷、哌咬、吗啉、硫吗啉和N-甲基哌，秦组成。一般而言，优选的非芳族杂环基团包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、旅漆、N-烷基哌溱和N-烷基哌啶。另一个特定的杂环基团亚组由吡咯烷、派咬、吗啉和N-烷基p底，秦以及任选的N-甲基旅，秦和硫吗啉组成。当RO为被碳环或杂环基团取代的Cw烃基时，碳环和杂环基团可以是芳族的或非芳族的并且可选自上文所述的这类基团的例子。被取代的烃基通常是饱和的CL4烃基如烷基，优选CH2或CH2CH2基团。如果被取代的烃基是C2.4烃基，碳原子中的一个和其所连接的氢原子可以被磺酰基代替，例如在S02CH2部分中。当与d.s烃基连接的碳环或杂环基团是芳族的时，这类基团的例子包括单环芳基和含有至多四个选自O、S和N的杂原子环成员的单环杂芳基以及含有至多2个选自O、S和N的杂原子环成员且其中二个环均为芳族环的二环杂芳基。这类基团的例子在上文"一般的优选含义和定义，，部分中有描述。这类基团的具体例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、丐1哚基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。作为Cw烃基的取代基的芳基和杂芳基的具体例子包括苯基、咪唑基、四唑基、三唑基、吲咪基、2-呋喃基、3-吹喃基、吡咯基和噻吩基。这类基团可以被一个或多个本文所定义的取代基R"或R"a取代。当Rn为被非芳族碳环或杂环基团取代的Cw烃基时，非芳族或杂环基团可以是选自上述这类基团列表的基团。例如，非芳族基团可以是具有4-7个环成员、例如5-7个环成员且通常含有0-3个、更通常0、l或2个选自O、S和N的杂原子环成员的单环基团。当环状基团是碳环基团时，其还可以选自具有3个环成员的单环基团。具体例子包括单环环烷基如环丙基、环丁基、环戊基，环己基和环庚基以及5-、6-和7-元单环杂环基团如吗啉、p底咬(例如1-p底1^、2-p底梵基、3-嗛"^和4-哌咬基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌溱和N-烷基哌溱如N-甲基哌溱。一般而言，优选的非芳族杂环基团包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和N-甲基哌，秦。当RQ为任选地被取代的Cu烃基时，烃基可以如上文所定义，优选长度不超过四个碳原子，更通常长度不超过三个碳原子，例如长度为一或二个碳原子。在一个实施方案中，烃基是饱和的且可以是无环的或环状的，例如无环的。一个无环的饱和烃基(即烷基)可以是直链或支链烷基。直链烷基RQ的例子包括甲基、乙基、丙基和丁基。支链烷基R。的例子包括异丙基、异丁基、叔-丁基和2，2-二甲基丙基。在一个实施方案中，烃基为具有l-6个碳原子、更通常l-4个碳原子、例如l-3个碳原子、例如l、2或3个碳原子的直链饱和基团。当烃基是被取代的时，这类基团的具体例子是被取代(例如被碳环或杂环基团取代)的曱基和乙基。C"烃基RO可以任选地被一个或多个选自卤素(例如氟)、羟基、C"烃氡基、氨基、单-或二-C"烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团的取代基取代，并且其中烃基的1或2个碳原子可以任选地被选自O、S、NH、SO、S02的原子或基团代替。烃基的具体取代基包括羟基、氯、氟(例如在三氟甲基中)、甲M、乙氧基、#J、甲基^J^和二甲基^^，优选的取代基是羟基和氟。具体的基团R、CO是在以下表l中列出的基团。在表l中，基团与吡唑-4-Jl&的氮原子的连接点用从M延伸出的末端单M示。因此，例如，表中的基团B是三氟乙ifc^,表中的基团D是苯基乙酰基，表中的基团I是3-(4-氯苯基)丙酰基。表l-基因R。-CO的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>优选的基团R°-CO包括以上表1中的基团A至BS。更优选的基团R、CO-为AJ、AX、BQ、BS和BAI。一个特别优选的基团R、CO-的亚组由AJ、BQ和BS组成。另一个特别优选的基团R、CO-的亚组由AJ和BQ组成。另一个优选基团组包括BBD、BBI和BBJ。在本发明的实施方案(H)中，W为(h)基团R111,RS为基团-Y-R3、其中Y为价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链，R^选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团，术语"亚烷基"具有其通常的含义，指的是二价饱和无环烃链。烃链可以是支链的或直链的。在亚烷基链是支链的情况下，其可具有一个或多个甲基侧链，亚烷基的例子包括-CHr、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3-CH(CH3)-CH(CH3)-。在一个实施方案中，Y为价键。在另一个实施方案中，Y为亚烷基链。当Y为亚烷基链时，优选其是直链的，更特别是含有1或2个碳原子，优选含有l个碳原子。因此，优选的基团Y是-CH2-和-CH2-CH2-,最优选的基团为(CH2)-。在Y为支链的情况下，优选其具有不超过二个甲基侧链。例如，其可具有单个甲基侧链。在一个实施方案中，Y为基团-CH(Me)-。在一个化合物亚组中，Y为价键、CH2、CH2CH2或CH2CH(CH3)。基团Rh选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团。在一个化合物亚组中，Y为价键且R^为氢。在另一个化合物亚组中，Y为上文所定义的亚烷基链，且Rh为氢。在另一个化合物亚组中，Y为价键或亚烷基链(例如基团-(CH2)-)，R3a为碳环或杂环基团。在另一个化合物亚组中，Y为价键，且Rh为碳环或杂环基团。在另一个化合物亚组中，Y为亚烷基链(例如基团-(CH2)-)，R"为碳环或杂环基团。碳环和杂环基团R"可为芳基、杂芳基、非芳族碳环基或非芳族杂环基，这类基团的例子如上文在一般的优选含义和定义部分中所述和如下文所述。优选的芳基Rh是未被取代的和被取代的苯基。杂芳基R"的例子包括含有至多三个(更优选至多二个)选自O、S和N的杂原子环成员的单环杂芳基。优选的杂芳基包括含有一或二个杂原子环成员的五元环和含有单个杂原子环成员、最优选氮的六元环。杂芳基的具体例子包括未被取代的或被取代的吡咬基、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、异喷、唑、嚅唑、呋喃基和噻汾基团。具体的杂芳基有未被取代的和被取代的吡免基，例如2-吡^、3-吡M和4-吡t基，尤其是3-和4-吡^。如果吡M是被取代的，它们可以带有一个或多个取代基，通常不超过二个，最通常是一个取代基，所述取代基例如选自Cw烷基(例如甲基)、卣素(例如氟或氯，优选氯)和Cl4烷氧基(例如甲llJ-)。吡咬基上的取代基还可以选自氨基、单-d-4烷基氨基和二-Cw烷基氨基，特别是氨基。在一个实施方案中，如果Rh是芳基(例如苯基)或杂芳基，碳环或杂环基团上的取代基可以选自基团R1Ga，其由以下基团组成卣素、羟基、三氟甲基、氰基、具有3-7个(通常5或6个)环成员的单环碳环和杂环基团以狄团Ra-Rb，其中Ra是价键、O、CO、X^(X2)、C(X"X1、X'C(X"X1、S、SO、S02、NRe、S02NRe或NRcS02;且Rb选自氢、具有3-7个环成员的碳环或杂环基团和任选地被一个或多个取代基取代的C^烃基，所述取代基选自羟基、氧代基、卤素、M、硝基、、M、单-或二-Cw烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环或杂环基团，并且其中d-s烃基的一个或多个碳原子可以任选地被O、S、SO、S02、NRC、X^(X2)、C(X"X1或XiC(X、X1代替；Re、Xi和xs如上文所定义。非芳族基团Rh的例子包括任选地被取代(被R"或R渔取代)的环烷基、氧杂-环烷基、氮杂-环烷基、二氮杂-环烷基、二氧杂-环烷基和氮杂-氧杂-环烷基。另外的例子包括Cwc氮杂-二环烷基如1-氮杂-二环2.2.2辛烷-3-基。这类基团的具体例子包括未被取代的或被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃、吗啉、四氢呋喃、哌咬和吡咯烷基团。非芳族基团R"的一个亚组由环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶和吡咯烷基团组成。优选的非芳族基团R3a包括未被取代的或被取代的环戊基、环己基、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶和吡咯烷基团。非芳族基团可以是未被取代的或被一个或多个上文所定义的基团R1S或R"a取代。R3a的具体取代基(例如(l)当R3a是芳基或杂芳基时或(2)当R3a是非芳族基团时)选自基团R153，其由以下基团组成g素；羟基；具有3-6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员的单环^暖环和杂环基团；和基团Ra-Rb，其中Ra是价键、O、CO、C02、S02、NH、S02NH或NHS02;Rb选自氢、具有3-6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子的碳环或杂环基团；和任选地被一个或多个取4^取代的C^烃基，所述取代基选自羟基、氧代基、卣素、羧基、氨基、单-或二-C^烃基氨基、具有3-6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员的碳环或杂环基团；且其中d-6烃基的一或二个碳原子可以任选地被0、S、SO、S02或NH代替。在一个实施方案中，113上的优选的R南取代基(例如(l)当W是芳基或杂芳基时或(2)当W是非芳族基团时)包括卤素；基团R、Rb，其中Ra是价键、O、CO、C(X"X1，Rb选自氢、具有3-7个环成员的杂环基团和任选地被一个或多个取代基取代的d-4烃基，所述取代基选自羟基、M、氨基、单-或二-d-4烃基氨基和具有3-7个环成员的杂环基团。Rh上的特别优选的取代基R"a(例如(l)当R^是芳基或杂芳基时或(2)当R"是非芳族基团时)包括卣素，尤其是氟、Cw烷ll^如甲M和任选地被氟、羟基(例如羟基甲基)、d-2烷氧基或5-或6-元饱和杂环如旅咬子基、吗啉代、p底"秦子基和N-甲基哌溱子基取代的Cw烃基。在另一个实施方案中，R、无论是芳族的还是非芳族的)的取代基选自囟素(例如氟和氯)任选地被一个或多个取代基取代的CL4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)，所述取4m选自卤素、羟基、d.2烷IL^和含有1或2个选自O、N和S的杂原子的五或六元饱和杂环，该杂环任选地进一步纟皮一个或多个Cw基团(例如甲基)取代，并且其中当存在S时，S可以以S、SO或S02的形式存在；任选地被一个或多个取代基取代的Cw烷基，所述取代基选自卣素、羟基、d-4烷氧基、氨基、Cw烷基磺酰基氨基、3-6元环烷基(例如环丙基)、苯基(任选地被一个或多个选自卤素、甲基、甲氧基和M的取代基取代)和含有1或2个选自O、N和S的杂原子的五和六元200680009238.4说明书第55/176页饱和杂环，该杂环任选地进一步被一个或多个Cw基团(例如曱基)取代，并且其中当存在S时，S可以以S、SO或S02的形式存在；羟基；氨基、单-c"烷基氨基、二-Cw烷基氨基、苄氧基羰基氨基和c"烷氧基羰基氨基；羧基和d—4烷氧基羰基；d，4烷基氨基磺酰基和Cw烷基磺酖基氨基；CL4烷基磺酰基；基团O-Hets或NH-Hets，其中Hef是含有1或2个选自O、N和S的杂原子的五或六元饱和杂环，该杂环任选地进一步被一个或多个Cw基团(例如甲基)取代，并且其中当存在S时，S可以以S、SO或S02的形式存在；含有1或2个选自O、N和S的杂原子的五或六元饱和杂环，该杂环任选地进一步被一个或多个d-4基团(例如曱基)取代，并且其中当存在S时，S可以以S、SO或S02的形式存在；氧代基；和含有至多2个氮环成员且任选地被一个或多个选自卣素、曱基和甲氧基的取代基取代的六元芳基和杂芳基环。在一个优选的化合物亚组中，R"是碳环或杂环基团R3b，其选自苯基；Q-6环烷基；含有至多2个选自N、O、S和S02的杂原子环成员的五和六元的饱和非芳族杂环；含有l、2或3个氮环成员的六元杂芳基环；和含有至多3个选自N、O和S的杂原子环成员的五元杂芳基环；其中每个碳环或杂环基团R"任选地被至多4个、优选至多3个、更优选至多2个(例如l个)取代基取代，所述取代基选自氨基；羟基；氧代基；氟；氯；Cw烷基-(OV，其中q是O或l,且d-4烷基部分任选地被氟、羟基或Cw烷氧基取代；单-d，4烷基氨基；二-Cw烷基氨基；C"烷li^絲；絲；基团Re-R16，其中Re是价键或Cw亚烷基链，R"选自C"烷基磺酰基；d.4烷基M磺酖基；d-4烷基磺酰基Jl^-;M;单-C"烷基M;二-C"烷基M;Cw-烃氧基羰基^fc含有至多3个氮环成员的六元芳族基团；(:3_6环烷基；含有1或2个选自N、O、S和S02的杂原子环成员的五或六元饱和非芳族杂环，当饱和非芳族基团任选地被一个或多个甲基取代时的基团R16，和当芳族基团任选地被一个或多个选自氟、氯、羟基、Cw烷氧基和d.2烷基的基团取代时的基团R16。在另一个实施方案中，R"选自任选地被l-4个(例如l-2个，例如1个)取代基R"或R^取代的单环芳基；任选地被1-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R"或R^取代的C3-C7环烷基；含有l个选自O、N和S的环杂原子且任选地被氧代基和/或被l-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R"或R衡取代的饱和五元杂环；含有l或2个选自O、N和S的环杂原子且任选地被氧代基和/或被1-4个(例如1-2个,例如1个)取代基R^或R幽取代的饱和六元杂环；含有1或2个选自O、N和S的环杂原子且任选地被1-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R"或R^取代的五元杂芳基环；含有1或2个氮环成员(优选1个氮环成员)且任选地-皮1-4个(例如1-2个，例如l个)取代基R"或R"a取代的六元杂芳基环；各自具有7-9个环成员且任选地被1-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R15或R"a取代的单-氮杂二环烷基和二氮杂二环烷基。基团Y-R3a可以是本文所定义的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)和(xv)的任何一个的基团R3。此外，基团Y-R^还可选自基团(xvi):其中R"为d-4烷基；和基团(xvii):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>其中R"选自除了Cw烷基之外的未被取代的Q.4烃基；被一个或多个取代基取代的Qu烃基，所述取代基选自C3-6环烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氡基、氰基、甲氧基；和基团NR5R6;和基团-(CH2)nR8,其中n为0或1,R8选自<:3_6环烷基；氧杂-0.6环烷基；任选地被一个或多个选自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代的苯基；氮杂-二环烷基；和含有一或二个选自O、n和s的杂原子环成员且任选地被甲基、甲氧基、氟、氯或基团nrsr6取代的5-元杂芳基。在基团(xvii)中，R4为CL4烷基。Q-4烷基可如上文在一般的优选含义和定义部分中所述。因此，其可为d、C2、C3或Ct烷基。具体的d-4烷基有甲基、乙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基和叔-丁基。一个具体的基团是曱基。另一个具体的基团R"是乙基和异丙基。在基团(xvii)中，当R"为C^烷基之外的未被取代的C"烃基时，具体的烃基是未被取代的C2-4链烯基如乙烯基和2-丙烯基。一个优选的基团R7a是乙烯基。被取代的C^烃基的例子是被一个或多个取代基取代的Cw烃基，所述取代基选自C3-6环烷基、氟、氯、甲基磺跣基、乙酰氧基、氰基、甲氧基；和基团nrSr6,d-4烃基可以是例如被取代的甲基、l-取代的乙基和2-取代的乙基。优选的基团R7a包括2-取代的乙基，例如2-取代的乙基，其中2-取代基是单个取代基如甲氧基。当被取代的d-4烃基是被NRSRS取代时，NI^I^的例子包括二甲基氨基和选自吗啉、哌咬、哌漆、N-曱基派溱、吡咯烷和瘗唑烷的杂环。具体的杂环包括吗啉基、4-甲基派，秦基和吡咯烷。当R"是其中n为0或1的基团-(CH2)n-RS时，W可为<:3-6环烷基如环丙基、环戊基或氧杂-<:4.6环烷基如四氢呋喃基和四氢吡喃基。在一个化合物亚组中，n为0，在另一个化合物亚组中，n为l。或者，当R"是其中n为0或1的基团-(CH2)n-R8时，R8可为任选地被一个或多个选自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代的苯基。在一个化合物亚组中，n为0，任选地被取代的苯基直接与氨基甲酸酯的氧原子连接。在另一个化合物亚组中，n为1，因此任选地被取代的苯基形成苄基的一部分。其中RS为苯基的基团-(CH2VRS的具体例子有未被取代的苯基、4-氟苯基和爷基。在另一种可供选择的方案中，当R"是其中n为0或1的基团-(CH2)n-R8时，R8可为含有一或二个选自O、N和S的杂原子环成员且任选地被甲基、甲氧基、氟、氯或基团NRS^取代的5-元杂芳基。杂芳基的例子如上文在一般的优选含义和定义部分中所述。一个具体的杂芳基是噻喳基团，更特别是5-瘗唑基团，优选当n为l时。基团Y-Rh的具体例子在表2中列出。在表2中，基团与吡唑-3-羧酰胺基团的氮原子的连接点用从该基团延伸出的末端单M示.因此，例如，表中的基团CA是4-氟苯基，表中的基团CB是4-甲氧基苄基，表中的基团CC是4-(4-甲基哌溱子基)-苯基甲基。表2-基团Y-R3a的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>选自表2的优选的组包括基团CA至CV。表2中的一个优选基团亚组由基团CL、CM、ES、ET、FC、FG和FH组成。选自表2的另一个优选的基团亚组包括基团CL、CM和ES，最优选CL和CM。另一个优选的基团是EP。在实施方案(H)内，式(I)化合物的一个亚组可以用式(IV)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中Rid和I^如本文所定义；在编号为1和2的碳原子之间可以存在任选的第二个价键；U和T中的一个选自CH2、CHR20、CR18R20、NR21、N(O)R22、O和S(O)t;U和T中的另一个选自NR21、O、CH2、CHR18、C(R")2和C-0;r为0、1、2、3或4;t为0、1或2;R"选自氢、卤素(特别是氟)、d.3烷基(例如曱基)和Cw烷氧基(例如甲氧基)；R加选自氢、NHR21、NOH、NOR21Ra-Rb;R21选自氢和Rd-Rb;Rd选自价键、CO、C(X、X1、S02和SO;jNRC;Ra、Rb和Re如上文所定义；和R22选自任选地被羟基、Cw烷氧基、卣素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代的Cw饱和烃基，条件是U和T不能同时是O。在式(IV)内，r可为0、1、2、3或4。在一个实施方案中，r为0。在另一个实施方案中，r为2，在另一个实施方案中r为4。在式(IV)内，一个优选化合物亚组是其中在编号为1和2的碳原子之间仅存在单键的化合物组。然而，在另一个化合物亚组中，在编号为l和2的碳原子之间存在双键。另一个化合物亚组以在2-碳(当编号为1和2的碳原子之间存在单键时)和/或6-碳上偕二取代为特征。优选的偕二取代包括二氟和二甲基。另一个化合物亚组以在编号为3的碳原子上、即在基团T的a位上存在烷氧基例如甲氧基为特征。在式(IV)内包括这样的化合物，其中例如R"选自下列环系中的任何一个<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>优选的环系包括Gl和G3。式(IV)内的一个优选化合物亚组可以用式(IVa)表示OVa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中Rld和R2如上文所定义；U和T中的一个选自CH2、CHR20、CR18R2()、NR21、N(O)R22、O和S(O)t;U和T中的另一个选自CH2、CHR18、C(R")2和C-0;r为0、1或2;t为0、l或2;R18选自氢和Cw烷基；R^选自氢和Ra-Rb;R21选自氢和Rd-Rb;Rd选自价键、CO、C(X2)X1、S02~S02NRe;Ra、Rb和Re如上文所定义；和R"选自任选地被羟基、CM烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代的Cw饱和烃基。在式(IVa)中，T优选选自CH2、CHR20、CR18R20、NR21、N(O)R22、O和S(O)t;U优选选自CH2、CHR18、C(R")2和C:0。在取代基R18和R21的定义中，Rb优选选自氢；具有3-7个环成员的单环碳环和杂环基团；和C"烃基(更优选无环的饱和d-4基团)，其任选地被一个或多个选自羟基、氧代基、卣素、氨基、单-或二-Cw烃基氨基和具有3-7个环成员(更优选3-6个环成员)的单环碳环和杂环基团的取代基取代，并且其中CL4烃基的一个或多个碳原子可任选地被0、S、SO、so2、NRe、X^(X2)、C(X2)XM戈替；Re选自氢和<^4烃基；和乂1为0、S或NR、乂2为=0、=Sil=NRe。R"优选选自氢和甲基，最优选是氢。R^优选选自氢；羟基；卣素；H&;Jl&;单-d.4饱和烃基M;二-d—4饱和烃基氨基；单环5-或6-元碳环和杂环基团；任选地被羟基、d_2烷氧基、面素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代的Cw饱和烃基。R"的具体例子有氢、羟基、氨基、Cw烷基氨基(例如甲基^J0、C"烷基(例如曱基、乙基、丙基和丁基)、d.2烷lL^(例如曱氧基)、d-2烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基)、羟基-d.2烷基(例如羟基甲基)、Cw-烷氧基-<^2烷基(例如甲氧基曱基和曱氡基乙基)、羧基、C"烷lL&羰基(例如乙氧基羰基)和氨基-Cw烷基(例如氨基甲基)。1121的具体例子有氢；任选地被氟或五或六元饱和杂环基团取代的Cw烷基(例如选自(i)甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基和四氢呋喃基曱基；和/或(ii)2-氟乙基和2，2-二氟乙基的基团)；环丙基甲基；被取代的或未被取代的吡^-C"烷基(例如2,比咬基甲基)；被取代的或未被取代的苯基-d.2烷基(例如苄基)；d.4烷ILJJI^(例如乙氧基羰基和叔-丁IUJ^);被取代的和未被取代的苯基-Cu烷SJ^^基(例如苄氧基R^);被取代的和未被取代的5-和6-元杂芳基如吡M(例如2-吡咬基和6-氯-2-吡^^)和嘧<^(例如2-嘧M);Cw-烷ltJ^Cw烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)；CL4烷基磺酰基(例如甲磺酰基)。在以上实施方案(H)的各例子和优选含义中，Rld为基团Rle-(CH2)nCH(CN)-，其中n为0、1或2，R"为具有3-12个环成员的碳环或杂环基团。碳环和杂环基团可如在一般的优选含义和定义部分中所述，优选n为0。具体的碳环和杂环基团有具有3-7个环成员的饱和单环基团，如环烷基。一个具体的环烷基是环丙基。通常对组成式(I)化合物的各种官能团和取代基进行选择以便式(I)化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量小于750,例如小于700或小于650或小于600或小于550。更优选地，分子量小于525，例如分子量为500或更小。具体的本发明化合物如下文实施例中所述。具体的本发明化合物的一个组是实施例1-132的化合物组。在该化合物组内，一个亚组由实施例1-114的化合物组成。另一个亚组由实施例115-132的化合物组成。另一个亚组由实施例133-137的化合物组成。优选的本发明化合物包括4-(2，3-二氯-6-甲氧基-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌咬-4-基)-酰胺；4-(3-氯-2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺；4-(2-氯-3，6-二氟-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺；以及其盐、溶剂合物、互变异构体和N-氧化物。盐、溶剂合物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药和同位素对式(I)和其亚组的化合物的提及也包括其离子形式、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式，例如下文合物；更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物。许多式(I)化合物可以以盐、例如酸加成盐的形式存在，或者在某些情况下可以以有机或无机喊的盐如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐的形式存在。所有这类盐均包括在本发明的范围内，对式(I)化合物的提及包括化合物的盐形式。可以用常规的^b学方法如/^fl,附flce"ricff/iSflto.'