专利名称：单面桥连手性金属卟啉化合物及其用作不对称氧化反应的手性催化体系的制作方法
技术领域：
本发明涉及的由单面桥连手性金属卟啉化合物组成的催化体系，其组分及其含量以质量百分比表示分别为 主催化剂(单面桥连手性金属卟啉化合物)0.035％-0.070％； 轴向配体0.41％-0.82％； 氧源0.67％-1.34％； 内标，即1，2，4-三氯苯0.88％-1.76％； 反应底物12.0％-55.0％； 余量为新蒸二氯甲烷溶剂43.0％-84.0％。
所述的主催化剂，其优选范围是0.045％-0.060％。所述的主催化剂，具体是指手性金属卟啉化合物I3-I8中任意一种。
所述的轴向配体，其优选范围是0.48％-0.65％。所述的轴向配体，具体是指含氮配体，为吡啶、1-甲基咪唑、4-叔丁基吡啶任一种。
所述的氧源，其优选范围是0.78％-1.05％。所述的氧源，具体是指单氧氧源，为亚碘酰苯、次氯酸钠、过氧化氢任一种。
所述的反应底物，具体是指非官能团烯烃或饱和烃。
本发明所述的催化体系的制备方法，具体如下-20～20℃及常压条件下，将手性金属卟啉配合物、轴向配体、内标1，2，4-三氯苯、反应底物及新蒸CH2Cl2溶于带恒温水浴的微型反应器中，氮气保护下磁力搅拌。定量单氧源分次加入反应体系，单氧源的摩尔数与催化体系中所加反应底物的摩尔数一致。
本发明中涉及的催化体系，为用作不对称氧化反应的手性催化体系。不对称催化反应为烯烃环氧化反应和饱和烃的不对称羟化反应。
本发明的催化产物以毛细管GC进行检测和定量分析，反应产率根据已消耗的亚碘酰苯进行计算，转化数为反应产物/催化剂的摩尔比，对映选择性(ee值)使用毛细管手性柱进行分析。
本发明的手性卟啉催化剂及其催化体系最大程度模仿了细胞色素P450酶的活性中心结构及相邻蛋白质环境，排除了形成惰性μ-OXO二聚体的可能，有较好的不对称催化性能，对映选择性及产率均高于现有技术中的单面手性金属卟啉。手性金属卟啉配合物，具有理想尺寸的手性空腔，作为主催化剂，模拟了细胞色素P450酶的活性中心结构及相邻蛋白质环境，在含氮配体存在条件下建立了新型的P450酶催化模拟体系。该类催化体系中轴向配体控制了反应底物向催化剂手性空腔的定向趋近，从而有效地提高了手性催化性能。催化结果表明该催化体系具有良好的催化性能。如对苯乙烯的不对称环氧化反应，对映选择性为80％，反应产率为92％，反应速率为6.5转化数/分钟。
图1是本发明细胞色素P450酶活性中心(A)及单面桥联卟啉/含氮轴向配体催化模拟体系(B)的示意图。
具体实施例方式 下面对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1 (一)铁卟啉配合物I4的结构
(二)铁卟啉I4的合成 (1)I12的合成 0℃，氩气保护下，5gNaH溶解于无水THF和DMF的混合溶液中，将9g溶解于无水THF中的I11于0.5小时内加入混合液中。反应混合物在0℃搅拌1小时后加入MeI，继续在室温下搅拌过夜，可观察到白色沉淀。将反应混合物倾入冰水中，抽滤，即可得到产物9.7g，产率98％。
其表征参数 MS m/z 314.13；IR(KBr)1620，1600，1500cm-1；1H NMR 200MHz(CDCl3)δ3.76(s，6H，OCH3)，7.08(d，2H，Ar-4H)，7.20(t，2H，Ar-7H)，7.30(t，2H，Ar-6H)，7.45(d，2H，Ar-3H)，7.85(d，2H，Ar-8H)，7.97(d，2H，Ar-5H)。
(2)I13的合成 室温，氩气保护下，将9g I12溶解在700ml无水乙醚，加入新蒸的N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。将反应混合物冷却至0℃后，逐滴加入BuLi，搅拌过夜。次日取出少量反应混合物，利用1H NMR检测反应完全后，0℃下将DMF于1小时内加入反应混合物中，搅拌5小时后倾入冰水中，剧烈振荡混合物，分层后，用200ml二氯甲烷将水相萃取几次，收集有机相，除水，真空旋转蒸发。利用硅胶柱层析对粗产品进行纯化，二氯甲烷/石油醚作淋洗剂，收集主要色带，旋转蒸发，真空干燥，得到7.2g产物，产率71％。