/Vo/Cies，Se/e"iow，做dP.HeinrichStahl(编辑)，CamilleG.Wermuth(编辑)，ISBN:3-卯639-026-8，Hardcover,388页，2002年8月中所述的方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的盐。一般而言，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行反应来制备；一般使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。可以用各种酸(无机酸和有机酸)形成酸加成盐。酸加成盐的例子包括与选自下组的酸形成的盐乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(15)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷M磺酸、十二烷基石克酸、乙烷-l，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、2，5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖酪酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、a-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氩碘酸、羟乙磺酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、l-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-M-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。盐的一个具体的组由与乙酸、盐酸、氬碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲烷磺酸)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的盐组成。盐的一个亚组由与盐酸、乙酸、甲磺酸、己二酸、L-天冬氨酸和DL-乳酸形成的盐组成。盐的另一个亚组由乙酸盐、曱磺酸盐、乙磺酸盐、DL-乳酸盐、己二酸盐、D-葡糖醛酸盐、D-葡糖酸盐和盐酸盐组成。用于制备本文所述的式(I)及其亚组和例子的化合物的液体(例如水性)组合物的优选的盐是在给定液体载体(例如7JC)中具有大于10mg/ml液体载体(例如水)、更通常大于15mg/ml、优选大于20mg/ml的溶解度的盐。在本发明的一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含含有浓度大于10mg/ml、通常大于15mg/ml、优选大于20mg/ml的盐形式的本文所述的式(I)及其亚组和例子的化合物的水性溶液。如果化合物是阴离子性的，或者具有可以是阴离子性的官能团(例如-COOH可以是-CO(T)，则可以与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的例子包括但不限于碱金属离子如Na+和K+、碱土金属阳离子如Ca2+和M^+以及其它阳离子如Al3+。合适的有机阳离子的例子包括但不限于铵离子(即，NH/)和被取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NRi、一些合适的被取代的铵离子的例子是衍生自以下物质的那些乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、p底-秦、苄胺、苯基千基胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的一个例子是N(CH3)4+。在式(I)化合物含有胺官能团的情况下，这些化合物可以形成季铵盐，这类季铵化合物在式(I)的范围内。本发明的化合物的盐形式通常是可药用盐，可药用盐的例子在Berge等，1977，"PharmaceuticallyAcceptableSalts,"/i^fl/"肌Sc"第66巻，第l-19页中有讨论。然而，不可药用的盐也可以以中间体形式被制备，然后可以将其转化成可药用盐。这类不可药用的盐形式可能是有用的，例如用于纯化或分离本发明的化合物，它们也形成了本发明的一部分。含有胺官能团的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文对含有胺官能团的式(I)化合物的提及也包括N-氧化物。在化合物含有数个胺官能团的情况下，一个或一个以上氮原子可以被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体例子有叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用氧化剂如过氧化氩或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成N-氧化物，参见例如^v朋m/Org做/cC/r棚/s外，JerryMarch,第4版，WileyInterscience，页。更具体地，可以通过L.W.DeadyOwm附.1977，7，509-514)的操作方法制备N-氧化物，其中胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应，例如在惰性溶剂如二氯甲烷中反应。式(I)化合物可以以许多不同的几何异构形式和互变异构形式存在，对式(I)化合物的提及包括所有这类形式。为了避免疑虑，在化合物可以以数种几何异构形式或互变异构形式之一存在并且仅具体描述或给出了一种的情况下，所有其它几何异构形式或互变异构形式也包括在式(I)中。例如，在式(I)化合物中，吡唑环可以以下列两种互变异构形式A和B的形式存在。为了简便，通式(I)给出了形式A，但是应认为所述通式包括两种互变异构形式。互变异构形式的其它例子包括例如酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如在下列互变异构体对中酮基/烯醇(在下面给出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/將、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式-硝基(aci-nitro)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>除非上下文另有要求，否则在式(i)化合物含有一个或单个手性中心并且可以以两种或两种以上旋光异构体的形式存在的情况下，对式(i)化合物的提及包括其所有旋光异构形式(例如对映体、差向异构体和非对映异构体)，所述旋光异构形式为单一的旋光异构体或者两种或两种以上旋光异构体的混合物(例如外消旋混合物)。可以用其旋光活性来表征和鉴别旋光异构体(即，为+和-异构体，或^和/异构体)或者可以根据其绝对立体化学用Cahn、Ingold和Prelog建立的"R和S"命名法来表征它们，参见JJvfl"c^/Ow朋/cC7f柳/s,/^，JerryMarch,第4版，JohnWiley&Sons,NewYork,1992，第109-114页，还参见Cahn，Ingold&Prelog，CA隱/wtH五/ig/"1966，5，385-415。可以用包括手性色语法(在手性载体上进行的色镨法)在内的许多技术对旋光异构体进行分离，这类技术是本领域技术人员所公知的.作为手性色谱法的替代选择，可以通过以下方法分离旋光异构体与手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构体盐，用选择结晶(preferentialcrystallisation)分离非对映异构体，然后将盐解离成游离碱的单一对映体。在式(I)化合物以两种或两种以上旋光异构体形式存在的情况下，一对对映体中的一种对映体可以优于另一种对映体，例如，在生物学活性方面优于另一种对映体。因此，在某些情况下，可能需要仅用一对对映体中的一种或仅用多种非对映异构体中的一种作为治疗剂。因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式(I)化合物的组合物，其中至少55%(例如至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、卯％或95%)的式(1)化合物以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)的形式存在。在一个一般的实施方案中，式(I)化合物总量的99%或更多(例如基本上全部)可以以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)的形式存在。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>Cw氨基烷基(例如，氨基乙基；t(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和醜氧^^-C"7坑^^(例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；l-乙酰氧基乙基；l-(l-甲氧基-i-曱基)乙基-碳酰氧基乙基；l-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-碳酰氧基甲基；l-异丙氧基-碳酰氧基乙基；环己基-碳酰氧基甲基；l-环己基-碳酰氧基乙基；环己基氧基-碳酰氧基甲基；l-环己基氧基-碳酰氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)碳酰氧基甲基；1_(4-四氢吡喃基氧基)碳酰氧基乙基；(4-四氢吡喃基)碳酰氧基甲基；和l-(4-四氬吡喃基)碳酰氧基乙基)。另外，一些前药#皮酶促活化产生活性化合物或经进一步化学反应产生活性化合物的化合物(例如，在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷共轭物，或者可以是氨基酸酯衍生物。生物学活性式(I)和其亚组的化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。例如，本发明的化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶、特别是选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9、更特别是选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK9的细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。优选的化合物是抑制一种或多种选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK9的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的化合物。本发明的化合物还具有抗糖原合成酶激酶-3(GSK3)的活性。由于它们在调节或抑制CDK和糖原合成酶激酶中的活性，预计本发期的控制的手段。因此，预计将证明所述化合物可用于治疗或预防增殖性障碍如癌症。还预计本发明的化合物将可用于治疗诸如病毒感染、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病、头部创伤、中风、癫痫、神经变性疾病如阿尔茨海默病、运动神经元疾病、进行性核上麻痹、皮质基底节变性和皮克氏病(Pick'sdisease)等病症，例如自身免疫性疾病和神经变性疾病。预计本发明的化合物在其中有用的一个疾病状态和病症亚组由病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病组成。CDK在调控细胞周期、细胞凋亡、转录、分化和CNS功能中发挥作用。因此，CDK抑制剂可用于治疗其中存在增殖、细胞凋亡或分化障碍的疾病如癌症。特别是RB+ve肿瘤可对CDK抑制剂特别敏感。RB-ve肿瘤也可对CDK抑制剂敏感。可,皮抑制的癌症的例子包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌，例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌例如夕卜分泌l^^癌(exocrinepancreaticcarcinoma)、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌，例如鳞状细胞癌；淋巴镨系的造血系统肿瘤(hematopoietictumorsoflymphoidlineage)，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤(如弥漫型大B细胞淋巴瘤)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金'淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤(hairycelllymphoma)或伯基特淋巴瘤；骨髄镨系的造血系统肺瘤(hematopoietictumourofmyeloidlineage),例如急性和慢性髄性白血病、骨齓l育不良综合征或早幼粒细胞白血病；甲状腺滤泡状癌；间充质起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横紋肌肉瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma);甲状腺滤泡状癌；或卡波西肉瘤。癌症可以是对任何一种或多种选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的细胞周期蛋白依赖性激酶、例如一种或多种选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的抑制敏感的癌症。可以利用下文实施例中给出的细胞生长测定法或标题为"诊断方法"的部分中给出的方法来确定一种特定的癌症是否是对细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制敏感的癌症。还已知CDK在细胞凋亡、增殖、分化和转录中发挥作用，因此CDK抑制剂还可用于治疗癌症以外的下列疾病病毒感染，例如疱渗病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV;在HIV-感染个体中的预防AIDS发生；慢性炎性疾病，例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病和自身免疫性糖尿病；心血管疾病例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、与AIDS有关的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髄性肌萎缩和小脑变性；肾小球肾炎；骨髓增生异常综合征、与缺血性损伤有关的心肌梗死、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素-诱发的或与酒精有关的肝病、血液学疾病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统的变性疾病，例如骨质疏-卜>和关节炎、阿司匹林敏感性鼻窦炎、嚢性纤维化、多发性石更化、肾脏疾病和癌症疼痛。还已经发现一些细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂可与其它抗癌剂组合使用。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂福拉利多已经与其它抗癌剂一起用于组合治疗。因此，在本发明的用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物、用途或方法中，包括异常细胞生长的疾病或病症在一个实施方案中是癌症。一组癌症包括人乳腺癌(例如原发性乳腺癌、淋巴结阴性乳腺癌、乳腺浸润性导管腺癌、非子宫内膜样乳腺癌(non-endometrioidbreastcancers));和套细胞淋巴瘤。另外，其它癌症有结肠直肠癌和子宫内膜癌。癌症的另一个亚组包括淋巴语系的造血系统肺瘤，例如白血病、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和B-细胞淋巴瘤(如弥漫型大B细胞淋巴瘤)。一种具体的癌症是慢性淋巴细胞白血病。另一种具体的癌症是套细胞淋巴瘤。另一种具体的癌症是弥散性大B细胞淋巴瘤。癌症的另一个亚组包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食道癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌.可以用下文实施例中给出的测定法来测量本发明的化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3的抑制剂的活性，给定化合物所表现出的活性水平可以用ICso值来定义。优选的本发明化合物是ICso值小于l微摩尔、更优选小于0.1微摩尔的化合物。本发明化合物的优点本文所定义的式(I)和其亚组的化合物具有优于现有技术化合物的优点。本发明的化合物可能具有适于口服暴露的理化性质。本发明的化合物在HCT-116细胞中对转录的IC50高于对增殖的IC50，例如高100倍。这是有利的，因为化合物能被更好地耐受，从而使得其可以以更高的剂量给药和给药更长时间。特别是式(I)化合物与现有技术的化合物相比显示出改良的口服生物利用度。口服生物利用度可定义为以百分比表示的通过口服途径给药时化合物的血浆暴露值与通过静脉内(i.v.)途径给药时化合物的血浆暴露值的比(F)。口服生物利用度(F值)大于30%、更优选大于40%的化合物特别有利，因为它们可被口服施用而非胃肠外施用，或者可被口月Mfe用以及胃肠外施用。制备式ffl化合物的方法除非上下文另有说明，否则与在本申请的所有其它部分中一样，在本部分中，应当认为对式(I)化合物的提及也包括本文所定义的其所有亚组和例子。除非上下文另有要求，否则在提及基团R1、R3、R4、R"或任何其它"R，，基团的情况下，所讨论的基团的定义如上文所述和如本申请的以下部分所述。可以按照本领域技术人员公知的合成方法和通过下文所给出的和我们的申请PCT/GB2004/003179中所述的方法来制备式(I)化合物，将所述申请的内容引入本文作为参考。例如，可通过流程图1中所示的反应顺序来制备式(I)化合物。用于流程图1中所示的合成路径的起始原料是4-硝基-吡唑-3-羧酸(X)，其可以商购获得或者可以通过将相应的4-未被取代的吡唑g化合物进行硝化来制备。(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>XIV)流程图1通过与合适的醇如乙醇在存在酸催化剂或亚硫酰氯的情况下进行反应将硝基-吡唑羧酸(X)转化成相应的酯(XI)，例如甲酯或乙酯(其中给出了乙酯)。该反应可使用酯化醇作为溶剂在环境温度下进行.可通过将硝基转化成氨基的标准方法将硝基-酯(XI)还原成相应的胺(XII)。因此，例如，可通过用钯/炭催化剂进行氢化将硝基还原成胺。该氢化反应可在环境温度下在溶剂如乙醇中进行。可通过与式Wcoci的酰氯在存在无干扰的碱如三乙胺的情况下进行反应将所得的胺(XII)转化成酰胺(XIII)。该反应可在约室温下在极性溶剂如二噁烷中进行。可通过用亚硫酰氯处理羧酸！^C02H或通过与草酰氯在存在催化量的二甲基曱酰胺的情况下进行反应或通过使酸的钾盐与草酰氯进行反应来制备酰氯。作为使用上述酰氯方法的替代选择，可通过与羧酸R、02H在存在形胺(XIII)。这类试剂的例子包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan等，/^附cOre附Soc.1955，22，1067)、l-乙基-3-(3，-二甲基^J^丙基)-碳二亚胺(在本文中称为EDC或EDAC，但是在本领域中也称为EDCI和WSCDI)(Sheehan等，/CAe附.，"6/，26，2525)、基于脲错的偶联剂如0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-"7V,iVVV，-四甲基脲错六氟磷酸盐(HATU)和基于磷錄的偶联剂如l-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷子基)磷镛六氟磷酸盐(PyBOP)(Castro等，rc^W/wi丄e"^s，19卯，a，205)。有利的是将基于碳二亚胺的偶联剂与l-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，/C&肌5W"1993，Uf，4397)或l誦羟基苯并三唑(HOBt)(Konig等，C&肌5er"103，708，2024-2034)组合使用。优选的偶联试剂包括与HOAt或HOBt组合的EDC(EDAC)和DCC。该偶联反应通常在非水性的非质子溶剂如乙腈、二噁烷、二甲基亚砜、二氯甲烷、二甲基曱酰胺或N-甲基吡咯烷中或在任选含有一种或多种可相混溶的共溶剂的水性溶剂中进行。反应可以在室温下进行，或者在反应物活性较差的情况下(例如在带有吸电子基团如氨磺酰基团的缺电子的苯胺的情况下)，反应可以在适当升高的温度下进行。^JI可以在存在无千扰的碱例如叔胺如三乙胺或A^V-二异丙基乙胺的情况下进行。随后通过用碱金属氢氧化物水溶液如氢氧化钠处理将酰胺(XIII)水解成羧酸(XIV)。皂化反应可使用有机共溶剂如醇(例如甲醇)进行，并且通常将反应混合物加热至非极端温度，例如至多加热至约50-60'C。然后可以通过使用上文所述的形成酰胺的条件与胺R3-NH2反应将羧酸(XIV)转化成式(I)化合物，因此，例如，该酰胺偶M应可在存在EDC和HOBt的情况下在极性溶剂如DMF中进行。一个供选择的得到式(I)化合物的一般路径如流程图2中所示,NO，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>(X)R1-C02H(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>(XV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>(XVI)流程图2在流程图2中，使用上述形成酰胺的^Ht使硝基-吡唑-羧酸(x)或其活性衍生物如酰氯与胺RS-NH2反应，得到硝基-吡唑-酰胺(XV)，然后使用还原硝基的标准方法例如涉及上述用Pd/C催化剂进行氢化的方法将其还原成相应的氩基化合物(XVI)。然后使胺(XVI)与式R、CO:jH的羧酸或其活性衍生物如酰氯或酸酐在以上针对流程图1所述的形成酰胺的条件下进行偶联。因此，例如，作为使用酰氯的替代选择，偶^应可在存在EDAC(EDC)和HOBt的情况下在溶剂如DMF中进行，得到式(I)化合物。其中R3为磺酰基哌咬基(i)或酰基哌咬基的式(I)化合物可通过上述方法制备，或者可通过与适当的酰化或磺酰化试剂反应而由式(XVII)的化合物制备它们<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>(xvii)因此，例如，磺酰基哌^化合物可通过与适当的磺酰氯如甲磺酰氯反应制备，而酰基哌淀化合物和氨基甲酸酯衍生物可分别通过使式(xvn)的化合物与适当的酰氯或氯甲酸酯衍生物反应来制备。显示式(XVII)的化合物转化成式(I)的磺酰基和酰基和氨基曱酸酯衍生物的举例性反应顺序如流程图3中所示。(xxi)(XXII)流程图3如流程图3中所示，其中RS为带有磺酰基-SCM^的哌啶环的式(I)化合物(即式(XIX)的化合物)可通过使式(XVII)的化合物与磺酰氯I^S02C1或R4aS02Cl(如曱磺酰氯)在存在无干扰的碱如二异丙基乙基胺的情况下进行反应来制备。该反应通常在室温下在非水性的非质子溶剂如二噁烷和二氯甲烷中进行。式R4S02C1或R4aS02Cl的磺酰氯可从商业来源获得，或者可通过许多操作方法来制备。例如，烷基磺酰氯可通过以下方法制备使烷基卤与亚硫酸钠在加热下在含水有机溶剂如水/二巧恶烷中进行反应以形成相应的磺酸，然后在存在DMF的情况下用亚硫酰氯处理，生成磺酰氯。在一个供选择的制备方法中，硫醇R4SH/R4aSH可与硝酸钾和硫酰氯反应，生成所需的磺酰氯。在该路径的一个变体中，式(XVII)的派咬化合物可与2-氯乙基磺酰氯在存在碱如三乙胺的情况下反应，生成乙烯基磺酰基衍生物(XX)。然后乙烯基磺酰基衍生物可在Michael-型加成反应中与式HNR5R6的胺反应，生成式(XXI)的化合物，其中NR5R6部分如本文其它部分所定义。该加成反应通常在室温下在极性溶剂如醇例如乙醇中进行。在另一个变体中，胺HNHR5R6可被甲氧基胺或甲基(曱氧基)胺代替，生成式(XXI)的化合物的曱氧基氨基乙基磺酰基或曱基(甲氧基)氨基磺酰基类似物。乙烯基磺酰基化合物(XX)也可通过与硼烷-甲硫醚反应、然后与碱性过氧化氢反应而转化成相应的2-羟基乙基化合物。硼烷-甲硫醚的加入通常在惰性气体如氮气的覆盖下在极性非质子溶剂如THF中例如在室温下进行。随后的用过氧化氢进行的氧化步骤也可在室温下进行。其中R3为带有氨基甲酸酯基团-C(O)OR7或-C(0)OR73的p底咬环的化合物(即式(XVIII)的化合物)可通过使式(XVII)化合物与式R7-0-C(0)-Cl或R7a-0-C(0)-Cl的氯曱酸酯在极性溶剂如THF中在存在无干扰的碱如二异丙基乙基胺的情况下通常在室温下或在约室温下进行反应来制备。在该操作方法的一个变体中，式(XVII)的化合物可与其中基团R"/R"含有溴代烷基部分例如溴乙基的氯曱酸酯反应。然后所得的氨基甲酸溴代烷基酯可与亲核试剂如HNRSRS或甲氧基胺或曱基(甲ltJO胺反应，生成其中R7/R7a含有基团NRS^或甲氧基氨基或曱基(曱氧基)氨基的化合物。在流程图3所示的合成路径的另一个变体中，式(XVII)的派咬化合物可与氯甲酸氯曱酯反应并用乙酸钾处理所得的氨基甲酸氯甲酯中间体(未给出)，形成氨基甲酸乙酰氧基甲酯化合物。与乙酸钾的反应通常在极性溶剂如DMF中在加热例如加热至超过100。C的高温(例如高达约110。C)的情况下进行。流程图3所示的合成路径的其它变体可在下文的实施例中找到。在许多上述反应中，可能必须对一个或多个基团进行保护以防止在分子的不希望的位置上发生反应。保护基的例子和对官能团进行保护和去保护的方法可以在/Vote"/veG/ym/w//1Org""/c5^"^"is(T.Green和P.Wuts;第3版；JohnWileyandSons,1999)中找到。可以将羟基保护成例如醚(-OR)或酯(-OC(-O)R)，例如，保护成叔丁基醚；千基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基曱基)醚；三甲"烷基或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酖基酯(-OC(-0)CH3，-OAc)。可以将醛或酮基团分别保护成例如缩酪(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中通过与例如伯醇进行反应将羰基^c-o)转化成二醚(x:(OR)2)。通过在存在酸的情况下用大量过量的水进行水解可以容易地再生醛或酮基团。可以将胺基团保护成例如酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如保护成甲基酰胺(-NHCO-CH3);节氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6Hs，-NH-Cbz);叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc);2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH画Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基硅烷基乙基氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙基氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙基氧基酰胺(-NH-AUoc)或2(-苯基磺酰基)乙基氧基酰胺(-NH-Psec)。用于胺如环状胺和烷磺酰基)和苄基如对-曱氧基苄基(PMB)。可以将羧酸基团保护成酯，例如保护成Cw烷基酯(例如，甲基酯；叔丁基酯)；d.7面代烷基酯(例如，d.7三囟代烷基酯)；三d-7烷基硅烷基-d.7烷基酯；或C5-2。芳基-Cw烷基酯(例如，爷基酯；硝基苄基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。可以将硫醇基团保护成例如硫醚(-SR),例如保护成千基硫醚；乙酰氨基甲基醚(S-CH2NHC(-0)CH3)。上述的许多中间体化合物是新的。因此，在另一方面，本发明提供了新的化学中间体，例如式(xni)、(xiv)、(xv)、(xvi)或(xvn)的新化合物，其中W和I^如本文所定义。纯化方法可以本领域技术人员公知的许多方法对化合物进行分离和纯化，这类方法的例子包括色语技术如柱色镨法(例如快速色镨法)和HPLC。制备型LC-MS是用于纯化有机小分子如本文所述的化合物的标准的和有效的方法。可以改变用于液相色谱法(LC)和质谱法(MS)的方法以更好地分离粗物质并改善MS对样品的检测。制备型梯度LC方法的最优化涉及改变色谱柱、挥发性洗脱剂和改性剂以及梯度。最优化制备型LC-MS的方法、然后将其用于纯化化合物的方法在本领域中是公知的。这类方法在RosentreterU，HuberU.;OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS;/CV附6C7^抓；2004;6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries;/Co附6C/^肌；2003;5(3);322-9中有描述。一种这类用于经制备型LC-MS纯化化合物的系统在以下的实验部分中有描述，但是本领域技术人员应当理解的是可以使用所述系统和方法的替代系统和方法。具体而言，可以用基于正相制备型LC的方法代替此处所述的反相方法。大多数制备型LC-MS系统使用反相LC和挥发性酸性改性剂，因为该方法对于纯化小分子是非常有效的，并且因为洗脱剂与正离子电雾化质谦法相容。或者可以使用下文所迷的分析方法中所概述的其它色i昝溶液例如正相LC、作为替代选择的緩沖流动相、碱性改性剂等来纯化化合物。药物制剂虽然活性化合物可以单独施用，但是优选其以药物组合物(例如制剂)的形式被给予，所述组合物包含至少一种本发明的活性化合物与一种或多种可药用的载体、辅剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、緩冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域才支术人员熟知的其它物质，并任选地包含其它治疗或预防性物质；例如减少或减轻一些与化疗有关的副作用的物质。这类物质的具体例子包括止吐剂和预防或减少与化疗相关的中性白细胞减少的持续期和预防起因于红细胞或白细胞水平降低的并发症的物质，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。因此，本发明还提供了如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，其包括将至少一种如上所定义的活性化合物与本文所述的一种或多种可药用的载体、赋形剂、緩冲剂、辅剂、稳定剂或其它物质相混合。本文所用的术语"可药用的，，涉及在合理医学判断范围内适合用于与个体(例如人)的组织接触而不产生过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症、具有合理的益处/风险比的化合物、物质、组合物和/或剂型。每种载体、赋形剂等还必须在与制剂中的其它成分相容的意义上是"可接受的"。因此，在另一方面，本发明提供了药物组合物形式的本文所定义的式(I)和其亚组的化合物。药物组合物可以是任何适于口服、胃肠外、局部、鼻内、眼、耳和直肠、阴道内或透皮施用的形式。在组合物用于胃肠外施用的情况下，它们可被配制用于静脉内、肌内、皿内、皮下施用或通过注射、输注或其它递送手段直接递送至靶器官或组织。递送可通过快速浓注、短期输注或长期输注来实现，且可经由被动递送或通过利用合适的输注泵来实现。适合于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射液，其可含有抗氧化剂、緩冲剂、抑菌剂、共溶剂、有机溶剂混合物、环糊精#剂、乳化剂(用于形成和稳定乳剂)、用于形成脂质体的脂质体成分、用于形成聚合凝胶的可凝胶化聚合物、冷冻干燥保护剂和尤其是用于稳定可溶形式的活性成分并使制剂与预期接受者的血液等张的物质组合。用于胃肠外施用的药物制剂也可采用水性和非水性无菌混悬液的形式，其可包括助悬剂和增稠剂(R.G.Strickly，SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations.PharmaceuticalResearch,21巻(2)2004，第201-230页)'如果药物的pKa与制剂的pH值差距足够大，则可通过调整pH使可电离的药物分子溶解达到所需浓度。对于静脉内和肌内施用，可接受的范围为pH2-12，但是皮下施用可接受的范围为pH2.7-9.0。溶液pH通过药物的盐形式、强酸/碱如盐酸或氢氧化钠或通过包括但不限于由甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐、三(羟甲基)氨基曱烷(TRIS)或碳酸盐形成的緩沖溶液来控制。在注射制剂中常使用水性溶液和水溶性有机溶剂/表面活性剂(即共溶剂)的组合。用在注射制剂中的水溶性有机溶剂和表面活性剂包括但不限于丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)、N國曱基誦2画吡咯烷酮(NMP;Pharmasolve)、二甲亚砜(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80。这类制剂通常可(但不总是)在注射之前被稀释。用在可商购获得的注射制剂中的丙二醇、PEG300、乙醇、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80是完全可与水混溶的有机溶剂和表面活性剂且可以彼此组合使用。所得有机制剂通常在静脉内浓注或静脉内输注前稀释至少2倍。或者，可通过与环糊精络合而达到增加的水溶性。脂质体是由外层的脂类双层膜和内层的水性核心组成的且具有<100微米的总直径的封闭球形小泡。根据疏水性程度，如果药物被封入或嵌入脂质体内，适度疏水性的药物可被脂质体溶解。如果药物分子变成脂类双层膜的一部分，疏水性药物也可4皮脂质体溶解，且在此情况下，疏水性药物被溶解在脂类双层的脂类部分中。通常的脂质体制剂含有水及-5-20mg/ml的磷脂、等张剂(isotonicifier)、pH5-8緩冲液，并任选地含有胆固醇。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件下，只需在使用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水。药物制剂可通过冷冻干燥式(I)化合物或其酸加成盐来制备。冷冻千燥指的是冷冻干燥组合物的操作方法。因此，冻干和冷冻干燥在本文中用作同义词。通常的方法是将化合物溶解并将所得制剂澄清、无菌过滤并在无菌条件下转入适于冷冻干燥的容器(例如小瓶)中。在小瓶的情况下，它们被用冻千塞部分地塞住。可将制剂冷却到水冻并在标准条件下进行冷冻干燥，然后密封加盖以形成稳定的干燥的亲液制剂。组合物通常具有低的残余水含量，例如基于亲液物的重量，小于5重量％例如小于1重量％的残余水含量。冷冻干燥制剂可含有其它赋形剂，例如增稠剂、M剂、緩冲剂、抗氧化剂、防腐剂和张力调节剂。通常的緩冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和甘氨酸。抗氧化剂的例子包括抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、硫代甘油、硫脲、丁基化羟基甲苯、丁基化幾基苯曱醚和乙二胺四乙酸盐。防腐剂可包括苯甲酸和其盐、山梨酸和其盐、对-羟基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、苄醇、硫柳汞、苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶。如果必要，前述緩冲剂以及葡萄糖和氯化钠可用于张力调节。增量剂(bulkingagent)—般用于冷冻干燥技术中以帮助加工和/或提供冷冻干燥块的体积和/或机械完整性。增量剂意指易溶于水的固体颗粒状的稀释剂，当与化合物或其盐一起冷冻干燥时，其提供物理上稳定的冷冻干燥块、更优的冷冻干燥方法和迅速且完全的重构。增量剂也可用于4吏溶液等张。水;容性增量剂可以是任何一种通常用于冷冻干燥的可药用的惰性固体物质。这类增量剂包括例如糖如葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇如山梨醇或甘露醇；氨基酸如甘氨酸；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；和多醣如葡聚糖。增量剂的重量与活性化合物的重量比通常为约1至约5，例如约1至约3，例如约1至2。或者，它们可以以可被浓缩且密封于合适小瓶中的溶液形式被提供。剂型的灭菌可通过过滤或通过小瓶和其内容物在配制过程的适当阶段的高压灭菌来实现。所提供的制剂可能在递送前需要进一步稀释或制备，例如稀释成合适的无菌输注包。临时配制型注射溶液和混悬液可从无菌的粉末、颗粒和片剂制备。在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物是适于静脉内施用例如通过注射或输注静J^内施用的形式。用于胃肠外注射的本发明的药物组合物也可包含可药用的无菌水性或非水性溶液、^液、混悬液或乳液以及在使用前即刻重构为无菌注射液或分敉液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和它们的适当混合物、植物油(如橄榄油)和注射用有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣物质如卵磷脂、在分散的情况中通过维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。本发明的组合物也可含有辅剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分敉剂。微生物作用的预防可通过包含各种抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来保证。也可能需要包括等张剂如糖、氯化钠等。可注射的药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来实现。如果化合物在水性溶媒中不稳定或在水性溶媒中具有低溶解度，可将其配制成在有机溶剂中的浓缩物。然后将浓缩物在水性系统中稀释至较低浓度，且可在给药过程中短时间内足够稳定。因此，在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含完全由一种或多种有机溶剂组成的非水性溶液，其可以以该形式进行给药或者更通常地在施用前用合适的静脉内赋形剂(盐水、葡萄糖；緩沖的或未緩冲的)进行稀释(Solubilizingexcipientsinoralandinjectableformulations,PharmaceuticalResearch,21(2)，2004，笫201-230页)。溶剂和表面活性剂的例子有丙二醇、PEG300、PEG400、乙醇、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、Pharmasolve)、甘油、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯。具体的非水性溶液由70-80%丙二醇和20-30%乙醇组成。一个具体的非水性溶液由70%丙二醇和30%乙醇组成。另一个是80%丙二醇和20%乙醇。通常这些溶剂组合使用且通常在静脉内快速浓注或静脉内输注前稀释至少2倍。静脉内快速浓注制剂的通常的量为~50%甘油、丙二醇、PEG300、PEG400和20。/。乙醇。静脉内输注制剂的通常的量为~15%甘油、3%DMA和10%丙二醇、PEG300、PEG400和乙醇。在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物是适于静脉内施用例如通过注射或输注静脉内施用的形式。对于静脉内施用，可以将溶液以其本身的形式给药或者可以在施用前注入输注袋内(含有可药用的赋形剂，如0.9%盐水或5%葡萄糖)。在另一个优选的实施方案中，药物组合物是适于皮下(s.c.)施用的形式。适合于口服施用的药物剂型包括片剂、胶嚢、小胶嚢、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液剂、散剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片、糯米纸嚢剂或贴剂和口腔贴剂。含有式(I)化合物的药物组合物可根据已知技术配制，例如参见Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton，PA，USA。因此，片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀释剂如碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾或纤维素或其衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉如玉米淀粉。片剂也可含有这类标准成分如粘合剂和制粒剂如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可膨胀的交联聚合物如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯曱酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、緩冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐緩冲剂)和泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这类赋形剂是已知的，无需在此详细讨论。胶嚢剂可以是各种硬明胶或软明胶形式且可含有固体、半固体或液体形式的活性组分。明胶胶嚢可由动物明胶或其合成的或植物衍生的等价物形成。固体剂型(例如片剂、胶嚢剂等)可以被包衣或不包衣，但通常具有包衣，例如保护性薄膜包衣(例如蜡或漆膜)或控制释放的包衣。包衣(例如EudragitTM型聚合物)可被设计用于在胃肠道内的所需位置释放活性组分。因此，可对包衣进行选择以便在胃肠道内某pH条件下降解，从而选择性地在胃中或在回肠或十二指肠中释放化合物。代替包衣或除了包衣之外，药物可存在于固体基质中，该固体基质包含控制释放的物质，例如适合在胃肠道内于不同的酸性或碱性条件下选择性地释放化合物的延迟释放的物质。或者，基质材料或阻滞释放的包衣可以采用溶蚀性聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，当剂型通过胃肠道时其基本上被连续被溶蚀。作为另一种替代选择，可以将活性化合物配制在渗透控制化合物释放的递送系统中。渗透释放和其它延迟释放或持续释放制剂可才艮据本领域技术人员公知的方法制备。药物组合物包含约1%到约95%、优选约20%到约90%的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶嚢剂的形式。用于口服施用的药物组合物可通过将活性成分与固体载体混合而获得，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要或必需，在加入适当赋形剂后将混合物加工成片剂、糖衣丸芯或胶嚢剂。也可能将其合并于允许活性成分以计量量扩散或释放的塑料载体中。也可将本发明的化合物配制成固体分散体。固体*体是两种或两种以上固体的均匀的极细的分散相。固体溶液(分子性分散系统)-一种固体分散体类型-公知可用在制药技术中(参见(Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60,1281-1300(1971)),并且可用于增加溶解速度和增加水溶性差的药物的生物利用度。药物的固体分散体一般通过熔融法或溶剂蒸发法制备。对于熔融法，加热性质通常为半固体和蜡状的物质(赋形剂)以使药物熔化和溶解，接着通过冷却到极低温度来硬化，然后粉碎固体^a体，过筛，与赋形剂混合，封入硬明胶胶嚢内或压成片剂。或者，使用具有表面活性的和自乳化的栽体使得固体分散体以熔化物的形式直接封入硬明皿嚢内。当熔化物冷却到室温时，在胶囊内形成固体填充物。固体溶液也可通过将药物和所需的赋形剂溶解在水性溶液或可药用的有机溶剂中、然后使用可药用方法如喷雾千燥除去溶剂而制得。如果需要，可调整所得固体的颗粒大小，任选地与赋形剂混合并制成片剂或填充入胶嚢中。制备这类固体分散体或固体溶液的一种特别适合的聚合物辅料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上是无定形的固体溶液，所述固体溶液包含(a)式(I)化合物，例如实施例l的化合物；和(b)选自下组的聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯、明胶、交联聚丙烯酸(卡波姆)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和水溶性盐如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的钠和铵盐、醋酞纤维素、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯和海藻酸丙二醇酯；其中所述化合物与所述聚合物的比为约1:1到约1:6，例如1:3,其由氯仿或二氯甲烷之一和甲醇或乙醇之一的混合物、优选l:l比例的二氯甲烷/乙醇的混合物喷雾干燥而得。本发明还提供了包含上述固体溶液的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶嚢剂和咀嚼片。已知的赋形剂可与固体溶液混合以提供所需的剂型。例如，胶嚢剂可含有与(a)崩解剂和润滑剂或(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂混合的固体溶液。片剂可含有与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂和助流剂混合的固体溶液。咀嚼片可含有与增量剂、润滑剂和如果需要另外的甜味剂(如人工甜味剂)和合适的矫味剂混合的固体溶液。药物制剂可以以"患者包"的形式呈递给患者，其含有在单一包装(通常为泡罩包装)中的整个疗程。与其中药剂师从大批量供应中分出患者的药物供应的传统处方相比，患者包具有优点，因为患者总能使用包含在患者包中的药品说明书，而在患者处方中通常没有该说明书。已经证明药品说明书可改善患者对医师指示的依从性。用于局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂和植入剂(insert)(例如眼内植入剂)。这类组合物可依照已知方法配制。用于胃肠外施用的组合物通常以无菌水性或油性溶液或细粒混悬液的形式提供，或者可以以研细的无菌粉末形式提供以临时用无菌注射用水进行重构。用于直肠或阴道内施用的制剂的例子包括阴道栓和栓剂，其可以例如由含有活性化合物的成形的可塑性或蜡状物质形成。用于吸入施用的组合物可以采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，且可以使用粉末吸入装置或气雾剂给药装置以标准形式施用。这类装置是公知的。为了通过吸入施用，粉末制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉末状稀释剂如乳糖。式(I)化合物一般以单位剂量形式提供，这样以来，其通常含有足够的化合物以提供所需水平的生物学活性。例如，制剂可含有1纳克到2克的活性成分，例如1纳克到2毫克的活性成分。在此范围内，具体的化合物亚范围是0.1亳克到2克的活性成分(更通常是10亳克到1克，例如50亳克到500亳克)，或1孩史克到20亳克(例如1微克到10毫克，例如0.1毫克到2亳克的活性成分)。对于口服组合物，单位剂量形式可含有1毫克到2克、更通常10毫克到1克、例如50亳克到1克、例如100亳克到1克的活性化合物。活性化合物将以足够达到所需治疗效果的量施用于需要其的患者(例如人或动物患者)。治疗方法预计本文所定义的式(I)和亚组的化合物可用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症。这类疾病状态或病症的例子如上所述。一般将化合物施用于需要这类施用的个体，例如人或动物患者，优选人。通常以治疗或预防有效的且一般无毒的量施用化合物。然而，在某些情况(例如在威胁生命的疾病的情况)中，施用式(I)化合物的益处可能比任何毒性效应或副作用的缺点更重要，在该情况中，可以认为需要施用与一定程度的毒性有关的量的化合物。可长期施用化合物以维持有益的治疗效果或者可仅短期施用。或者可以以脉冲方式或连续方式施用它们。式(I)化合物的通常的日剂量可以为每千克体重100皮克到100毫克，更通常是每千克体重5纳克到25毫克，更通常是每千克体重10纳克到15毫克(例如10纳克到10亳克，更通常是每千克1微克到每千克20毫克，例如每千克1微克到10亳克)，但是如需要，也可以施用更高或更低的剂量。式(I)化合物可在每日基础或在重复基础上进行施用，例如每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天施用一次。本发明的化合物可在剂量范围内口服施用，例如以l-1500mg、2-800mg或5-500mg、例如2-200mg或10-1000mg的剂量口服施用，剂量的具体例子包括IO、20、50和80mg。化合物可每天施用一次或一次以上。化合物可连续施用(即在治疗方案期间每天施用没有中断)。或者，化合物可间断施用(即在整个治疗方案期间，在给定的一段时间如一周中连续施用，然后中断一段时间如一周，然后再连续施用一段时间如一周等)。涉及间断施用的治疗方案的例子包括其中循环性地施用一周，中断一周；或施用两周，中断一周；或施用三周，中断一周；或施用两周，中断两周；或施用四周，中断两周；或施用一周，中断三周，例如进行一个或多个该循环、例如2、3、4、5、6、7、8、9或IO或更多个该循环的方案。对于60千克的人而言，剂量的例子包括以4.5-10.8mg/60kg/天(等于75-180ng/kg/天)的起始剂量、随后以44-97mg/60kg/天(等于0.7-1.6mg/kg/天)的有效剂量或72-274mg/60kg/天(等于1.2-4.6mg/kg/天)的有效剂量施用本文所定义的式(I)化合物，但是，如果需要，可以施用更高或更低的剂量.对于任何给定的体重，按比例换算mg/kg剂量。在一个具体的给药计划表中，患者将被每天给予一小时式(I)化合物的输液，给药长达10天，特别是长达每周5天，且以所需时间间隔如两到四周、特别是每三周一次进行重复治疗。