其表征参数 MS m/z 370.12；IR(KBr)1678(C＝O)，1460，1390，1254 cm-1；1H NMR200MHz(CDCl3)δ3.42(s，6H，OCH3)，7.17(d，2H，Ar-8H)，7.46(t，2H，Ar-7H)，7.56(t，2H，Ar-6H)，8.09(d，2H，Ar-5H)，8.97(s，2H，Ar-4H)，10.56(s，2H，CHO)。
(3)I14的合成 室温，氩气保护下，将3.93g I13溶解于新蒸乙醇和THF混合液中，加入0.88g的NaBH4，搅拌过夜，旋转蒸发，将得到的白色固体溶于浓盐酸中，利用二氯甲烷萃取有机相，Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发，得到3.93g产物，产率99％。
其表征参数 MS m/z 374.15；IR(KBr)3320(-OH)，1620，1600，1500cm-1；1H NMR 200MHz(CDCl3)δ2.47(s，2H，OH)，3.30(s，6H，OCH3)，4.89(d，2H，benzyl-CH2)，5.03(d，2H，benzyl-CH2)，7.14(d，2H，Ar-8H)，7.25(t，2H，Ar-7H)，7.40(t，2H，Ar-6H)，7.89(d，2H，Ar-5H)，8.00(s，2H，Ar-4H)。
(4)I15的合成 0℃，氩气保护下，3.9g I14溶解于含有吡啶的350ml无水THF，加入1.0ml三溴化磷，室温下搅拌反应混合物，过夜。旋转蒸发，将白色残留物溶于水/苯混合液中，利用苯萃取，粗产品用硅胶柱层析纯化，CH2Cl2/环己烷作淋洗剂，收集主要色带，旋转蒸发，产率82％。
其表征参数 MS m/z 497.98；IR(KBr)1610，1590，1500cm-1；1H NMR 200MHz(CDCl3)δ3.34(s，6H，OCH3)，4.73(d，2H，benzyl-CH2)，4.95(d，2H，benzyl-CH2)，7.22(d，2H，Ar-8H)，7.27(t，2H，Ar-7H)，7.43(t，2H，Ar-6H)，7.89(d，2H，Ar-5H)，8.07(s，2H，Ar-4H)。
(5)I16的合成 4.27gI15和1.90g氰化钠溶解于20ml的DMSO中，反应混合物在50℃下加热48小时后，倾入H2O/CH2Cl2混合物中，剧烈搅拌，利用CH2Cl2萃取，合并有机层，Na2SO4干燥，旋转蒸发，硅胶柱层析纯化粗产品，CH2Cl2作淋洗剂，得到产品，产率84％。
其表征参数 MS m/z 392.15；Anal.Calcd for C26H20N2O2C，79.57；H，5.14；N，7.14；1H NMR 200MHz(CDCl3)δ 3.24(s，6H，OCH3)，4.00(s，4H，benzyl-CH2)，7.15(d，2H，Ar-8H)，7.30(t，2H，Ar-7H)，7.45(t，2H，Ar-6H)，7.91(d，2H，Ar-5H)，8.09(s，2H，Ar-4H)；13C NMR 200MHz(CDCl3)153.0；141.8；138.1；137.5；136.9；135.8；135.0，133.3；132.8；131.6；125.2；68.1；27.5。
(6)I17的合成 2.6gI16溶解于30ml氢氧化钠溶液中，反应混合物于100℃下加热36小时，形成黄色沉淀，抽滤，得到2.51g产品，产率88％。
其表征参数 MS m/z 430.08；Anal.Calcd for C26H22O6C，72.55；H，5.15；1H NMR 200MHz(CDCl3)δ3.23(s，6H，OCH3)，3.99(s，2H，benzyl-CH2)，4.01(s，2H，benzyl-CH2)，7.19(d，2H，Ar-8H)，7.30(t，2H，Ar-7H)，7.45(t，2H，Ar-6H)，7.87(d，2H，Ar-5H)，7.91(s，2H，Ar-4H)，8.75(2H，S，COOH)；13C NMR 200MHz(CDCl3)179.8；154.1；134.0；132.9；131.7；130.7；128.1；127.3；126.4；125.8；61.0；36.9。