更具体地，患者可被每天给予一小时式(I)化合物的输液达5天，且每三周一次进行重复治疗。在另一个具体的给药计划表中，患者被给予30分钟到1小时的输液，然后给予可变时期例如l-5小时例如3小时的维持输注。在另一个具体的给药计划表中，患者被给予12小时到5天的连续输注，特别是24小时到72小时的连续输注。最后，然而，所施用化合物的量和所用组合物的类型应当与疾病的性质或待治疗的生理情况相称，且由医师来决定。本文所定义的式(I)和亚组的化合物可作为单一治疗剂被施用，或者它们可与另外的其它用于治疗特定疾病状态例如肿瘤性疾病如上文所定义的癌症的化合物之一一起以组合治疗方式施用，其它可与本发明的化合物一起(无论是同时还是以不同的时间间隔)施用或使用的治疗剂或疗法的例子包括但不限制于拓朴异构酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA结合剂、微管抑制剂(;敞管蛋白靶向剂)、单克隆抗体和信号转导抑制剂，具体的例子有顺铂、环磷酰胺、阿霉素、伊立替康、氟达拉滨、5FU、紫杉烷类、丝裂霉素C和放射疗法。对于与其它治疗组合的CDK抑制剂的情况，可以以各自不同的剂量计划并经由不同的途径给予两种或两种以上疗法。在式(I)化合物与一、二、三、四或更多种(优选一或二种，更优选一种)其它治疗剂组合施用的情况下，化合物可同时或相继施用。当相继施用时，它们可以以iO巨离的时间间隔(例如历经5-10分钟的时间)或以更长的时间间隔(例如间隔l、2、3、4或更多小时，或者如果需要间隔更长时间)施用，精确的剂量方案与治疗剂的性质相称。本发明的化合物也可与非化疗治疗如放射疗法、光动力疗法、基因疗法；手术和控制饮食一起施用。对于与另一种化疗剂的组合治疗，可将式(I)化合物和一、二、三、四或更多其它治疗剂例如一起配制成含有一、二、三、四或更多种治疗剂的剂型。在一个供选择的方案中，各治疗剂可被分开配制并且以药盒的形式一起提供，所述药盒任选地具有它们的使用说明书。本领域技术人员通过他或她的普通常识可了解所用的给药方案和组合A疗。诊断方法在施用式(I)化合物之前，筛选患者以确定该患者正在患有或可能罹患进行的治疗敏感的疾病或病症。例如，可分析取自患者的生物样本以确定该患者正在患有或可能罹患的病症或疾病如癌症是否是以导致CDK过度活化或导致正常CDK活性通路增敏的基因异常或蛋白质表达异常为特征的疾病或病症。导致CDK2信号的活化或增敏的这类异常的例子包括细胞周期蛋白E的上调(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.;JBiolChem.2004年3月26日；279(13):12695-705)或p21或p27缺失，或存在CDC4变体(Rajag叩alanH，JallepalliPV，RagoC，VelculescuVE,KinzlerKW,VogelsteinB，LengauerC.;Nature.2004年3月4日；428(6978):77-81)。具有CDC4突变或细胞周期蛋白E的上调特别是"达或者p21或p27缺失的肿瘤对CDK抑制剂特别敏感。术语"上调"包括表达升高或过表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和转录效应以及高活性和活化(包括突变导致的活化)导致的表达增加。因此，可对患者进行诊断测试以检测细胞周期蛋白E上调或者p21或p27缺失或者存在CDC4变体的标记性特点。术语"诊断"包括筛选。我们用"标记"一词包括基因标记，包括例如测定DNA组成以鉴定CDC4的突变。术语"标记"还包括体现细胞周期蛋白E上调特点的标记，包括酶活性、酶水平、酶状态(例如是否磷酸化)和前述蛋白质的mRNA水平。具有细胞周期蛋白E上调或p21或p27缺失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。可在治疗之前优先对肿瘤针对细胞周期蛋白E的上调或者p21或p27的缺失进行筛选。因此，可对患者进行诊断性测试以检测细胞周期蛋白E上调或p21或p27缺失的标记性特点。^^断测试通常用选自肿瘤活检样品、血液样品(脱落的肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活检、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿的生物样本上进行。Rajagopalan等人已发现(Nature.2004年3月4日；428(6978):77-81)在人结肠直肠癌和子宫内膜癌中CDC4(也称为Fbw7或Archipelago)存在突变(Spmck等人，CancerRes.2002年8月15日；62(16):4535画9)。携带CDC4突变的个体的鉴定意味着该患者特别适于用CDK抑制剂进行治疗。可在治疗之前优先针对CDC4变体的存在对肺瘤进行筛选。筛选方法通常涉及直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变体特异性抗体。鉴定和分析蛋白质的突变和上调的方法是本领域技术人员公知的。筛选方法包括但不限制于标准方法如逆转录酶多聚酶链式反应(RT-PCR)或原位杂交。在使用RT-PCR进行的筛选中，肺瘤中的mRNA水平是通过产生mRNA的cDNA拷贝继而用PCR扩增cDNA来评价的。PCR扩增的方法、引物的选择和扩增条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR根据标准方法进行，如例如Ausubel，F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology,2004，JohnWiley&SonsInc.,或Innis，M.A.等人,PCRProtocols:aguidetomethodsandapplications,1990，AcademicPress,SanDiego中所述'涉及核酸技术的反应和操作在Sambrook等人，2001，第3版，MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress中也有描述。或者，可使用RT-PCR的可商购获得的试剂盒(例如RocheMolecularBiochemicals)，或美国专利No.4,666,828;4，683，202;4，801，531;5,192,659、5，272，057、5,882,864和6,218,529中所述的方法，将它们引入本文作为参考。评价mRNA表达的原位杂交技术的一个例子是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer，1987Meth.EnzymoL，152:649)。一般而言，原位杂交包括下列主要步骤(l)固定待分析的组织；(2)对样品进行预杂交处理以增加目标核酸的可接近性和减少非特异性结合；(3)将核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)进行杂交后洗涤以除去杂交中未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。在这类应用中使用的探针通常是标记的，例如用放射性同位素或荧光指示剂进行标记。优选的探4十应足够长，例如，约50、100或200个核苷酸到约1000或更多个核苷酸，以使得能在严格条件下与目标核酸进行特异性杂交。进行FISH的才示准方法在Ausubel，F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology,2004，JohnWiley&SonsIneandFluorescenceInSituHybridization:TechnicalOverviewbyJohnM.S.BartlettinMolecularDiagnosisofCancer,MethodsandProtocols,第2版；ISBN:1-59259-760-2;2004年3月，第077-088页；Series:MethodsinMolecularMedicine中有描述。或者，可通过肺瘤样品的免疫组织化学、使用微量滴定板的固相免疫分析、蛋白质印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和本领域用于检测特异性蛋白质的已知方法分析由mRNA表达的蛋白质产物。检测方法包括使用位点特异性抗体。本领域技术人员应了解所有这类已知的用于检测细胞周期蛋白E的上调或p21或p27的缺失或CDC4变体的技术均可适用于本情况。因此，所有这些技术也可用于鉴定特别适合用本发明的化合物治疗的肿瘤。具有CDC4突变或细胞周期蛋白E的上调、特别是it^达或p21或p27缺失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。优先在治疗前针对细胞周期蛋白E的上调、特别是过表达(HarwellRM,MullBB，PorterDC,KeyomarsiK.;JBiolChem.2004年3月26日;279(13):12695-705)或p21或p27缺失或CDC4变体对肿瘤进行筛选(RajagopalanH，JallepalliPV，RagoC,VelculescuVE，KinzlerKW,VogelsteinB，LengauerC.;Nature.2004年3月4日；428(6978):77画81)。可用本文概述的诊断测试选择患有套细胞淋巴瘤(MCL)的患者以用本发明的化合物进行治疗。MCL是非霍奇金淋巴瘤的一种特殊的临床病理学实体，其特征在于具有CD5和CD20共表达的小到中等大小的淋巴细胞增殖、侵袭性的和不可治愈的临床病程和频繁的t(ll;14)(ql3;q32)易位。在套细胞淋巴瘤(MCL)中发现的细胞周期蛋白DlmRNA的it^达是一种重要的诊断标记。Yatabe等人(Blood.2000年4月1日；95(7):2253-61)提议应包括细胞周期蛋白Dl-阳性作为MCL的标准之一，并提议应以该新标准为基础探究这种不能治愈的疾病的创新疗法。Jones等人(JMolDiagn.2004年5月；6(2):84-9)开发了一种用于细胞周期蛋白D1(CCND1)表达的实时定量逆转录PCR分析以帮助诊断套细胞淋巴瘤(MCL)。Howe等人(ClinChem.2004年1月；50(l):80-7)使用实时定量RT-PCR评估细胞周期蛋白DlmRNA的表达并且发现标准化至CD19mRNA的细胞周期蛋白DlmRNA的定量RT-PCR可用于在血液、骨髓和组织中诊断MCL。或者，可使用上文概述的诊断测试选择患有乳腺癌的患者以用CDK抑制剂进行治疗。肿瘤细胞通常过表达细胞周期蛋白E并且已显示细胞周期蛋白E在乳腺癌中过表达(Harwell等人，CancerRes，2000，60，481-489)。因此，特别是乳腺癌可以用本文所提供的CDK抑制剂进行治疗。抗真菌用途在另一方面，本发明提供了本文所定义的式(I)和其亚组的化合物作为抗真菌剂的用途。本文所定义的式(I)和其亚组的化合物可用于动物医学(例如用于治疗哺乳动物如人)或用于治疗植物(例如在农业和园艺学中)或用作一般抗真菌剂，例如用作防腐剂和消毒剂。在一个实施方案中，本发明提供了用于在哺乳动物如人中预防或治疗真菌感染的本文所定义的式(I)和其亚组的化合物。还提供了本文所定义的式(I)和其亚组的化合物在制备用于在哺乳动物如人中预防或治疗真菌感染的药物中的用途。例如，可将本发明的化合物施用于患有局部真菌感染或具有局部真菌感染危险的人类患者，所述局部真菌感染是由以下生物引起的假丝酵母属(Gwi&V/fl)、发縳菌属(7WcA印/^to")、小孢霉属(Af/cw印oiWfi)或表皮癣菌属(i^/^rwo/^)必")，或者在粘膜感染的情况下，是由白假丝酵母(Giw力V/"a仿Zcfl朋)引起的(例如鵝口痴和阴道念珠菌病)。也可以施用本发明的化合物以治疗或预防由例如白假丝酵母、新型隐球菌(Oy/7tococc船weo/or附朋s)、黄曲霉(Js/^rg"^y/flv"s)、烟曲菌(^4sperg"/"s/"附/g"fM5)、球孢菌属(G"/必o必es)、副球孢子菌属(尸"/""0>"/必^7^5)、组织胞浆菌属(/^to/;/as附tf)或芽生菌属(5/flwto/My"s)引起的全身性真菌感染。在另一方面，本发明提供了用于农业(包括园艺学)的抗真菌组合物，其包含本文所定义的式(I)和其亚组的化合物以及农业上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了治疗具有真菌感染的动物(包括哺乳动物如人)、植物或种子的方法，其包括用有效量的本文所定义的式(I)和其亚组的化合物处理所述动物、植物或种子或所述植物或种子的所在地。本发明还提供了治疗植物或种子真菌感染的方法，其包括用抗真菌有效量的含有本文所定义的式(I)和其亚组的化合物的杀真菌组合物处理植物或种子。可使用差示筛选测定法来选择本发明的那些对非人类CDK酶具有特异性的化合物。特异性地作用于真核病原体的CDK酶的化合物可用作抗真菌或抗寄生虫剂。假丝酵母属CDK激酶的抑制剂CKSI可用于治疗念珠菌病。抗真菌剂可用于对抗上文所定义类型的感染或通常发生于虚弱或免疫抑制患者如患有白血病和淋巴瘤的患者、接受免疫抑制治疗的人和易患诸如糖尿病或AIDS等病症的患者的机会性感染，以及用于非免疫抑制患者。本领域所述的测定法可用于筛选可用于抑制真菌病中所涉及的至少一种真菌的物质，所述真菌病例如念珠菌病、曲霉病、毛霉病、芽生菌病、地霉病、隐球菌病、着色芽生菌病、球孢子菌病、分生孢子菌病(conidiosporosis)、组织胞浆菌病、足分枝菌病、鼻孢子菌病、诺卡菌病、假放线菌病、青霉病、monoliasis或孢子丝菌病。通过利用由酵母克隆的CDK基因，差示筛选测定法可用于鉴定在曲霉病治疗中具有治疗价值的抗真菌活性，所述酵母例如烟曲菌、黄曲菌(v4s/^/^7/"51/7av"s)、黑曲菌(Jspw7/附/i/ge/*)、构巢曲菌(y4s/;ergi7/"swiV/"/a/w)或土曲霉(/4spw7/""m^附),或者在霉菌感染为mucoii-mycosis的情况下，CDK测定法可衍生自酵母例如少根根霉(及/^印附flirA&附)、稻根菌(及A/w/;船"/y^ie)、伞^支举头霉菌(^6wV/iVicwy附Ai/em)、分枝犁头霉菌(/46siV/iVimw<i)或微小毛霉菌(MMCw/7"w7/船)。其它CDK酶的来源包括病原体卡氏肺嚢虫举例而言，本发明的化合物的抗真菌活性的体外评价可通过测定最小抑菌浓度(M.I.C.)来进行，它是使特定微生物在合适的培养基中无法生长的供试化合物浓度。在实践中，向一系列各自掺入特定浓度供试化合物的琼脂平板接种例如白假丝酵母的标准培养物，然后将每一平板在37'C下温育适宜时间。然后检查平板上是否有真菌的生长，记录适宜的M.I.C.值。或者，可在液体培养基中进行浊度测定，概述该测定法的例子的方案可参见下面的实施例。化合物的体内评价可在一系列剂量水平下通过向已经接种真菌例如白假丝酵母或黄曲霉菌抹的小鼠腹膜内或静脉内注射或者口服施用来进行。化合物的活性可通过监测治疗和未治疗的小鼠组真菌感染的生长(通过组织学或通过取得来自感染的真菌)进行评估。活性可根据化合物提供50%防止感染致死效果的剂量水平(PD幼)来测定。就人类抗真菌用途而言，本文所定义的式(I)和其亚组的化合物可单独施用或与根据预期施用途径和标准药学实践所选择的药物载体混合施用。因此，例如，它们可采用在上述"药物制剂"一节中所述的制剂口月良、胃肠外、静脉内、肌内或皮下施用。就人类患者口服和胃肠外施用而言，本发明的抗真菌化合物的日剂量水平为0.01至10mg/kg(多个分剂量)，这尤其取决于通过口服或胃肠外途径施用时化合物的效力。化合物的片剂或胶嚢剂可例如含有5mg至0.5g活性化合物，每次酌情施用一片(粒)、两片(粒)或多片(粒)。无论如何，医师将确定最适合于个体患者的实际剂量沐效量)，其将因特定患者的年龄、体重和响应而异o或者，抗真菌化合物可以以栓剂或阴道松的形式施用，或者它们可以以洗剂、溶液、乳骨剂、软膏剂或撒粉的形式局部施用。例如，它们可被掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的乳膏剂中；或者它们可被掺入由白蜡或白软石蜡基质以及根据需要加入的稳定剂和防腐剂组成的软膏剂中，浓度为1至10%。除上述治疗用途之外，用该差示筛选测定法所开发的抗真菌剂还可用作例如食品中的防腐剂、促进家畜重量增加的饲料添加剂或用于处理非生命物质例如用于消毒医院设备和房间的消毒制剂。以相似的方式，并列比较哺乳动物CDK和昆虫CDK如果蝇CDK5基因的抑制作用(Hellmich等人，(1994)FEBSLett356:317-21)将可以从本文的化合物中选择出可区别人/哺乳动物和昆虫的酶的抑制剂。因此，本发明明确地包括本发明的化合物在杀虫剂中的用途和制剂，例如用于昆虫如果蝇的处理。在另一个实施方案中，可根据植物CDK相对于哺乳动物酶的抑制特异性选择某些受试的CDK抑制剂。例如，将植物CDK布置在含有一种或多种人酶的差示筛选中，以选择抑制植物酶的选择性最高的那些化合物。因此，本发明具体包括用于农业应用的受试CDK抑制剂的制剂，例如落叶剂等形式的制剂。对于农业和园艺目的而言，本发明的化合物可配制成适合于特定用途和预期目的的组合物形式。因此，化合物可以以撒粉剂或颗粒剂、拌种剂、水溶液、分敉液或乳液、浸液、喷雾剂、气雾剂或烟雾剂的形式施用。组合物也可以以M粉剂、颗粒剂或颗粒或者用前稀释的浓缩液的形式提供。这类组合物可含有那些在农业和园艺学中已知的和可接受的常规载体、稀释剂或辅剂，且它们可根据常规方法制备。该组合物也可掺入其它活性成分，例如，具有除草或杀虫活性的化合物或另一种杀真菌剂。化合物和组合物可以以多种方式应用，例如它们可直接应用到植物叶片、茎、枝、种子或根，或可应用到土壤或其它生长媒介，且它们不仅可以根除疾病，而且可预防性地保护植物或种子不受攻击。举例而言，该组合物可含有O.Ol到1重量％的活性成分。对于田间使用，活性成分的可能应用率为50-5000g/公项。本发明还包括本文所定义的式(I)和其亚组的化合物用于控制木材腐朽性真菌和处理植物生长的土壤、育秧稻田或灌溉用水的用途。本发明还包括本文所定义的式(I)和其亚组的化合物用于防止库存谷物和其它无植物地点发生真菌感染的用途。实施例现参照在下列实施例中所描述的具体实施方案阐述本发明，但不限制本发明。在实施例中，使用了下列缩写。AcOH乙酸BOC叔-丁氧基gCDIl，l-羰基二咪唑DMAW90溶剂混合物DCM:MeOH，AcOH，H20(90:18:3:2)DMAW120溶剂混合物DCM:MeOH，AcOH，H20(120:18:3:2)DMAW240溶剂混合物DCM:MeOH，AcOH，H20(240:20:3:2)DCM二氯甲烷DMF二曱基甲酰胺DMSO二甲亚砜EDCl-乙基-3-(3，-二曱基絲丙基)-碳二亚胺Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯Et20乙醚HOAt1-羟基氮杂苯并三唑HOBt1-羟基苯并三唑MeCNMeOHP.E.Si02TBTUTHF乙腈甲醇石油醜二氧化硅N，N，N，，N，-四曱基-O-(苯并三唑-l-基)脲错四氟硼酸盐四氢呋喃分析型LC-MS系统和方法说明在实施例中，利用下文所述的系统和操作条件借助液相色镨法与质谱法表征所制备的化合物。如果存在具有不同同位素的原子且给出了单一质量，所给出的化合物的质量为单同位素质量(即35C1;79Br等)。使用下述几个系统，对这些系统进行装配和设定以便在非常类似的操作条件下运行。所用的操作条件也描述于下。WatersPlatformLC-MS系统HPLC系统质镨检测器PDA检测器分析的酸性条件洗脱剂A:洗脱剂B:梯度流速色谱柱分析的碱性条件:洗脱剂A:洗脱剂B:梯度Waters2795MicromassPlatformLCWaters2996PDAH20(0.1%曱酸)CH3CN(0.1%甲酸)历经3.5分钟5-95%洗脱剂B0.8m]/minPhenomenexSynergiMAX-RP80A，2.0x50mmH20(10mMNHUHC03緩冲液，用NH4OH调整至pH=9.2)CH3CN历经3.5分钟05-95%洗脱剂B0.8ml/minPhenomenexLunaC18(2)5戸2.0x50mmH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%曱酸)历经3分钟00-50%洗脱剂B0.8ml/minPhenomenexSynergi4jiMAX-RP80A，2.0x50mmH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%甲酸)历经3.5分钟55-95%洗脱剂B0.8ml/minPhenomenexSynergi4jiMAX-RP80A，2.0x50mmH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%甲酸)历经15分钟05-95%洗脱剂B0.4ml/minPhenomenexSynergi4jiMAX-RP80A，2.0x150mmH20(10mMNH4HC03緩冲液，用NH4OH调整至pH=9.2)CH3CN121色谱柱分析的极性条件洗脱剂A:洗脱剂B:梯度流速色谱柱分析的亲脂性条件:洗脱剂A:洗脱剂B:梯度流速色谱柱分析的长酸性条件:洗脱剂A:洗脱剂B:梯度流速色镨柱分析的长碱性条件:洗脱剂A:洗脱剂B:梯度流速色镨柱PlatformMS条件:毛细管电压锥孔电压历经15分钟05-95%洗脱剂B0.8ml/minPhenomenexLunaC18(2)5,2.0x50mm3.6kV(在负ES上3.40kV)25V120。C100-800amu正电喷雾惑负电喷雾逸正&负电喷雾WatersFractionlynxLC-MS系统扫描范围电离模式:HPLC系统质镨检测器PDA检测器分析的酸性条件洗脱剂A:洗脱剂B:梯度流速色镨柱分析的极性条件:洗脱剂A:洗脱剂B:梯度流速2767自动进样器一2525二元梯度泵WatersZQWaters2996PDAH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%甲酸)历经4分钟5-95%洗脱剂B2.0ml/minPhenomenexSynergi4jiMAX-RP80A4.6x50mmH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%甲酸)历经4分钟00-50%洗脱剂B2.0ml/min色镨柱分析的亲脂性条件洗脱剂A:洗脱剂B:梯度流速色谱柱FractionlvnxMS条件毛细管电压锥孔电压源温扫描范围电离模式PhenomenexSynergi4jiMAX-RP80A，4.6x50mmH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%甲酸)历经4分钟55-95%洗脱剂B2.0ml/minPhenomenexSynergi4ji,MAX-RP80A，4.6x50mm3.5kV(在负ES上3,2kV)25V(在负ES上30V)120。C100-謂amu正电喷雾或负电喷雾逸正&负电喷雾质量指导的纯化LC-MS系统制备型LC-MS是用于纯化有机小分子如本文所述的化合物的标准的和有效的方法。可以改变用于液相色镨法(LC)和质语法(MS)的方法以更好地分离粗物质并改善MS对样品的检测。制备型梯度LC方法的最优化涉及改变色镨柱、挥发性洗脱剂和改性剂以及梯度。最优化制备型LC-MS方法、然后将其用于纯化化合物的方法在本领域中是公知的。这类方法在RosentreterU，HuberU.;OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS;/C&肌；2004;6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD,ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries;/Co附6C/r缝；2003;5(3);322-9中有描述。一种这类用于经制备型LC-MS纯化化合物的系统在下文有描述。然而，本领域技术人员应当理解的是可以使用所述系统和方法的替代系统和方法。具体而言，可以用基于正相制备型LC的方法代替此处所述的反相方法。大多数制备型LC-MS系统使用反相LC和挥发性酸性改性剂，因为该方法对于纯化小分子是非常有效的，并且因为洗脱剂与正离子电喷雾质谱法相容。或者可以使用下文所述的分析方法中所概述的其它色镨溶液例如正相LC、作为替代选择的緩冲流动相、碱性改性剂等来纯化化合物。制备型LC-MS系统WatersFractionlynx系统硬件2767双回路自动进样器/级分收集器2525制备泵用于色镨柱选择的CFO(色镨柱流体组织器(fluidicorganiser))作为补充泵(makeuppump)的RMA(Waters试剂管理器)WatersZQ质谱仪Waters2996光电二极管阵列检测器WatersZQ质谱仪软件Masslynx4.0WatersMS运行条件毛细管电压3.5kV(在负ES上3,2kV)锥孔电压25V源温120oC倍增器500V扫描范围125-800amu电离模式正电喷雾正逸负电喷雾Agilent1100LC-MS制备系统硬件自动进样器1100系列"prepALS"泵用于制备型液流梯度的1100系列"PrepPump"和泵送制备型液流中的改性剂的1100系列"QuatPump，，UV检测器1100系列"MWD"多波长检测器MS检测器1100系列"LC-MSDVL"级分收集器2x"Pr印-FC"补充泵"WatersRMA"Agilent主动式分接器软件Chemstation:Chem32AgilentMS运行条件毛细管电压Fragmentor/Gain:干燥气体气体温度喷雾器压力扫描范围电离模式4000V(在负ES上3500V)150/113.0L/min350oC50psig125-800amu正电喷雾逸负电喷雾色i昝条件*色傳柱1.<氐pH色i普法PhenomenexSynergyMAX-RP，lOji,100x21.2mm(或者对于较大极性的化合物使用ThermoHypersil-KeystoneHyPurityAquastar,5ji,100x21.2mm)2.高pH色谱法PhenomenexLunaC18(2)，lOp,100x21.2mm(或者使用PhenomenexGemini,5ji,100x21.2mm)*洗脱剂1.低pH色镨法溶剂A:1120+0.1%甲酸，pH~1.5溶剂B:CH3CH+0.1。/。甲酸2.高pH色i瞽法溶剂A:H2O+10mMNH4HOH+NH4OH，pH=9.2溶剂B:CH3CN3.^卜充溶剂MeOH+0.2%曱酸(用于两种色i普法类型)*方法根据分析跟踪，选择最适合的制备型色镨法类型。典型的惯例是使用最适合于化合物结构的色镨法类型(低或高pH)运行分析型LC-MS。一旦分析跟踪指示出良好的色镨法，选择相同类型的适当的制备型方法。低和高pH色谱方法二者的典型运行条件为流速24ml/min梯度一般所有梯度均具有使用95%A+5%B的最初0.4分钟步骤。然后根据分析跟踪，选择3.6分钟梯度以便实现良好分离(例如对于早保留化合物，从5%到50%8;对于中等保留的化合物，从35%到80%8等)洗涤在梯度结束时进行1.2分钟洗涤步骤再平衡进行2.1分钟的再平衡步骤以准备系统用于下次运行补充流速1ml/min*溶剂所有化合物通常均溶解在100。/oMeOH或100%DMSO中。从所提供的信息，本领域技术人员能够用制备型LC-MS纯化本文所述的化合物。除非另有说明，否则每个实施例的起始原料均是可商购获得的。起始原料的制备制备I反式-4-(2-曱氧基-乙氧基)-环己基胺的合成步骤l.反式-4-二苄基氨基-环己醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>合并苄基溴(12.0g，70mmo1)、反式-4-i^环己醇(4.0g，35mmo1)、碳酸氢钠(7,8g，93mmol)和乙醇(100ml)并在回流下搅拌16小时。在真空中减少反应混合物，用二氯曱烷稀释，洗涤(lMNaOH、盐水)，干燥(MgS04)并在真空中减少。通过柱色谱法(SP4-biotage)纯化残余物，用含0-50%乙酸乙酯的石油醚洗脱，产生反式-4-二千基#^-环己醇，为白色固体(3.83g，37%)。(LC簡Rt1.78，M+H广296.39)。步骤2.二爷基-反式-K2-甲氣基-乙氧基)-环己基l-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>将氬化钠(60%在矿物油中)(0.24(^,6mmol)在氮气下用石油醚洗涤两次。加入二5恶烷(51111)和反式-4-二节基^&-环己醇(0.5卯经，2mmol)并将混合物加热到95。C达30分钟。在冷却到环境温度后，加入2-氯乙基甲基醚(0.73ml，8mmo1)，将其全部于95'C下搅拌18小时。使反应混合物冷却到环境温度，然后用二氯甲烷稀释，洗涤(1MNaOH，盐水)，干燥(MgS04)并在真空中减少。通过柱色i脊法(SP4-biotage)纯化残余物。用含0-50%乙酸乙酯的石油醚洗脱，产生二节基-反式-4-(2-甲氧基-乙IUO-环己基卜胺，为黄色油状物(0.275g，39%)。(LC/MS:Rt2.08，[M+H广354.37)。歩骤3.反式-4-f2-甲氧基-乙氣基)-环己基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>将二千基-反式-4-(2-曱氧基-乙氧基)-环己基-胺(0.2758，0.77mmo1)溶解在乙醇(10ml)中。在氮气流下加入氢氧化把/炭(20%，0.120mg)，将反应混合物在Parr氢化器中于40psi的氢气下振荡4小时。将反应混合物用另外的乙醇稀释，通过CeliteTM过滤，用乙醇洗涤，在真空中减少滤液，产生反式-4-(2-曱氧基-乙氧基)-环己基胺，为澄清的无色油状物(0.123g，92%)。制备II2-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-乙醇的制备向在氮气下的2-[(5-贿基-2-吡>^)氧基1乙烷-1-醇(0.5忌，2.72mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入10。/。钯/炭(50mg)，将所得混悬液在室温和室压(RTP)下氢化3小时。将反应混合物通过CeliteTM过滤。在真空中蒸发滤液，产生2-(5-t^-吡咬-2-基氧基)-乙醇，为无色油状物(410mg，98%),(LC/MS:Rt0.36，M+H+155.10)。制备m6-f2-甲氧基-乙氣基)-吡咬-3-基胺的制备将2-氯-5-硝基吡啶(lg，6.31mmo1)、2-甲氧基乙醇(0.55ml，6.94mmo1)和叔丁醇钾(850mg，7.57mmol)在DMF(10ml)中的混悬液在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用水(x3)洗涤，干燥(MgS04)，过滤并在真空中蒸发，产生2-(2-甲H^-乙IU0-5-硝基吡啶，为黄色固体(1.0g，80%)'(LC/MS:Rt2.55,[M+H广199.19)。向在氮气下的2-(2-甲氡基-乙IL^)-5-硝基吡啶(lg，5.05mmol)在曱醇(10ml)中的溶液中加入10。/o钇/炭(100mg)，在RTP下将所得混悬液氢化2小时。通过Celite过滤反应混合物。在真空中蒸发滤液，产生6-(2-甲氧基陽乙H&)画吡咬画3-基胺，为浅棕色油状物(0.9g，100%)。(LC/MS:Rt0.74，[M+H+169.13)。制备IV1-甲基-哌啶-3-(S)-基胺的合成步骤i.(sva-甲基-哌啶-3-基v氨基甲酸叔-丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>将(S)-3画BOC-^J^哌啶(600mg,3.0mmo1)、碳酸钾(470mg，3.4mmo1)和碘甲烷(188jd，3.0mmol)的混合物在回流下加热12小时。在真空中减少混合物，在EtOAc和7JC之间分配，用盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04)并在真空中减少，产生标题化合物，为黄色固体(450mg)。歩骤2.l-甲基-哌啶-3-(S)-基胺的合成将(S)-(l-曱基-哌咬-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯(440mg)在三氟乙酸(5ml)和DCM(5ml)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在真空中与甲苯共沸减少(x3)，产生标题化合物，为橙色油状物。制备Vl-甲基-哌啶-3-(R)-基胺的合成此化合物系以类似于l-甲基-哌咬-3-(S)-基胺所述的方式制备，不同的是使用(R)-3-BOC-氨基哌咬作为起始原料。制备VII反式-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-环己基胺的合成步骤l.反式-4-二苄基氨基-环己醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>将反式-4-氨基环己醇(3.80g，33mmo1)、苄基氯(11.5ml，100mmol)和碳酸氢钠(11.2g，133mmol)在乙醇(100ml)中的混合物在回流下加热14小时，然后在真空中减少。将残余物在DCM和水之间分配，分离各层，用1MNaOH水溶液和盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04)且在真空中减少。通过柱色镨法纯化残余物，使用P.E.-EtOAc(l:2)系统，产生标题化合物，为白色固体(4,38g)。步骤2.反式-二苄基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-环己基l-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>向在环境温度下在氮气下搅拌的NaH在矿物油中的60%分散液(167mg,2.5mmol)在无水二甲烷(5ml)中的混合物中加入反式-4-二苄基氨基-环己醇(5卯mg，2mmo1)。搅拌混合物5分钟，然后加入(2-氯-乙基)-二甲基-胺(753mg，7mmo1)。于95'C下加热混合物2小时，冷却到环境温度并用DCM稀释。小心地加入1MNaOH水溶液，分离各层，用盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04)且在真空中减少，产生橙色油状物(739mg)。经分析发现产物是标题化合物和起始原料的约l:l的混合物。歩骤3.反式-4"2-二甲基絲-乙氧基)-环己基胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>在氢气氛(40psi)下振荡VIIb产物(400mg)和Pd(OH)2/C(200mg)在甲醇(15ml)中的混合物3小时，通过Celite塞过滤，在真空减少，产生标题化合物与反式-4-氨基环己醇的约1:1的混合物(184mg)。制备VIII4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯的合成步骤1.4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯在环境温度下将亚硫酰氯(2.90ml，39.8mmol)慢慢地加至4-硝基-3-吡唑羧酸(5.68g，36.2mmol)在EtOH(100ml)中的混合物中，搅拌混合物48小时。在真空中减少混合物，通过与甲苯共沸干燥，得到4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯，为白色固体(6.42g，96%)。OhNMR(400MHz，DMSO-d6)314.4(s,1H)，9.0(s，1H)，4.4(q，2H),1.3(t，3H))。歩骤2.4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯将4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(6.40g,34.6mmol)和10%Pd/C(650mg)在EtOH(150ml)中的混合物在氢气氛下搅拌20小时。混合物经Celite塞过滤，在真空中减少，通过与甲苯共沸干燥，得到4-j^-lH-吡唑-3-羧酸乙酯，为粉红色固体(5.28经，98%)。(111NMR(400MHz,DMSO-d6)312.7(s，1H)，7.1(s，1H),4.8(s，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H))。制备IX4-(2,6-二氯-苯曱酰基氨基VlH-吡唑-3-羧酸的合成将2，6-二氯苯甲酰氯(8.2经；39.05mmol)小心地加到4-氨基-lH-吡唑-3-1羧酸甲酯(以类似于制备VIII的方法制备)(5g;35.5mmol)和三乙胺(5.95ml;42.6mmol)在二恶烷(50ml)中的溶液中，然后在室温下搅拌5小时。过滤反应混合物，用甲醇(50ml)和2M氩氧化钠溶液(100ml)处理滤液，于50。C下加热4小时，然后蒸发。将100ml水加至残余物中，然后用浓盐酸酸化。通过过滤收集固体，用水(100ml)洗涤，吸干，产生10.05g4-(2,6-二氯-苯甲酰基絲)-lH-吡唑-3-羧酸，为淡紫色固体。(LC/MS:Rt2.26，M+H+層302)。制备X4-(2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐的制备步骤1.4-(〖4-(2,6-二氯-苯甲酰基^J^-lH-吡唑-3-l^l-tJ4-旅咬-l-羧酸叔-丁酯的制备在室温下搅拌4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(6.5g，21.6mmol)(制备IX)、4-feJ^-l-BOC國哌咬(4.76g，23.8mmo1)、EDC(5.0g,25.9mmol)和HOBt(3.5g,25.9mmol)在DMF(75ml)中的混合物20小时。在真空中减少反应混合物，将残余物在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgS04)且在真空中减少。将残余物用5。/。MeOH-DCM(30ml)吸收。通过过滤收集不溶解的物质，用DCM洗涤，在真空中干燥，产生4-U4-(2，6-二氯-苯甲跣基^J0-lH-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.38^,为白色固体。在真空中减少滤液，通过柱色镨法纯化残余物，使用梯度洗脱1:2EtOAc/己烷至EtOAc，得到另外的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基^J0-lH-吡唑-3-羰基l-氨基)-哌咬-l-羧酸叔-丁酯(2.54g)，为白色固体。步骤2.4-Q二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐用饱和HCl-EtOAc(40ml)处理4-([4-(2,6-二氯-苯甲酰基^J0-lH-吡唑誦3-羰基l-氨基p底啶-l-羧酸叔-丁酯(7.9g)在MeOH(50ml)和EtOAc(50ml)中的溶液，然后在室温下搅拌过夜。由于存在曱醇所以产物没有结晶，因此蒸发反应混合物，将残余物与EtOAc—起研磨。通过过滤收集所得灰白色固体，用EtOAc洗涤，在烧结过滤器(sinter)上吸干，产生6.3g4-(2，6-二氯-苯甲酰基^J^)-lH-吡唑-3-羧酸哌咬-4-基酰胺盐酸盐。(LC/MS:Rt5.89，[M+H十328/384)。步骤1.4-(2,6-二氟-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸乙酯的合成在环境温度下搅拌2，6-二氟苯曱酸(6.328,40.0mmo1)、4-iJ^-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(5.96g，38.4mmo1)、EDC(8.83g，46.1mmol)和HOBt(6.23g,46.1mmol)在DMF(100ml)中的混合物6小时。在真空中减少混合物，加水，通过过滤收集所形成的固体，风干，产生主要成分为4-(2，6-二氟-苯甲酰基絲)-lH-吡唑-3-羧酸乙酯的混合物(15,3g)。(LC/MS:Rt3.1M+H+295.99)。歩骤2.4-(2,6-二氟-苯曱酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸的合成在环境温度下搅拌4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(10.2g)在2MNaOH水溶^/MeOH(l:1，250ml)中的混合物14小时。在真空中除去挥发性物质，加水(300ml)，使用1MHC1水溶液使混合物至制备XIpH5。通过过滤收集所得沉淀物，通过与甲笨共沸干燥，产生4-(2，6-二氟-苯甲酰基M)-lH-吡唑-3-羧酸，为粉红色固体(5.70g)。(LC/MS:Rt2.33，[M+H+267.96)。制备XIIN-反式-"-氨基-环己基)-甲磺酰胺盐酸盐的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>在室温下搅拌N-Boc-反式-4-氨基环己烷(860mg;4mmol)和甲磺酸酐(1.05g;6mmol)在吡啶(10ml)中的混合物过夜。蒸发反应，然后在EtOAc和2M盐酸之间分配。通过过滤收集未溶解的固体，用水洗涤，吸千，然后通过快速柱色语法纯化，用2%然后5%MeOH/DCM洗脱。分离出185mg反式-(N-Boc-4-氨基-环己基)-曱磺酰胺，为白色固体。步骤2:N-反式-(4-氨基-环己基V甲磺酰胺盐酸盐的合成将反式-(N-Boc-4-氨基-环己基)-曱磺酰胺(180mg)溶解在饱和HCI/乙酸乙酯溶液中且在室温下搅拌4小时。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤，在真空下干燥，产生85mgN-反式-(4-^^-环己基)-甲磺酰胺盐酸盐，为淡粉红色固体。制备XIII2-氟-6<2-曱氣基-乙氣基)-苯甲酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>歩骤1:2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基V苯甲酸甲酯的合成步骤l:反式-(N-Boc-4-氨基-环己基)-曱磺酰胺的合成向在氮气下搅拌着的6-氟水杨酸甲酯(lg,5.88mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(282mg，7.06mmo1)。在环境温度下搅拌所得溶液10分钟。将2-氯乙基曱基醚(591nl，6.47mmol)加至反应混合物中，于85。C下加热所得溶液24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用氢氧化钠溶液(2N，二次)、水(二次)、然后用盐水溶液顺序洗涤。千燥(MgS04)有机部分，过滤，在真空中蒸发，产生2-氟-6-(2-甲猛-乙錄)-苯甲酸甲酯，为无色油状物(600mg，45%)'(LC/MS:Rt2.73，[M+H+229.17)。歩骤2:2-氟-6"2-曱氧基-乙氧基)-苯甲酸的合成将氢氧化钠溶液(2N,10ml)加到搅袢着的2-氟-6-(2-曱氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(600mg，2.63mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，于50。C下加热所得溶液2小时。在真空中蒸发甲醇。将残余物在EtOAc和水之间分配，用HC1溶液(2N)将水部分酸化到pH2，然后用EtOAc洗涤。千燥(MgS04)此有机部分，过滤，在真空中蒸发，产生2-氟-6-(2-甲氧基-乙IU0-苯甲酸，为无色油状物(400mg,71%)。(LC/MS:Rt2.13，[M+H广215.17)。制备XIV2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸的合成将过氧化氢溶液(27.5。/。w/w，4ml)加到2，3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(0.5g，2.91mmol)在氢氧化钾溶液(3gKOH在20ml水中)中的混悬液中，然后于70'C下加热2小时。用浓HC1酸化反应混合物到pH2，然后用乙酸乙酯洗涤。干燥(MgS04)有机部分，过滤，在真空中蒸发，然后与甲苯一起共沸，产生2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸(500mg,91%)。(LC/MS:Rt2.08，没有观察到分子离子)。制备xv2-甲氣基-6-甲基-苯甲酸的合成将氢氧化钠溶液(2N，20ml)加到2-曱氧基-6-苯甲酸乙酯(5g，25.77mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。于70。C下加热反应混合物24小时。将氢氧化钠(10g，0.25mmol)加至反应混合物中，于70'C下加热所得溶液另4小时。在真空中除去乙醇。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用浓HC1将7K部分酸化到pH2，然后用乙酸乙酯洗涤。干燥(MgS04)此有机部分，过滤，在真空中蒸发，产生2-曱|1^-6-甲基-苯曱酸，为淡黄色固体(3g，70%)。(LC/MS:Rt2.21，[M+H+167.11)。制备XVI2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸的合成向在氮气下在-70。C下的2-氯-4-氟苯甲醚(1.9ml，15mmol)在THF(50ml)中的溶液中逐滴加入n-BuLi溶液(1.6M，13ml,21mmol)。在加入后，于-70'。下搅拌反应混合物另1.5小时。将几个千冰粒加至反应混合物中，搅拌10分钟。然后将反应混合物倒进装有一半干水的250ml烧杯内。然后使反应混合物温热到室温，在乙酸乙酯和氬氧化钠溶液(2N)之间分配。用浓HC1将7jC部分酸化到pH2，然后用乙酸乙酯洗涤.干燥(MgS04)此有机部分，过滤，在真空中蒸发。残余物与甲苯在真空中共沸，产生2-氯-6-氟-3-甲緣-苯甲酸，为白色固体(2.9g，95%)。(LC/MS:Rt1.91，没有观察到分子离子)。制备XVII:2-氯-6-二曱基氨基甲基-苯甲酸步骤1.2-溴曱基-6-氯-苯甲酸甲酯的合成将2-氯-6-甲基苯曱酸(5.8g,34.0mmol)混悬在二氯甲烷(100ml)中。将DMF(250mg，3.4mmol)加到混悬液中，然后逐滴加入草酰氯(3.9ml，44.2mmo1)。在环境温度下搅拌所得溶液24小时。将另外的DMF(250mg，3.4mmol)和草酰氯(3.9ml，44.2mmol)加至反应混合物中，在环境温度下搅拌所得溶液另外24个小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解在甲醇(100ml)中且在环境温度下搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠溶液(2N)之间分配。用氢氧化钠溶液(2N)、然后用盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04)，过滤，在真空中浓缩。残余物通过快速色镨法(洗脱剂3:5EtOAc:汽油)纯化，产生2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯，为黄色油状物(4.58,72%)。将N-溴琥珀酰亚胺(4,3g，24.4mmol)和过氧化苯酰(50mg，0.2mmo1)加到2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(4.5g,24.4mmol)在CCl4(50ml)中的溶液中，于70。C下加热所得混悬液24小时。将另外的过氧化苯酰(50mg,0.2mmo1)加至反应混合物中，于70。C搅拌另3小时。将反应混合物冷却到环境温度并过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速色镨法(BiotageSP4，40M，流速40ml/min，梯度汽油到2:3EtOAc:汽油)纯化残余物，产生2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯，为黄色油状物(6,2g，97%)。歩骤2.2-氯-6-二甲基氨基曱基-苯甲酸甲酯的合成在环境温度下搅拌2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(2g，7.6mmol)在二曱胺的乙醇溶液(5.6M，13.6ml)中的溶液24小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和盐酸溶液(1N)之间分配。用氢氧化钠溶液(2N)碱化7K相到pH12，然后用乙酸乙酯进行分配。千燥(MgS04)有机部分，过滤，在真空中浓缩，产生2-氯-6-二甲基M甲基-苯甲酸甲酯，为无色油状物(300mg,17%)。(LC/MS:Rt1.55，M+H+228.10)。歩骤3.2-氯-6-二曱基氨基曱基-苯曱酸的合成将氢氧化钠溶液(2N，10ml)加到2-氯-6-二甲基氨基曱基-苯甲酸甲酯(300mg,1.32mmol)在曱醇(10ml)中的溶液中，在环境温度下搅拌所得溶液l小时，然后于50'C搅拌72小时。在真空中蒸发曱醇，用盐酸(2N)酸化残余物到pH4，然后在真空中浓缩。残余物在真空中与曱醇和甲苯共蒸发。将残余物与曱醇一起研磨，过滤。在真空中蒸发滤液，与1:4MeOH:EtOAc—起研磨，然后过滤。在真空中蒸发滤液，产生2-氯-6-二甲基M甲基-苯甲酸，为白色固体(200mg，71%)。制备XVIII:2-氯-6-甲氧基曱基-苯甲酸在氮气下将氢化钠(912mg，22.80mmol)加到2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(2g，7.60mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。于50'C下加热反应混合物2小时。在冷却到环境温度后，将反应混合物在乙酸乙酯和7K之间分配。干燥(MgS04)有机部分，过滤，在真空中蒸发。通过快速色谱法(BiotageSP4，40S,流速40ml/min，梯度3:17EtOAc:汽油到1:1EtOAc:汽油)纯化残余物，产生2-氯-6-甲氣基甲基-苯曱酸甲酯，为无色油状物(400mg，25%)。将氢氧化钠溶液(2N，10ml)加到2-氯-6-曱氧基曱基-苯甲酸甲酯(400mg，1.86mmol)在曱醇(10ml)中的溶液中，于50'C下搅拌所得溶液24小时。加入另外的氢氧化钠溶液(2N，10ml)，于50'C下加热反应混合物另24小时。通过在真空中蒸发除去甲醇。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用浓盐酸酸化水部分到pH2，然后用乙酸乙酯进行分配。干燥(MgS04)有机部分，过滤，在真空中蒸发，产生2-氯-6-甲氡基甲基-苯甲酸，为白色固体(340mg，91%)。(LC/MS:Rt2.23，[M+Na+223.11)。制备XIX4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸f反式-4-甲氧基甲氧基-环己基)-酰胺的合成步骤l.反式-4-甲氧基曱氣基-环己基胺的合成将在二S恶烷(50ml)中的氢化钠(1.6g，40mmol)和反式画4曙二爷基氨基画环己醇(制备I，步骤l)(4.0g，13.6mmol)加热到95。