(7)I18的合成 21.3mgI17与5ml(CH3COCl)2在N2保护下，50℃搅拌回流8小时，使用水蒸气吸气装置。之后真空抽提，溶解于10ml无水THF内待用。
(8)邻硝基卟啉的合成
邻硝基苯甲醛50.5g溶解于1L冰醋酸中，加热回流，逐滴滴入23.2ml吡咯，严格控制油浴温度，继续回流20分钟，冷却后加入125ml的CHCl3，冰水浴继续冷却至35℃，抽滤得紫色晶体，CHCl3洗涤直至滤液为无色。粗产品于100℃下干燥，得产品8.4g，产率13％。
(9)室温下将8.4g邻硝基卟啉溶解在400ml浓盐酸，加入过量SnCl2·2H2O。将反应混合物搅拌，过夜，加入CH2Cl2，利用浓氨水中和反应混合物，颜色由绿色变成棕色。分离有机相，并用CH2Cl2萃取水相，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发，利用硅胶柱层析分离四种异物体，淋洗液为CH2Cl2/MeOH，α2β2-产物占原始混合物19％。
其表征参数 Uv-vis(CH2Cl2)419，515，590，650nm；1H NMR 200MHz(CDCl3)δ8.89(s，8H，β)；7.87(d，4H，Ar-3H)；7.63(t，4H，Ar-4H)；7.20(t，3H，Ar-5H)；7.12(d，4H，Ar-6H)；3.50(s，8H，NH2)；-2.62(s，2H，NH吡啶)。
(10)I2的合成 0℃氮气保护下将N，N-二乙苯胺(250μl)及α2β2型氨基卟啉(300mg)溶于无水CH2Cl2(30ml)中，将新鲜制备的I18(40.0mmol)溶于THF溶液中。缓慢地将上述两种溶液同时加入THF(60ml)溶液中.滴加完毕后0℃下将反应混合物继续搅拌1小时后升至室温，搅拌过夜.旋转蒸发除去THF，残留物溶于CH2Cl2中。水洗以除去未反应的胺，Na2SO4干燥，抽滤，硅胶柱层析分离，淋洗液为CH2Cl2/CH3OH，得产品，产率50％。
其表征参数Uv-vis(CH2Cl2)λmax423，517，550，590，650nm；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.88(d，2H，βH)，8.72(d，2H，βH)，8.68(d，2H，βH)，8.59(d，2H，βH)，8.48(d，2H，ArH)，8.14(d，2H，ArH)，7.90(t，2H，ArH)，7.83(t，2H，ArH)，7.75(s，2H，NH)，7.66(t，2H，ArH)，7.57(d，2H，ArH)，7.52(d，2H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，7.39(d，1H，ArH)，7.23(t，1H，ArH)，7.15(t，1H，ArH)，7.04(d，1H，ArH)，6.86(s，1H，ArH)，6.68(d，1H，ArH)，6.32(t，1H，ArH)，6.19(t，1H，ArH)，5.83(d，1H，ArH)，3.75(d，2H，CH2Ph)，3.45(s，4H，NH2)，3.05(d，2H，CH2 Ph)，2.06(s，3H，OCH3)，-0.40(s，3H，OCH3)，-2.92(s，2H，NH)；Anal.calcd for C70H52N8O4C 78.63，H 4.90，N10.48；found C 78.98，H 5.02，N 10.26；HRMS calcd for C70H52N8O4 1069.42，found 1069.4192。
(11)I4的合成 100ml圆底烧瓶中加入I2(350mg)、氯仿20ml、冰醋酸25ml以及10g氯化钠，磁力搅拌回流10分钟，迅速加入新制的无色醋酸亚铁溶液，继续搅拌回流，反应过程保持干燥避光。利用Uv-vis监测反应完全后，冷却.再加入30ml氯仿，用3M盐酸洗涤多次，再水洗至水相PH值中性。减压蒸馏溶剂，干燥后得粗产品.硅胶柱层析纯化，CH2Cl2/MeOH作淋洗剂，收集主要色带，产率90％。
其表征参数 Uv-vis(CH2Cl2)λmax417，504，576，639 nm；MS m/z 1124.27(M-Cl+H)+；Anal.calcd for C70H50ClFeN8O4C 72.57，H 4.35，N 9.67；found C 72.84，H4.25，N 9.91。