C达30分钟。在冷却到环境温度后，加入氯甲基甲基醚(3ml，40mmo1)，在环境温度下搅拌反应混合物5小时，然后用二氯甲烷稀释，洗涤(1MNaOH、盐水)，干燥(MgS04)，在真空中减少，产生二节基-(反式-4-曱氧基曱氧基-环己基)-胺粗品，为黄色凝胶状物(4,84g)。(LC/MS:Rt2.01，M+H广340.28)。将粗品二节基-(反式-4-甲氡基甲HJ^-环己基)-胺用乙醇(100ml)吸收。在氮气流下加入氢氧化把/炭(20%，2.5g)，在Parr氢化器中于48psi的氢气下振荡反应混合物5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过CeliteTM过滤，用另外的乙酸乙酯洗涤，在真空中减少滤液，产生反式-4-曱氧基甲lL^-环己基胺，为粘性白色固体(2.95g)。(iHNMR(400MHz，MeOD-d4)".6(s，2H),3.5(m，1H)，3.35(s，3H)，2.7(m，1H),1.9-2.1(m，4H)，1.2國1.4(m,4H)。步骤2.4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸(反式-4-甲氧基甲氧基-环己基V酰胺的合成在环境温度下搅拌4-硝基-3-吡喳羧酸(2,32g,14.8mmo1)、反式4-#J^环己醇(2.95g，18.5mmo1)、EDAC(3.55g，18.5mmol)和HOBt(2.50g，18.5mmol)在DMF(75ml)中的混合物16小时。在真空中减少混合物，在饱和碳酸氯钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。洗涤(水、盐水)有机层，干燥(MgS04)，在真空中减少，产生黄色油状物(3.25^，将其通过柱色谱法纯化，用含0-100%EtOAc的石油醚洗脱，然后用含l-25。/oMeOH的EtOAc洗脱，产生4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸(反式-4-甲氧基曱氧基-环己基)-酰胺，为淡黄色固体(l,25g)。(LC/MS:Rt2.1M+H广297.25)。步骤3.4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸(反式-4-甲氧基甲氧基-环己基)-酰胺将4-硝基-111-吡唑-3-羧酸(4-甲氧基甲氧基-环己基)-酰胺(l,25g，4.2mmol)在DMF(100ml)中的溶液用10。/o钯/炭(0.125g)处理，然后在室温和室压下在氢气下振荡5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过CeliteTM过滤，用另外的乙酸乙酯洗涤，在真空中减少滤液，产生4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸(4-甲氧基甲氧基-环己基)-酰胺反式-4-甲氧基甲氧基-环己基胺粗品，为棕色油状物(1.45g)。(LC/MS:Rt1.M+H+269.37)。一般操作方法一般操作方法A由吡哇羧酸制备酰胺在环境温度下搅拌适当的苯甲酰基氨基-lH-吡唑-3-羧酸(0.50mmo1)、EDAC(104mg，0.54mmo1)、HOBt(73.0mg，0.54mmol)和相应的胺(0.45mmo1)在DMF(3ml)中的混合物16小时。在真空中减少混合物，将残余物用EtOAc吸收，连续地用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgS04)有机部分，在真空中减少，产生所要的产物。一般搡作方法B由氨基-吡唑制备酰胺羧酸将相应的羧酸(0.2511111101)加到搅拌着的适当的4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸酰胺(0,23mmo1)、EDAC(52mg;0.27mmol)和HOBt(37mg;0.27mmol)在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，然后将混合物留置在室温下过夜。蒸发反应混合物，通过制备型LC/MS纯化残余物，产生产物。一般操作方法C4一2,6-二氟-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸的酰胺的合成在环境温度下搅拌4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(134mg，0.50mmo1)、胺(0.45mmo1)、EDAC(104mg，0.54mmo1)和HOBt(73.0mg，0.54mmol)在DMF(3ml)中的混合物16小时。在真空中减少混合物，将残余物用EtOAc吸收，连续地用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgS04)有机部分，在真空中减少，产生4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸的酰胺。一般搡作方法D被保护的4-氨基-吡唑-3-基羧酸4-羟基-环己基酰胺的制备HN'O步骒D(i)步骤D(Ii)Vpg步骤D,则pg=保护基步骤D(i):在环境温度下搅拌4-硝基-3-吡唑羧酸(4.98g，31.7mmol)、反式4-#J^环己醇(3.65g,31.7mmol)、EDAC(6.68g,34.8mmol)和HOBt(4.7g，34.8mmol)在DMF(120ml)中的混合物16小时。在真空中减少混合物，将残余物用CH;jCl2吸收，连续地用5%柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。发现产物主要在柠檬酸洗液中，将其碱化且用EtOAc萃取。用MgS04干燥有机层，过滤，蒸发，产生白色固体，将其与CHCl3—起研磨，产生1.95g4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸4-羟基-环己基酰胺。(LC/MS:Rt1.62，[M+H+255)。歩骤D(ii):四氢-吡喃-2-基保护基的引入将4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸4-羟基-环己基酰胺(1.95g;7.67mmol)在THF(50ml)和氯仿(100ml)的混合物中的溶液用3，4-二氢-2H-吡喃(1.54ml，15.34mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(100mg)处理。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后一次性加入过量的吡喃(0.9ml)以使反应完全。用DCM稀释反应混合物，连续地用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。在真空中减少所得溶液，进行Biotage柱色谱法，用己烷(2个柱长)、然后用30%乙酸乙酉旨己烷(IO个柱长)、70%乙酸乙酯己烷(IO个柱长)洗脱，产生1.25g4-硝基-l-(四氢-吡喃-2-基-lH-吡唑-3-羧酸4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环己基I-酰胺。(LC/MS:Rt2.97，[M+H广423)。歩骤D(iii):将4-硝基-l-(四氢-吡喃-2-基)-lH画吡唑-3-羧酸[4-(四氬-吡喃-2-基fU0画环己基l-酰胺(0,3g;0.71mmol)在曱醇(25ml)中的溶液用10。/。4巴/炭(30mg)处理，然后在室温和室压下氢化过夜。通过过滤除去催化剂，用甲醇洗涤三次。蒸发滤液，产生0,:26化所要的产物。(LC/MS:Rt2.39，M+H+393)。一般操作方法E4-(2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸的酰胺的合成在室温下搅拌4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(制备IX)(6.5g，2L6mmo1)、胺(23.8mmo1)、EDC(5.0g，25.9mmol)和HOBt(3.5g，25.9mmol)在DMF(75ml)中的混合物20小时。在真空中减少反应混合物，将残余物在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氩钠水溶液(100ml)之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgS04)，在真空中减少。将残余物用5%MeOH-DCM(30ml)吸收。通过过滤收集不溶解的物质，用DCM洗涤，在真空中千燥，产生4-(2，6-二氯-苯甲酰基^J0-lH-吡唑-3-羧酸的酰胺。如果需要，在真空中减少滤液，通过使用梯度洗脱1:2EtOAc/己烷到EtOAc的柱色谱法纯化残余物，产生另外的酰胺。一般操作方法F由4-氨基-吡唑-3-羧酸酰胺制备脲将适当地#皮取代的异氰酸苯酯(0.2411111101)加到4-氨基吡唑-3-羧酸酰胺或其被保护的衍生物(0.211111101)在甲苯(21111)中的溶液中。于70。C下加热反应混合物l小时。将反应混合物用EtOAc稀释，连续地用水和盐水洗涤。在真空中减少所得溶液，产生油状物，或者用硫酸镁干燥，产生所要的脲。一般搡作方法G哌啶的磺酰化或酰化向4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(制备X)(lmmol)在乙腈(10ml)中的混合物中加入二异丙基乙基胺(2.2mmo1)，然后加入适当的磺酰氯或酰氯(lmmol)。在环境温度下搅拌混合物16小时，然后在真空中减少，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各层，用盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04)，在真空中减少，产生所要的磺酰胺或酰胺衍生物。一般操作方法H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>在回流下加热烷基氯(10mmol)和亚硫酸钠(15mmol)在1,4-二^悉烷/水(1:1,16ml)中的混合物16小时，使冷却到环境温度，然后在真空中与甲苯共沸(x3)减少。将亚石克酰氯(10ml)和2滴DMF加到残余物中，在回流下加热混合物2小时，使冷却到环境温度，然后在真空中与曱苯共沸减少。将残余物在EtOAc和7jC之间分配，分离各层，用盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04)，在真空中减少，产生所要的磺酰氯衍生物.向4-(2,6-二氯-苯曱酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(制备XX2mmol)在乙腈(10ml)中的混合物中加入二异丙基乙基胺(4.2mmo1),然后加入适当的磺酰氯(约2mmo1)。在环境温度下搅拌混合物16小时，然后在真空中减少。将残余物在乙酸乙酯和7jC之间分配，分离各层，用盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04)，在真空中减少，产生所要的磺酰胺衍生物。一般操作方法I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>向在0°C下的硫醇(5mmo1)在乙腈(50ml)中的溶液中加入硝酸钾(12.5mmol)，任何滴加硫酰氯(12.5mmo1)。于0。C下搅拌混合物2小时，通过加入饱和NaHCO3水溶液中和混合物。用EtOAc萃取混合物，分离各层，用盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04)，在真空中减少，产生所要的磺酰氯。向4-(2，6-二氯-苯曱酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(制备X)(2mmol)在乙腈(10ml)中的混合物中加入二异丙基乙基胺(4.2mmo1)，然后加入适当的磺酰氯(约2mmo1)。在环境温度下搅拌混合物16小时，然后在真空中减少。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各层，用盐水洗涤有机部分，干燥(MgSCM，在真空中减少，产生所要的磺酰胺f汁生物。一般操作方法J4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸酰胺的制备歩骤J(i).4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸酰胺的制备将4-硝基吡唑-3-羧酸(10g;63.66mmo1,1当量)加至搅拌着的胺RNH2(70mmol，1.1当量)、EDC(14.6g;76.4mmo1，1.2当量)和HOBt(10.3g;76.4mmo1，1.2当量)在DMF(250ml)中的溶液中，然后在室温下搅拌过夜。通过在减压下蒸发除去溶剂，将残余物与乙酸乙酯/饱和盐水溶液一起研磨。通过过滤收集所产生的固体，用2M盐酸洗涤，然后在真空下千燥，产生15.5g酰胺化合物。歩骤Jfii).4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸(4-氟-笨基)-酰胺将步骤J(i)的4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸酰胺(15g)溶解在200ml乙醇中，在氮气下用1.5g10%钯/炭处理，然后在室温和室压下氢化过夜。通过Celite过滤除去催化剂，蒸发滤液。将粗产物溶解在丙酮/水(100ml:100ml)中，在慢慢蒸发丙酮后，通过过滤收集固体形式的产物。许多式(I)化合物可以以盐、例如酸加成盐的形式存在，或者在某些情况下可以以有机或无机碱的盐如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐的形式存在。所有这类盐均包括在本发明的范围内，对式(I)化合物的提及包括化合物的盐形式。可以用常规的化学方法如PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,P.HeinrichStahl(编辑)，CamilleG.Wermuth(编辑)，ISBN:3-卯639-026-8，Hardcover,388页，2002年8月中所述的方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的盐。一般而言，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行反应来制备；一般使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。可以用各种酸(无机酸和有机酸)形成酸加成盐。酸加成盐的例子包括与选自下组的酸形成的盐乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、笨璜酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(15)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基疏酸、乙烷-l，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、2，5-二羟基苯曱酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、a-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、l-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、朴姆酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化的氩基酸和阳离子交换树脂。盐的一个具体的组由与乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、疏酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、鞋乙磺酸、富马酸、M酸、甲物另16小时，冷却至环境温度，倒进水中，用乙酸乙酯萃取三次。洗涤(盐水)合并的有机物，干燥(MgS04)且在真空中减少，产生1-(2-氰基-乙基)-哌咬-4-基卜氨基甲酸叔-丁酯，为黄色固体(0.704g,56%)。2B.4-(2,6-二氟-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸l-G-氰基-乙基)-哌啶-4-基l-酰胺搅拌在TFA:DCM的1:5混合物(3ml)中的[l-(2-氰基-乙基)-哌咬-4-基-#J^曱酸叔-丁酯(0.230g，0.9mmo1)20分钟。用甲醇稀释反应混合物，在真空中减少，将残余物用甲醇再蒸发两次，产生黄色油状物。将4-(2，6-二氟-苯曱酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(制备Xl)(200mg，0.75mmo1)、EDC(173mg，0.9mmo1)、HOBT(122mg，0.9mmol)和DMF(4ml)加到其中。在环境温度下搅拌反应混合物16小时，在真空中减少，在乙酸乙酯和饱和NaHC03溶液之间分配。洗涤(水、盐水)有机层，干燥(MgS04)且在真空中减少。将残余物通过用100%乙酸乙酯-含5%甲醇的乙酸乙酯洗脱的柱色镨法(SP4-biotage)纯化，产生4-(2，6-二氟-苯曱酰基^J0-lH-吡唑-3-羧酸1-(2-|1^-乙基)-派咬-4-基-酰胺，为灰白色固体(55mg，18%),(LC/MS:Rt1.79，M+H广403.23)。4-(2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸〖6-(哌啶-4-基氧基〗-吡啶-3-基1-酰胺实施例3在室温下搅拌4-(5-{4-(二氯-苯甲酰基絲)-111-吡唑-3-羰基}-絲)-吡啶-2-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔-丁酯(此起始原料参见实施例45)(260mg,0.45mmol)在HC1的二噁烷溶液(4M，10ml)中的溶液24小时。在真空中蒸发反应混合物。将残余物与甲苯曱醇混合物(l:l)共沸。将残余物与乙醚一起研磨，过滤，产生白色盐酸盐固体形式的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸l6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基卜酰胺(213mg,93%)。(LC/MS:Rt2.10,[M+H+475.22)。4-(2-氯-6-氟-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺的制备4A.4-氨基-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌咬-4-基)-酰胺向搅拌着的4-(N-BOC氨基)哌啶(2,5g,12.5mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三乙胺(2.1ml，15.0mmo1)，然后滴加曱磺酰氯(1.061111，13.8mmo1)。在室温下搅拌所形成的溶液1小时。将反应混合物在EtOAc和7JC之间分配。用水、2NHC1、盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04),过滤，在真空中蒸发，产生4-(N-BOC-^J^)-l-曱磺酰基哌啶，为白色固体(3.1g，89%)'在室温下搅拌4-(N-BOC-氨基)-l-甲磺酰基哌啶(3.1g，11.15mmol)在HC1的二噁烷溶液(4M，40ml)中的溶液24小时。在真空中蒸发反应混合实施例4物。将残余物与曱苯甲醇混合物(l:l)共沸，产生白色盐酸盐形式的1-甲磺酰基-哌咬-4-基胺(2.4g，100%)。在室温下搅拌l-曱磺酰基-哌咬-4-基胺盐酸盐(2.4g，ll.lmmol)、4-硝基-lH-吡唑-3曙羧酸(1.8g,ll.lmmol)、EDC(2.6g，13.5mmo1)、HOBt(1.8g，13.3mmol)和三乙胺(3.4ml，24.6mmol)在DMF(30ml)中的溶液24小时。将反应混合物在EtOAc和碳酸氢钠的饱和溶液之间分配。干燥(MgS04)有机部分，过滤，在真空中蒸发，产生4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸(l-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺，为淡橙色固体(1.7g，48%)。在氮气下将10。/。把/炭(150mg)加到4-硝基lH-吡唑-3-羧酸(l-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺(1.7g,5.36mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中，然后在RTP下氢化2小时。加入另外的把/炭(150mg),在RTP下氢化所得混悬液另2小时。将反应混合物通过Celite过滤。在真空中蒸发滤液，产生4-氩基-lH-吡唑-3-羧酸(l-甲磺酰基-哌咬-4-基)酰胺，为黄色/棕色油状物(l,5g，98%)(LC/MS:Rt0.33，[M+H+288.21)。4B.4-(2-氯-6-氟-苯甲酰基^)-111-吡唑-3-羧酸(1-曱磺酰基-哌咬-4-基)-酰丝在环境温度下搅拌4-氨基-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌咬-4-基)酰胺(150mg，5.23mmo1)、2-氯-6-氟苯甲酸(91mg，0.523mmo1)、HOBt(85mg，0.627mmol)和EDC(120mg,0.627mmol)在DMF(10ml)中的溶液3小时.将反应混合物在EtOAc和碳酸氬钠的饱和溶液之间分配.用水(x2)、盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04)，过滤，在真空中蒸发。通过快速色镨法(BiotageSP4，25S,流速25ml/min，梯度EtOAc/汽油(l:l)到EtOAc)纯化残余物，产生4-(2-氯-6-氟-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(l-甲磺酖基-哌咬-4-基)-酰胺，为白色固体(25mg，11%)。(LC/MS:Rt2.57，[M+H广444.22)。实施例54一2-氯-6-甲氧基-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸^甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺的制备5A.4"4-(2-氯-6-甲氧基-苯甲酖基M)-lH-吡唑-3-羰基l-氨基卜哌咬-l-羧酸叔-丁酯将4ml过氧化氢溶液(30。/。w/w)加到2-甲氧基-6-氯节腈(1.0g，5.97mmol)在氢氧化钾溶液(在20ml水中的3gKOH)中的混悬液中。于70。C下加热>^应混合物20小时，然后于IO(TC加热6小时。将反应混合物冷却到环境温度，产生白色混悬液.过滤反应混合物，产生白色固体。将该固体溶解在乙腈(2ml)中，将浓硫酸(10ml)小心地加到所形成的溶液中。在30。C以下搅拌反应混合物30分钟。将亚硝酸钠(2.58g，37mmol)逐份加至反应混合物中。在环境温度下搅拌反应混合物16小时，然后倒在水上。然后用EtOAc洗涤水混合物(x3)。合并有机部分，干燥(MgS04),过滤，在真空中蒸发，产生2-氯-6-曱氧基苯甲酸(786mg，71%)。于70'C下将4-[4-氨基-lH-吡唑-3-羰基-氨基-哌啶-l-羧酸叔-丁酯(100mg，0.324mmo1)、2-氯-6-甲狄苯甲酸(60mg，0.324mmol)、EDC75mg(0.389mmol)和HOBt(53mg，0.389mmol)在DMF(5ml)中的溶液搅拌48小时，用EtOAc(50ml)稀释反应混合物，用碳酸氬钠的饱和溶液、水(x3)、盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在真空中蒸发.通过快速色谱法(BiotageSP4，25S，流速25ml/min，梯度EtOAc/汽油l:1到EtOAc)纯化残余物，产生4-{[4-(2-氯-6-甲氧基-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羰基卜氨基}-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为淡黄色固体(100mg，65%)。(LC/MS:Rt3.18，[M+H+478.29)。5B.4-(2-氯-6-甲氧基-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺将4-U4-(2-氯-6-曱氧基-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羰基卜氨基p底啶國l画羧酸叔-丁酯(100mg，0.21mmol)溶解在HC1的二喷、烷溶液(4M，10ml)中，在室温下搅拌30分钟。在真空中蒸发反应。残余物与曱苯甲醇混合物(l:l)共沸。将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)和DMF(lml)中。将二异丙基乙基胺(84ji1，0.46mmol)和甲磺酰氯(17nl，0.21mmol)加到所得溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟，然后首先通过快速色谱法(BiotageSP4,25S,流速25ml/min，梯度EtOAc/汽油(l:l)到EtOAc)、然后通过与乙醚一起研磨来进行纯化，产生4-(2-氯-6-甲縣-苯曱酰基^J0-lH-吡唑-3-羧酸(l-曱磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺，为白色固体(34mg，36%)。(LC/MS:Rt2.56，[M+H+456.23)。实施例64-(2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸〖W2-二甲基絲-乙磺酰基)-哌咬-4-基l-酰胺的制备6A.4-0,6-二氯-苯甲酰基氨基MH-吡唑-3-羧酸a-乙烯磺酰基-哌咬-4-基)-向4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(制备X)(2g，4.78mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入三乙胺(2.7ml，19.12mmo1)，然后加入2-氯-l-乙磺酰氯(0.5ml，4.78mmo1)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。加入另外的2-氯-1-乙磺酰氯(175^11，1.67mmo1)，在环境温度下搅拌反应混合物另1小时。用EtOAc稀释反应混合物，用水(x3)、然后用盐水洗涤。干燥(MgS04)有机部分，过滤，在真空中蒸发。将残余物通过快速色镨法(BiotageSP4,40S,流速40ml/min，梯度1:1EtOAc/汽油到EtOAc)纯化，产生4-(2,6-二氯-苯甲酖基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(l-乙烯磺酰基-哌咬-4-基)-酰胺，为白色固体(500mg，22%)。(LC/MS:Rt2.94，[M+H十472.15)。6B.4-f2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸l-(2-二甲基氨基-乙磺酰基)-哌咬-4-基l-酰胺在环境温度下搅拌4-(2，6-二氯-苯甲酰基11^)-111-吡唑-3-羧酸(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺(100mg，0.212mmol)在二曱胺的乙醇溶液(10ml，35。/。w/v)中的溶液10分钟。在真空中蒸发溶剂，通过快速色镨法(BiotageSP4，25S，流速25ml/min，梯度1:20MeOH/DCM到1:10MeOH/DCM)纯化残余物，产生4-(2，6-二氯-苯甲g^J0-lH-吡唑-3-羧酸[l-(2-二甲基^J-乙磺酰基)-哌咬-4-基-酰胺，为白色固体(30mg，27%)。(LC/MS:Rt2.16，[M+H1+517.22)。实施例74"2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸l-(2-羟基-乙磺酰基)-哌啶-4-基l-酰胺的制备在氮气下将在THF中的硼烷-曱硫醚(2M,106jil，0.212mmol)加到4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(1-乙烯磺酰基-哌咬-4-基)-酰胺(实施例6A)(100mg，0.212mmol)在THF(10ml)中的溶液中。在环境温度下搅拌所得溶液30分钟。将过氧化氢溶液(5ml，30V。w/v)和氢氧化钠溶液(5ml，2N)加至反应混合物中。在环境温度下搅拌反应混合物24小时。将反应混合物分溶在EtOAc和7JC之间分配。干燥(MgS04)有机部分，过滤，在真空中蒸发。通过快速色镨法(BiotageSP4，25S，流速25ml/min，梯度1:1EtOAc/汽油到EtOAc)纯化残余物，产生4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸[1-(2-羟基-乙磺酰基)-哌啶-4-基-酰胺，为白色固体(10mg，10%)。(LC/MS:Rt2.66，[M+H+490.16)。4-(2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-l-H-吡唑-3-羧酸l-(2，2,2-三氟-乙酰基V哌啶-4基l-酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>将三氟乙酸酐(0.1ml，0.71mmol)加到4-(2,6-二氯-苯甲酰基絲)-111-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(制备X)(0.3g，0.71mmo1)、三乙胺(0.213ml,1.42mmol)在THF(5ml)中的混悬液中。在室温下搅拌反应混合物15小时。将粗产物在EtOAc和水之间分配，将有W目用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将残余物与乙醚一起研磨，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.1g，30%)(LC/MS:Rt2.96，[M+H+478)。实施例8实施例94-(2,6-二氯-苯曱酰基^J^-l-H-吡唑-3-羧酸〖l-(吗啉-4-磺酰基)-哌咬-4基卜酰胺的合成将三乙胺(6ml，40mmol)加到氯化吗啉^"(0.5g，4mmol)中，在室温下搅拌混合物15分钟。加入氯仿(10ml)，将混合物冷却到-5'C，滴加氯磺酸(0.266ml,4mmol)以便将温度维持在0'C以下。蒸发氯仿，用在16ml水中的0.03molNaOH处理混合物。蒸发溶液至干，得到吗啉-4-磺酸钠(morpholine-4曙sodiumsulphamate),将粗物质溶解在1，2-二氯乙烷(5ml)中，加入POCl3(0.7ml，8mmo1)。于80'C下加热反应混合物18小时。然后将石油醚和EtOAc加至混合物中，通过过滤移除固体。蒸发滤液至干，得到吗淋-4-磺酰氯(morpholinesulphamoylchloride)。将所产生的粗物质溶解在DCM(30ml)中，于O'C加入三乙胺(lml,lOmmol),然后加入4-(2，6-二氯-苯曱酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(制备X)(lg,4mmo1)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后加入二噁烷(5ml)，于50'C下加热3小时。将粗产物在EtOAc和水之间分配。用MgS04干燥有^W目，过滤，在真空中蒸发。通过用EtOAc:己烷l:2到100%EtOAc洗脱的在二氧化硅上进行的快速色镨法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(130mg，3个步骤10。/。)(LC/MS:Rt2.80,M+H+531)。实施例10-134通过使用上述方法制备了实施例18-138的化合物。在下表中，针对每个实施例给出了在每种情况下使用的一般合成路径以及对反应物和条件的任何调整(如果有调整的话)。<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>实施例结构制备方法LCMS12.N—NHH实施例2步骤A:溴乙腈，K2C03，在回流下加热16小时。步骤B:在偶联中使用4-(2，6-二氯-苯甲g■iJj-lH-吡唑-3-羧酸(制备IX，步骤l)[M+H〗+421.25Rt2.4413HNH一般操作方法A,使用反式一4一(2-甲H^一乙IL^)-环己基胺(制备I)[M+Hf455.33Rt2.7414H制备I，不同的是在步骤2中使用(溴甲基)环丙烷，然后进行一般操作方法A，[M+H]+451.28Rt3.1215,N制备I，不同的是在步骤2中使用1-溴-2-甲基丙烷，然后ii行一般操作方法A[M+H]+453.28Rt3.4516制备I,不同的是在步骒2中使用甲H&甲基氯，然后进行一般操作方法A[M+H]+441.21Rt2.88<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>实施例结构制备方法LCMS32H使用2,2,2-三氟-乙磺Sfc氯进行一般操作方法G.通过柱色谱法[P.E.-EtOAc(l:l-O:l)]进行纯化[M+H〗+528Rt3.0433N—NH^^""1H使用环丙基磺酰氯进行一般操作方法G.用热浆法(hotslurry)[Et0Ac-Me0H(4:1)]进行纯化[M+H]+486Rt2.7634o上，o『h一般操作方法J(i)(使用甲胺盐酸盐)和步骤(ii)，然后进行一般操作方法B(使用5-甲磺跣基-2-甲氣基-苯甲酸)。[M+HJ+353Rt2.135八乂F卩一NH一般操作方法J(i)(使用甲胺盐酸盐)和步骤(ii)，然后进行一般IHt方法F(使用异氛酸2,6-二氟笨基酯).[M+H]+296Rt2.17360、H^『NH一般搮作方法J(i)(使用甲胺盐酸盐)和步骤(ii),然后进行一般步骤B(使用(s)-(-)+四氢糠酸)[M+H]+239Rt1.83<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>实施例结构制备方法LCMS42H一般操作方法E，不同的是通过与乙酸汽油(1:1)一起研磨纯化产物.用4-吗啉代苯胺作为胺。[M+H]+460.09Rt3.0043H一般操作方法c，不同的是通过与乙醚汽油(1:1)一起研磨进行純化.用4-吗啉代苯胺作为胺'[M+H]+428.18Rt2.9444一般操作方法E，不同的是通过快速色谱法纯化产物.用3-氨基-6-甲基吡啶作为胺[M+H]+3卯.11Rt2.0845《W一般操作方法E，不同的是通过快速色镨法纯化产物.用4-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-哝啶-l-羧酸叔-丁基酯作为胺[M+H]+575.31Rt3.5146、〈(^一般操作方法E，不同的是通过与乙瞇一起研磨纯化产物.用6-(4-甲基派唤子基)-3-吡咬胺作为胺[M+H〗+474.23R2.08<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>实施例结构制备方法LCMS890NHQN-NH""^^0H依照实施例6进行，但是在步猓6B中使用N，0-二甲基羟胺盐酸盐和三乙胺代替二甲胺[M+H]+533.28Rt2.8190N—N"H依照实施例6进行，但是在步骤6B中使用噻唑烷代替二甲胺〖M+H]+561.16Rt2.6491Of0^flg-NH"依照实施例4进行，但是使用4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸代替2-氯-6-氟苯曱酸[M+H]+430Rt2.4492』fd(^^Sr-^J""^r卜\,厂N、J0N-NH^"^"依照实施例4进行，但是使用4-氯-2，5-二甲基-2H-畎峻-3-羧酸代替2-氯-6-氟苯甲酸[M+Hf444Rt2.5493t^^V^,r卜N-NH"依照实施例4进行，但是使用3，5-二甲基异噪-峻-4-羧酸代替2-氣-6-氟苯甲酸[M+H]+411Rt2.35<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>将wCPBA(112mg，0.50mmol)加到搅拌着的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(四氢-瘗喃-4-基)-酰胺(实施例102)(100mg，0.25mmo1)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，在环境温度下搅拌所得溶液1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用饱和亚硫酸钠溶液(两次)、饱和碳酸氢钠溶液(两次)、然后用盐水溶液洗涤。干燥(MgS04)有机部分，过滤，在真空中蒸发。通过快速色镨法(BiotageSP4，25S，流速25ml/min，梯度1:1EtOAc/汽油到EtOAc)纯化残余物，产生4-(2，6-二氯-苯甲酰基>#^)-111-吡唑-3-羧酸(1，1-二氧代-四氢-131*6*-漆喃-4-基)-酰胺，为白色固体(47mg，44%)。(LC/MS:Rt2.44,[M+H+431.14)。实施例113反式-4-(2，6-二氯-苯曱酰基^&)-lH-吡唑-3-羧酸f4-异丙fL^-环己基V酰胺的制备113A.4-异丙氧基-环己基胺的制备将l-异丙氡基-4-硝基苯(500mg，2.76mmol)和5%Rh/氧化铝(400mg)在EtOH(10ml)和冰AcOH(200nl)中的混合物于6(TC在50psi的氢气下振荡4小时。将混合物通过Celite塞过滤，在真空减少，产生标题化合物，为异构体混合物。113B.反式-4-f2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸"-异丙氣基-环己基)-酰胺的制备在环境温度下搅拌4-(2，6-二氯-苯曱酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(600mg)、4-异丙氧基-环己基胺(400mg)、EDC(573mg)和HOBt(405mg)在DMF(20ml)中的混合物18小时。在真空中减少混合物，然后在EtOAc和NaHC03饱和水溶液之间分配。用盐水洗涤有机部分，干燥(MgS04)且在真空中减少，产生标题化合物，为异构体混合物。取出一部分残余物至用于纯化的制备型LC/MS上，分离出所要的反式-异构体(1.4mg)。(LC/MS:Rt3.09，[M+H+439,24)。实施例1144-[(2，6-二氯-苯甲酰基)-甲基-氨基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基-酰胺的合成114A.4-(2,6-二氯-苯甲酰基)-甲基-氨基I-l"四氢-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-羧酸曱酯的制备将4-氨基-l-(四氢-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-羧酸甲酯(lg,4.4mmol)溶解在乙醇(30ml)中，加入原甲酸三乙酯(5.311111101，0.785g),将混合物回流15小时，然后在室温下慢慢地加入硼氢化钠(0.537g，14.2mmo1)。将反应混合物回流另1小时并冷却至室温，然后在真空中蒸发溶剂，通过快速Si02色镨法纯化粗物质，用己烷EtOAc(l:3)洗脱，产生4-甲基氨基-l-(四氢-吡喃-2-基)-111-吡唑-3-羧酸甲酯，为白色固体(0.238§，23%产率)。用此化合物作为下一反应的起始原料(0.2388，0.99mmo1)，将其溶解在DCM(10ml)中，加入三乙胺(179pl，1.18mmo1)，接着加入2，6-二氯-苯甲酰氯(228nl，1.08mmo1)。搅拌反应混合物16小时，然后在真空中减少溶剂，将粗产物在EtOAc和水之间分配。用饱和NaHC03洗涤有机物，用MgS04干燥，过滤，在真空中蒸发，得到标题化合物，为油混合物。将粗产物用于下一反应中。114B.4-^2,6-二氯-苯甲酰基)-甲基-氨基1-1"四氢-吡喃-2-基)-1&吡唑-3-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>将24-[(2，6-二氯-苯甲酰基)-甲基-氨基-1-(四氢-吡喃-2-基)-111-吡唑-3-羧酸甲酯(0.513g，1.2mmol)溶解在甲醇(5ml)中，加入2NNaOH溶液(5ml),搅拌反应15小时。在真空中减少溶剂，然后将粗产物在EtOAc和水之间分配。用2NHC1中和水层，萃取于EtOAc中。有机物经MgS04干燥，过滤，在真空中蒸发，得到4-[(2，6-二氯-苯甲酰基)-甲基-氨基-l-(四氢-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-羧酸，为白色固体。该吡唑酸(0.194mg，0.49mmol)在下一反应中是起始原料，所述下一反应以类似于实施例113的方式进行，但是使用N-Boc-4-氨基哌咬(108mg;0.53mmol)作为起始胺。粗产物通过用己烷EtOAc(2:l)洗脱的快速Si02色谱法纯化，得到4-{(2，6-二氯-苯甲酰基)-曱基-氨基1-1-(四氢-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-絲!-tJ4-P底咬-l-羧酸叔-丁酯，为白色固体。将HC1的乙醚溶液(3ml)加到此化合物(30mg，0.05mmol)中，搅拌反应混合物5小时，然后在真空中减少溶剂，得到盐酸盐形式的标题化合物，为白色固体(30mg，20%)(LC/MS:Rt1.52，M+H+396)。实施例115-131通过使用上述方法制备了实施例115-131的化合物。在下表中，针对每个实施例给出了在每种情况下使用的一般合成路径以及对反应物和条件的任何调整(如果有调整的话)。<table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table>实施例1324-f2,6-二氟-苯甲酰基絲)-lH-吡唑-3-羧酸a-嘧咬-2-基-哌咬-4-基)-酰胺的合成将4-(2，6-二氯苯曱酰基^J0-lH-吡唑-3-羧酸派咬-4-基-酰胺甲磺酸盐(用与制备X类似的方式制备)(200mg;0.42mmol)和2-氯嘧啶(55mg;0.46mmol)在5ml二5恶烷中的混合物用碳酸铯(300mg;9.2mmol)和催化量的碘化钾处理，然后在95'C下加热过夜。偵反应冷却到室温，与水(20ml)处理，通过在真空下蒸发除去二巧恶烷。通过过滤收集固体，用水洗涤，干燥。通过快速柱色镨法(洗脱剂1:1然后2:1然后1:0EtOAc/P.E.)纯化，产生85mg4-(2，6-二氟-苯甲酰基^J0-lH-吡唑-3-羧酸(l-嘧咬-2-基-哌咬-4-基)-酰胺，为白色固体。(LC/MS:Rt2.78，M+H+460/462)。实施例133-137通过使用上述方法制备了实施例133-137的化合物。在下表中，针对每个实施例给出了在每种情况下使用的一般合成路径以及对反应物和条件的任何调整(如果有调整的话)。<table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table>生物学活性实施例138测量活化CDK2/细胞周期蛋白A激酶抑制活性测定法(IC")利用下列方案测试本发明化合物的激酶抑制活性。将活化CDK2/细胞周期蛋白A(Brown等，Nat.CellBiol.，1，第438-443页，1999;Lowe,E.D.等，Biochemistry,41，第15625-15634页，2002)在2.5X浓度测定緩冲液(50mMMOPSpH7.2，62.5mM卩-磷酸甘油，12.5mMEDTA，37.5mMMgCl2，112.5mMATP，2,5mMDTT，2.5mM原钒酸钠，0.25mg/ml牛血清白蛋白)中稀释至125pM，取10nl与10jU组蛋白底物混合物(60jil牛组蛋白Hl(UpstateBiotechnology,5mg/ml)，940>ilH20，35jiCiY"P-ATP)混合，与5jil供试化合物在DMSO中的各种稀释液(至多2.5%)—起加入到96孔板中。使反应进行2至4小时，然后用过量正磷酸(5^1，2%)终止。在MilliporeMAPH滤板上从磷酸化组蛋白H1中分离未与组蛋白H1结合的Y"P-ATP。将MAPH板的各孔用0.5。/。正磷酸湿润，然后将反应产物用Millipore真空过滤单元过滤通过孔。在过滤之后，用200jtl0.5%正磷酸洗涤残余物两次。滤器已经千燥后，加入20nlMicroscint20闪烁剂，然后在PackardTopcount上计数30秒。计算CDK2活性的％抑制且绘图以便测定抑制50%CDK2活性所需要的供试化合物浓度(ICso)。实施例139测量活化CDKl/细胞周期蛋白B激酶抑制活性测定法aCio)CDK1/细胞周期蛋白B测定法与上述CDK2/细胞周期蛋白A相同，不同的是使用CDK1/细胞周期蛋白B(UpstateDiscovery)并将酶稀释至6.25nM。本发明的化合物具有少于20jiM的IC幼值或在lOjiM浓度下提供至少50%的CDK2活性抑制作用。在CDK2或CDK1测定法中，优选的本发明化合物具有小于1jiM的ICs。值。实施例140GSK3-B激酶抑制活性测定法将GSK3國p(UpstateDiscovery)在25mMMOPS,pH7.00，25mg/mlBSA，0.0025%Brij-35，1.25%甘油，0.5mMEDTA，25mMMgCl2，0.025%卩-巯基乙醇、37.5mMATP中稀释至7.5nM，取10nl与10jU底物混合物混合。底物混合物是12.5^1]\1磷酸-糖原合成酶肽-2(UpstateDiscovery)的lml水溶液，含有35jiCiy33P-ATP。将酶和底物与5jil供试化合物在DMSO中的各种稀释液(至多2.5%)—起加入到96孔板中。使反应进行3小时(GSK3-p)，然后用过量正磷酸(5jU，2%)终止。过滤操作方法同上文活化CDK2/细胞周期蛋白A测定法。实施例141抗增殖活性通过测量化合物抑制多种细胞系的细胞生长的能力测定本发明的化合物的抗增殖活性。利用AlamarBlue测定法(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo,C./(9"r"fl/o//附附"wo/og/cfl/Afe汰(xfe1998，213，157-167)测量对细胞生长的抑制作用。该方法基于活细胞还原刃天青为其荧光产物试卣灵的能力。对于每一增殖测定，将细胞接种在96孔板上，使其恢复16小时，然后加入抑制剂化合物达另外72小时。在温育期结束时，加入10%(v/v)AlamarBlue，温育另外6小时，然后在535nMex/590nMem下测定荧光产物。在非增殖细胞测定的情况下，将细胞在汇合下维持96小时，然后加入抑制剂化合物达另外72小时。如上借助AlamarBlue测定法测定活细胞数。各细胞系均从ECACC(欧洲动物细胞保藏中心，EuropeanCollectionofcellCultures)得到。具体地，用衍生自人结肠癌的HCT-116细胞系(ECACC保藏号91091005)测试本发明的化合物。在该测定法中发现许多本发明的化合物具有小于20fiM的ICso值，优选的化合物具有小于lnM的ICso值。实施例142口服生物利用度的测定可如下测定式(I)化合物的口服生物利用度。将供试化合物按照以下剂量水平和剂量配方以溶液形式静脉内和口月良施用于balb/c小鼠；lmg/kg,静脉内，配制在10。/oDMSO/90。/o(2-羟基丙基)-p-环糊精(25。/。w/v)中；和5mg/kg,口服，配制在10%DMSO/20%7j<770%PEG200中。在给药后的各时间点，取血样置于肝素化试管中，收集血浆部分用于分析。在进行蛋白沉淀之后用LC-MS/MS进行分析，通过与针对供试化合物构件的标准校正曲线比较对样品进行定量。用标准方法由血浆水平-时间曲线图计算曲线下面积(AUC)。用以下方程计算百分比形式的口服生物利用度AUCa服X剂X100AUG静脉内《'j"4"口服药物制剂实施例143(i)片剂通过以下方法制M有式(I)化合物的片剂组合物混合50mg化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)以及3mg作为润滑剂的硬脂酸镁，用已知方法压制成片剂。Oi)胶囊剂通过以下方法制备胶囊剂混合100mg式(I)化合物与100mg乳糖，将所得混合物装入标准的不透明的硬明胶胶囊内。注射剂I可通过以下方法制备通过注射施用的胃肠外组合物将式(I)化合物(例如盐形式的式(I)化合物)溶解在含有10%丙二醇的水中，产生1.5重量％的活性化合物浓度。然后通过过滤将溶液灭菌，装入安瓿内并密封.注射剂II通过以下方法制备用于注射的胃肠外组合物将式(I)化合物(例如盐形式的式(I)化合物)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶解在水中，将溶液无菌过滤，装入可密封的lml小瓶或安瓿内。(v)注射剂III可通过以下方法制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂将式(I)化合物(例如盐形式的式(I)化合物)以20mg/ml的浓度溶解在水中。然后将小瓶密封并高压灭菌。(vi)注射剂IV可通过以下方法制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂将式(I)化合物(例如盐形式的式(I)化合物)以20mg/ml的浓度溶解在含有緩沖剂的水(例如0.2]\1乙酸盐pH4.6)中。然后将小瓶密封并高压灭菌。皮下注射制剂通过以下方法制备用于皮下施用的组合物混合式(I)化合物与药用级玉米油，产生5mg/ml的浓度。将组合物灭菌并装进适当容器内。冷冻千燥制剂将配制的式(I)化合物的等分试样;^50ml的小瓶中并冷冻干燥。在冷冻干燥期间，在(-45。C)下使用一步冷冻方案冷冻该组合物。将温度升到-l(TC以回温，然后降低至在-45。C下冷冻，接着于+25'C下初次干燥约3400分钟，继之以二次干燥，如果温度升至50。C则增加步骤。在初步和二次干燥期间，压力被i殳置在80毫托。fix)固体溶液制剂将式(I)化合物以5-50%(例如16或20%)的浓度溶解在二氯甲烷/乙醇(l:l)中，使用对应于下表中所给出的条件将溶液喷雾干燥。