(三)催化体系和催化反应 如图1所示，由(B)可以看出，单面桥连手性铁卟啉I4结构中的手性基团模仿了P450酶活性中心结构周围的蛋白质疏水空腔；4-叔丁基吡啶作为轴向配体L，同I4活性中心配位，模仿了(A)中P450酶活性中心结构中的轴向配体L(半胱氨酸残基硫)。
20℃及100Pa下，将质量百分比0.035％的催化剂I4、14％的苯乙烯、0.41％的4-叔丁基吡啶及0.88％的内标1，2，4-三氯苯及84％的新蒸CH2Cl2溶于带恒温水浴的微型反应器中，氮气保护下磁力搅拌，0.67％的亚碘酰苯氧源分次加入反应体系。催化产物以毛细管GC进行检测和定量分析，反应产率根据已消耗的亚碘酰苯进行计算，转化数为环氧化物/催化剂的摩尔比，对映选择性(ee值)使用毛细管手性柱进行分析。本实施例的催化结果见表1中的项目2。
表1手性卟啉的催化不对称环氧化反应数据* *项目2-4催化体系中各组分重量比不同。参见实施例1-3。
实施例2 (一)、(二)同实施例1。
(三)催化体系和催化反应 20℃及100Pa下，将重量百分比0.050％的催化剂I4、12％的苯乙烯、0.82％的4-叔丁基吡啶及1.76％的内标1，2，4-三氯苯及83.4％的新蒸CH2Cl2溶于带恒温水浴的微型反应器中，氮气保护下磁力搅拌，1.34％的亚碘酰苯氧源分次加入反应体系.催化产物以毛细管GC进行检测和定量分析，反应产率根据已消耗的亚碘酰苯进行计算，转化数为环氧化物/催化剂的摩尔比，对映选择性(ee值)使用毛细管手性柱进行分析。本实施例催化结果见表1中的项目3。
实施例3 (一)、(二)同实施例1。
(三)催化体系和催化反应 20℃及100Pa下，将重量比0.070％的催化剂I4、40％的苯乙烯、0.53％的4-叔丁基吡啶及1.20％的内标1，2，4-三氯苯及83.4％的新蒸CH2Cl2溶于带恒温水浴的微型反应器中，氮气保护下磁力搅拌。0.82％的亚碘酰苯氧源分次加入反应体系。催化产物以毛细管GC进行检测和定量分析，反应产率根据已消耗的亚碘酰苯进行计算，转化数为环氧化物/催化剂的摩尔比，对映选择性(ee值)使用毛细管手性柱进行分析。本实施例催化结果见表1中的项目4。从表1可以看出，本实施例中的重要组分催化剂I4、4-叔丁基吡啶、氧源组分的重量百分比在优选范围内，其催化效果更明显。
实施例4 (一)金属卟啉I3的结构
(二)金属卟啉I3的合成 (1)I12的合成 0℃，氩气保护下，5gNaH(125mmol)溶解于无水THF和DMF的混合溶液中，将9g溶解于240ml无水THF中的I11于0.5小时内加入混合液中。反应混合物在0℃搅拌1小时后加入少量的MeI，继续在室温下搅拌过夜，可观察到白色沉淀。将反应混合物倾入冰水中，抽滤，即可得到产物9.7g，产率98％。
其表征参数 MS m/z 314.13；IR(KBr)1620，1600，1500 cm-1；1H NMR 200MHz(CDCl3)δ3.76(s，6H，OCH3)，7.08(d，2H，Ar-4H)，7.20(t，2H，Ar-7H)，7.30(t，2H，Ar-6H)，7.45(d，2H，Ar-3H)，7.85(d，2H，Ar-8H)，7.97(d，2H，Ar-5H)。
(2)I19的合成 0℃，氮气保护下，1.0g的I12与2.0ml的TEMED溶于200ml新蒸乙醚中，搅拌回流。逐滴加入少量的n-BuLi，之后反应温度升至室温回流，24小时后反应混合物再次冷却至0℃，通入干燥CO2一小时，继续回流一小时后，利用旋转蒸发仪除去乙醚，后加入200ml蒸馏水，混合物用苯萃取两次。水相利用浓盐酸酸化，CHCl3萃取，NaSO4干燥，重结晶得粗产品，产率65％。
其表征参数 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(s，2H，COOH)，8.07(d，2H，Ar-4H)，7.98(d，2H，Ar-5H)，7.54(t，2H，Ar-6H)，7.45(t，2H，Ar-7H)，7.15(d，2H，Ar-8H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ166.52，153.89，143.80，136.38，136.14，130.04，129.95，126.57，125.31，124.42，121.36；MS m/z(％)402.1(M+H)+；Anal.calcdfor C24H18O6C，71.64，H，4.51；found C 71.46，H 4.70。