表中所给出的数据包括式(I)化合物的浓度以及喷雾干燥器的入口和出口温度。<table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table>可以将式(I)化合物和PVP的固体溶液直接装进硬明胶或HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶嚢内，或与可药用赋形剂如增量剂、助滑剂或^t剂混合。该胶囊可含有量为2mg-200mg、例如10、20和80mg的式(I)化合物。实施例144抗真菌活性的测定可釆用下列方案测定式(I)化合物的抗真菌活性。测试所述化合物对抗一组真菌的作用，包括近平滑假丝酵母(Cfl"&Vto/mr戸7os/s)、热带假丝酵母(C""iZ/flffl^3>/;/c"//s)、白假丝酵母(CVi"d論tf/6/oww)-ATCC36082和新型隐球菌(Co^tococc"sweo/o/7wa附)。这些供试微生物在4X:下保存于Sabourahd葡萄糖琼脂斜面上。每一生物的单态混悬液按照如下描述制备在27t;下、在旋转摇床上、在含有氛基酸(Difco，Detroit,Mich.)(pH7.0)和0.05M吗啉丙磺酸(MOPS)的酵母氮源液体培养基(YNB)中使酵母生长过夜。然后离心混悬液，用0.85。/oNaCl洗涤两次，然后将经洗涤的细胞混悬液用声波处理4秒(BransonSonifier，350型，Danbury，Conn.)。在血细胞计数器中计数单态芽生孢子，在0.85%NaCl中调节至所需浓度。使用液体培养基微量稀释技术的改良方法测定供试化合物的活性。将供试化合物在DMSO中稀释到1.0mg/ml的比例，然后在pH7.0的含有MOPS(使用氟康唑作为对照)的YNB液体培养基中稀释到64ng/ml，以提供每种化合物的工作溶液。使用96孔板，用YNB液体培养基准备第1和3至12孔，在第2至11孔制备化合物溶液的十倍稀释液(浓度范围为64至0.125ng/ml)。第l孔用作分光光度测定的无菌对照和空白。第12孔用作生长对照。向樣i量板第2至11孔的各孔接种lOjil(最终接种物数目为104个生物/ml)。将经接种的板在35。C下温育48小时，用旋涡混合器(Vorte誦Genie2Mixer,ScientificIndustries,Inc.,Bolemia,N.Y.)振荡板2分钟后，以分光光度法测量在420nm的吸光度(AutomaticMicroplateReader,DuPontInstruments,Wilmington,Del.)来测定IC50值。IC50终点被定义为与对照孔相比，显示出生长减少约50%(或以上)的最低药物浓度。在浊度测定中，这被定义为小孔浊度为<50%对照的最低药物浓度(IC50)。最小溶胞浓度(MCC)通过如下方法确定在Sabourahd葡萄糖琼脂(SDA)板上移种96孔板的所有小孔，在35'C下温育1至2天，然后检查存活性。实施例145控制整抹植物体内真菌感染的生物学评价方法将式(I)化合物溶解在丙酮中，接着用丙酮连续稀释以获得所需浓度范围。依病原体而定，通过加入9体积的0.05%Tween-20TM水溶液或0.01%TritonX-100获得最终处理体积。然后使用组合物釆用下列方法来测定本发明化合物抗蕃茄疫病(致病疫霉(Phytophthorainfestans))的活性。使蕃茄(Rutgers品种)种子在无土的泥炭基盆栽混合物中生长直到幼苗10-20公分高。然后用100ppm比例的待试化合物喷洒该植物至流出。24小时后，测试植物用蕃茄疫病菌的孢子嚢水性混悬液喷雾接种，并保持在露天房间过夜。然后将该植物转移到温室直到疾病在未处理的对照植物上发生。还采用类似的方法来测试本发明化合物抵抗小麦褐锈病(柄锈菌属Puccinia)、小麦(Ervsiphevraminis)和小麦(Monon品种)的白粉病、小麦叶斑病(小麦壳4十孢(Septoriatritici))和小麦孝页才古病(Leptosphaerianodorum)的活性。等价方式提供上述实施例的目的在于阐述本发明，不应将其解释为对本发明范围强加任何限制。显然，可以在不背离本发明基本原理的情况下对上文所述的和实施例中所例举的本发明的具体实施方案进行各种修改和变化。所有这类修改和变化都为本申请所涵盖。权利要求1.式(I)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂合物其中R!选自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基，其中该苯基的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；(d)基团R0;(e)基团Rla;(i)基团Rlb;(g)基团Rle;(h)基团Rld;和①2，6-二氟苯基氨基；RG为具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个取代基取代的CL8烃基，所述取代基选自氟、羟基、氰基；d-4烃IL基、氨基、单-或二-Cw烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，并且其中烃基的l或2个碳原子可以任选地被选自O、S、NH、SO、S02的原子或基团代替；R"选自环丙基-IL^-甲基；呋喃基；苯并异噁唑基；甲基异噁喳基；2-单取代的苯基和2，6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯和二氟甲氧基；条件是Rla不是2,6-二氟苯基或2，6-二氯苯基；R化选自四氢呋喃基；和单-取代和二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基选自氟；氯；曱氧基；乙氧基和甲基磺酰基；Rk选自；苯并异^悉唑基；含有一或二个选自O和N的杂原子的五元杂芳基环和含有一或二个氮杂原子环成员的六-元杂芳基环，在每种情况中杂芳基环任选地被甲基、氟、氯或三氟甲基取代；和被一、二或三个选自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲狄乙氧基、甲氧基甲基、二曱基氨基甲基和二氟甲氧基的取代基取代的苯基；条件是R"不是2，6-二氟苯基；R"为基团RKCH(CN)-，其中R"为具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；Rh和R"各自为氢或甲基；并且其中A.如果I^为(a)2，6-二氯苯基且R2a和R2b皆为氢；则议3可选自(i)基团其中R9选自C(0)NRsR6;C(0)-RW和2-嘧錄，其中R"为任选地被一个或多个选自氟、氯、氰基和甲氧基的取代基取代的Cw烷基；和R11，其中R11为被一个或多个选自氟、氯和氰基的取代基取代的Cw烷基；(ii)基团其中R"为C2-4烷基(iii)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R"选自甲基磺酰基、4-吗啉代、4-硫吗啉代、l-哌咬基、1-甲基-4-哌溱基和l-吡咯烷基；(iv)下式的被取代的3-吡咬基或4-吡咬基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中基团R"在用星号标记的价键的间位或对位且选自曱基、甲基磺酰基、4-吗啉代、4-硫吗啉代、l-哌錄、1-甲基-4-p底漆基、l-吡咯烷基、4-哌啶基氧基、l-d.4烷氧基羰基-哌咬-4-基氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基j和(v)选自2』比嗪基、5-嘧咬基、环己基、1，4-二氧杂-螺4.5癸-8-基(4-环己酮乙二醇缩酮)、4-甲基磺酰基^J^-环己基、四氢噻喃-4-基、l，l-二氧代-四氢噻喃-4-基、四氢吡喃-4-基、4，4-二氟环己基和3，5-二曱基异噁唑-4-基的基团；和B.如果R1为(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b皆为氢；则R3可选自(vi)l-甲基-哌咬-3-基；4-(2-二甲基JL^乙氧基)-环己基；和N-取代的4-哌^，其中N-取代基选自H^甲基和H^乙基；和(vii)基团其中RU如上文所定义；和C.如果W为(c)2，3，6-三取代的苯基，其中该苯基的取代基选自氟、氯、甲基和甲氡基；且R"a和R"皆为氬；则RS可选自本文所定义的基团(ii)、(xi)、(xii)和(xiii)'，和(viii)4-哌咬基和l-曱基-4-哌咬基；(ix)四氢吡喃-4-基；和(x)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中议4为c^烷基；D.如果Ri为(d)基团RQ，其中RG为具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个取代基取代的C^烃基，所述取代基选自氟、羟基、氛基；Cw烃氡基、氛基、单-或二-d-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，并且其中烃基的1或2个碳原子可任选地被选自o、s、nh、so、s02的原子或基团代替；则R3可选自(xi)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R7为:除了d-4烷基之外的未被取代的烃基；带有一个或多个取代基的被取代的Cw烃基,所述取代基选自氟、氯、羟基、甲基磺酰基、M、甲Il&、nr5r6和含有至多二个逸自o、n和s的杂原子环成员的4-7元饱和碳环或杂环；基团nr5r6，其中rS和W选自氢和d-4烷基、Cw烷氧基和d.2烷lL^-Cw烷基，条件是R5和RS中不超过一个是d-2烷lL&,或NRSR6形成含有一或二个选自o、n和s的杂原子环成员的五或六元饱和杂环，该杂环任选地被一个或多个曱基取代；含有一或二个选自n、s和o的杂原子环成员且任选地被甲基、甲氧基、氟、氯或基团NRS^取代的五或六元杂芳基；任选地被甲基、甲氧基、氟、氯、氰基或基团NRSj^取代的苯基；*<:3.6环烷基；和含有一或二个选自o、n和s的杂原子环成员的五或六元饱和杂环，该杂环任选地被一个或多个曱基取代；和(xii)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R"a为被一个或多个选自氟、氯、C3-6环烷基、氧杂-C^环烷基、氰基、曱氧基和NRS^的取代基取代的d.4烷基，条件是当存在基团NRSR6时，R^所连接的氧原子与基团NRSl^之间存在至少二个碳原子；和E.如果W为(e)基团R"且Rh和R"皆为氢，则！^可为(xiii)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和F.如果W为(l)基团R化且1123和R加皆为氢，则Fe可为(xiv)甲基;和G.如果R1为(g)基团Rlc且R2a和R2b皆为氢，则R3可为(xv)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和H.如果Ri为(h)基团R111，则RS为基团-Y-R3、其中Y为价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链且R"选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；J.如果W为(j)2，6-二氟苯基絲，且1^和1121)皆为氪；则R3可为曱基；和K.如果R1为2，6-二氯苯基并且(k)R2a为甲基且R2b为氢，或者(l)R2a为氢且R2b为甲基；则R3可为；或其盐、互变异构体、溶剂合物和N-氧化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为2，6-二氯苯基，Rh和R2b皆为氢，且RS为(i)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W选自C(0)NR5R6;C(0)-R1其中R"为任选地被一个或多个选自氟、氯、氰基和甲氧基的取代基取代的C"烷基；和R11，其中R11为被一个或多个选自氟、氯和氰基的取代基取代的Cw烷基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中W为C(0)NR5r6，且NR5R6选自二甲基氨基或环状胺如吗啉、哌啶、派溱、N-甲基哌，秦、吡咯烷和蓉唑烷，一个具体的例子是吗啉。4.根据权利要求2所述的化合物，其中W为C(O)-R1、且R"选自甲基、三氟甲基和甲氧基甲基。5.根据权利要求2所述的化合物，其中I^为基团R11,且RU选自被取代的甲基和2-取代的乙基如氰基甲基、2-氰基乙基和2-氟乙基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为2，6-二氯苯基，Rh和R2b皆为氢，且RS为(ii)基团其中1112为<:2_4烷基如乙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基和叔-丁基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为2，6-二氯苯基，Rh和R:皆为氢，且ie为(iii)基团其中R"选自甲基磺酰基、4-吗啉代、4-硫吗啉代、l-哌^、1-甲基-4-哌溱基和l-吡咯烷基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为2，6-二氯苯基，R2a和R2b皆为氢，且R3为(iv)下式的被取代的:5-吡M或4_处咬基其中基团R"在用星号标记的价键的间位或对位且选自甲基、甲基磺酰基、4-吗啉代、4-硫吗啉代、l-哌錄、l-甲基-4-旅漆基、l-吡咯烷基、4-哌錄氧基、l-d.4烷氧基縣-哌咬-4-基緣、2-羟基乙錄和2-甲氧基乙氧基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为2，6-二氯苯基，R"和R2b皆为氢，且R3为(v)选自2-他溱基、5-嘧咬基、环己基、1，4-二氧杂-螺[4.5癸-8-基(4-环己酮乙二醇缩酮)、4-甲基磺酰基M-环己基、四氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-四氢噻喃-4-基、四氢吡喃-4-基、4，4-二氟环己基和3，5-二曱基异5悉唑-4-基的基团。10.根据权利要求1所述的化合物，其中W为(b)2，6-二氟苯基，R2a和R"皆为氢，且W选自(vi)l-甲基-哌咬-3-基；4-(2-二甲基絲乙氧基)-环己基；和N-取代的4-哌咬基，其中N-取代基选自氰基甲基和氰基乙基；和(vii)基团其中R"如权利要求1中所定义。11.根据权利要求10所述的化合物，其中W为2，6-二氟苯基，R^和R化皆为氢，且RS选自l-曱基-哌咬-3-基；4-(2-二甲基氨基乙狄)-环己基;和N-取代的4-哌!t^，其中N-取代基选自氰基甲基和氰基乙基。12.根据权利要求10所述的化合物，其中Ri为2，6-二氟苯基，Rh和R"皆为氢，且RS为(vii)基团其中R"选自4-吗啉代、4-硫吗啉代、l-哌咬基、l-曱基-4-哌溱基和l-吡咯烷基。13.根据权利要求1所述的化合物，其中W为2，3，6-三取代的苯基，其中该苯基的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；Rh和R"皆为氢；且W选自(viii)4-哌咬基和l-甲基-4-旅咬基、(ix)四氢吡喃-4-基和权利要求1中所定义的基团(ii)、(x)、(xi)、(xii)和(xiii)。14.根据权利要求13所述的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基在2-位具有氟、氯、曱基或曱氧基。15.根据权利要求14所述的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基具有至少二个选自氟和氯的取代基存在。16.根据权利要求13所述的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基选自2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2-氯-3,6-二氟苯基、2-氯-3-曱猛-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基。17.根据权利要求13至16中任一项所述的化合物，其中议3为4-哌啶基或l-甲基-4-哌咬基。18.根据权利要求13至16中任一项所述的化合物，其中R"为(x)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R"如权利要求1中所定义。19.根据权利要求13至16中任一项所述的化合物，其中W为(ii)基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中1112如权利要求1中所定义。20.根据权利要求13至16中任一项所述的化合物，其中R"为(xi)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R卩如权利要求1中所定义。21.根据权利要求13至16中任一项所述的化合物，其中W为(xii)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R^如权利要求1中所定义。22.根据权利要求l所述的化合物，其中Ri为基团R"，R"和R"皆为氢，且RS为(xiii)基团23.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为基团Rlb，R^和R2b皆为氢，且W为(xiv)甲基。24.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为基团Rle，R"和R2b皆为氢，且W为(xv)基团25.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为(j)2，6-二氟苯基^JoRh和R"皆为氢；且W为甲基。26.根据权利要求1所述的化合物，其中W为2，6-二氯苯基，W为4-哌咬基团，(k)Rh为甲基且R"为氢，或(l)Rh为氢且R"为曱基。27.根据权利要求1所述的化合物，其中W为(d)基团R°,其中R。为具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个取代基取代的C^烃基，所述取代基选自氟、羟基、絲；CM烃lu^、絲、单-或二-Cw烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，并且其中烃基的l或2个碳原子可任选地被选自O、S、NH、SO、S02的原子或基团代替;且R3选自其中R7、R7a和R12a如本文所定义.28.根据权利要求1所述的化合物，其选自4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(4-甲氧基-环己基)-酰胺;(xi)基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(xii)基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>4-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(1-曱磺酰基-哌咬-4-基)-酰胺；4-(3-氯-2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺；和4-(2-氯-3，6-二氟-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(l-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺；和其盐、溶剂合物、互变异构体和N-氧化物。29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其为盐、溶剂合物或N-氧化物的形式。30.用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物。31.预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括对需要其的个体施用权利要求1至29中任一项的化合物。32.减轻或降低由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的发生率的方法，该方法包括对需要其的个体施用权利要求1至29中任一项的化合物。33.在哺乳动物中治疗包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制异常细胞生长有效量的权利要求1至29中任一项的化合物。34.在哺乳动物中减轻或降低包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的发生率的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制异常细胞生长有效量的权利要求1至29中任一项的化合物。35.在哺乳动物中治疗包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制cdk激酶(如ckdl或ckd2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的权利要求1至29中任一项的化合物。36.在哺乳动物中减轻或降低包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的发生率的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制Cdk激酶(如ckdl或ckd2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的权利要求1至29中任一项的化合物。37.抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3的方法，该方法包括使激酶与抑制激酶的权利要求1至29中任一项的化合物接触。38.调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，该方法通过用权利要求1至29中任一项的化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3的活性来实现。39.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗本文所述的疾病状态。40.权利要求1至29中任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于一种或多种本文所定义的用途。41.包含权利要求l至29中任一项的化合物和可药用载体的药物组合物。42.包含权利要求l至29中任一项的化合物和可药用栽体的药物组合物，其为适于口"良施用的形式。43.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用在药物中。44.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于上述和本文其它部分所述的任何用途和方法。45.诊断和治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括(i)筛选患者以确定该患者正在患有或可能.限患的疾病或疗敏感的疾病或病症；和(ii)在因此显示患者的疾病或病症是敏感性的情况下，然后给患者施用权利要求1至29中任一项的化合物。46.权利要求1至29中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药症的危险的患者中治疗或预防疾病状态或病症，所述疾病或病症对4吏用具有抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物进行的治疗敏感。47.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于在哺乳动物中抑制肿瘤生长。48.根据权利要求1至29中任一项的化合物，其用于抑制肿瘤细胞生长(例如在哺乳动物中抑制肿瘤细胞生长)。49.在哺乳动物(例如人)中抑制肿瘤生长的方法，该方法包括对哺乳动物(例如人)施用抑制肿瘤生长有效量的权利要求1至29中任一项的化合物。50.抑制肺瘤细胞(例如存在于哺乳动物如人中的肿瘤细胞)生长的方法，该方法包括使肿瘤细胞与抑制肿瘤细胞生长有效量的权利要求1至29中任一项的化合物接触。全文摘要本发明提供了式(I)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂合物，其中R¹选自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基，其中该苯基的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；(d)基团R⁰；(e)基团R^1a；(f)基团R^1b；(g)基团R^1c；(h)基团R^1d；和(j)2，6-二氟苯基氨基；其中R⁰、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a、R^2b和R³如权利要求中所定义。所述化合物具有作为cdk激酶(如cdk1或cdk2)和糖原合成酶激酶-3抑制剂的活性。文档编号C07D401/00GK101146795SQ200680009238公开日2008年3月19日申请日期2006年1月20日优先权日2005年1月21日发明者A·J·伍德黑德,A·L·吉尔,E·F·纳瓦罗,G·特里瓦撒,M·A·奥布赖恩,P·G·怀亚特,T·R·菲利普斯,V·贝尔迪尼申请人:阿斯泰克斯治疗有限公司