(3)I20的合成 90mg的I19与SOCl2回流8小时，真空干燥，溶解于无水THF内待用。
(4)邻硝基卟啉的合成 邻硝基苯甲醛50.5g溶解于1L冰醋酸中，加热回流，逐滴滴入23.2ml吡咯，严格控制油浴温度，继续回流20分钟，冷却后加入125ml的CHCl3，冰水浴继续冷却至35℃，抽滤得紫色晶体，CHCl3洗涤直至滤液为无色。粗产品于100℃下干燥，得产品8.4g，产率13％。
(5)α2β2-产物制备 室温下将8.4g硝基卟啉溶解在400ml浓盐酸；加入过量SnCl2·2H2O。将反应混合物搅拌，过夜，加入CH2Cl2，利用浓氨水中和反应混合物，颜色由绿色变成棕色。分离有机相，并用CH2Cl2萃取水相，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发，利用硅胶柱层析分离四种异物体，淋洗液为CH2Cl2/MeOH，α2β2-产物占原始混合物19％。
其表征参数 Uv-vis(CH2Cl2)419，515，590，650nm；1H NMR 200MHz(CDCl3)δ8.89(s，8H，β)；7.87(d，4H，Ar-3H)；7.63(t，4H，Ar-4H)；7.20(t，3H，Ar-5H)；7.12(d，4H，Ar-6H)；3.50(s，8H，NH2)；-2.62(s，2H，NH吡啶). (6)I1的合成 0℃氮气保护下将N，N-二乙苯胺(250μl)及邻氨基卟啉300mg溶于无水CH2Cl2(30ml)中，将新鲜制备的I20 40.0mmol溶于THF溶液中。1小时内利用注射器泵缓慢地将上述两种溶液同时加入THF(60ml)溶液中。滴加完毕后0℃下将反应混合物继续搅拌1小时后升至室温，搅拌过夜。旋转蒸发除去THF，残留物溶于CH2Cl2中。水洗以除去未反应的胺，Na2SO4干燥，抽滤，硅胶柱层析分离，淋洗液为CH2Cl2/CH3OH，得产品I1，产率50％。
(7)I3的合成 100ml圆底烧瓶中加入I1350mg、氯仿20ml、冰醋酸25ml以及10g氯化钠，磁力搅拌回流10分钟，迅速加入新制的无色醋酸亚铁溶液，继续搅拌回流，反应过程保持干燥避光.利用Uv-vis监测反应完全后，冷却。再加入30ml氯仿，用3M盐酸洗涤多次，再水洗至水相PH值中性.减压蒸馏溶剂，干燥后得粗产品。硅胶柱层析纯化，CH2Cl2/MeOH作淋洗剂，收集主要色带，产率90％。
(三)催化体系和催化反应 20℃及100Pa下，将重量比0.035％的催化剂I3、14％的苯乙烯、0.41％的吡啶及0.88％的内标1，2，4-三氯苯及84％的新蒸CH2Cl2溶于带恒温水浴的微型反应器中，氮气保护下磁力搅拌。0.67％的亚碘酰苯氧源分次加入反应体系。催化产物以毛细管GC进行检测和定量分析，反应产率根据已消耗的亚碘酰苯进行计算，转化数为环氧化物/催化剂的摩尔比，对映选择性(ee值)使用毛细管手性柱进行分析。本实施例的催化结果见表1中的项目8。
权利要求
1.一种单面桥连手性金属卟啉化合物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下
其中M代表Fe3+或Mn2+或Co2+；n代表0或1；
据M、n的不同，化合物具体分为
。
2.如权利要求1所述的单面桥连手性金属卟啉化合物，其特征是，所述的单面桥连手性金属卟啉化合物，其手性单元为R-型联萘衍生物，化学结构式如下
3.如权利要求1或2所述的单面桥连手性金属卟啉化合物，其特征是，所述的单面桥连性金属卟啉化合物，其R-型联萘衍生物的不同，具体又分为
4.如权利要求1所述的单面桥连手性金属卟啉化合物组成的用作不对称氧化反应的手性催化体系，其特征在于，其组分及其含量以质量百分比表示分别为
主催化剂单面桥连手性金属卟啉化合物0.035％-0.070％；
轴向配体0.41％-0.82％；
氧源0.67％-1.34％；
内标1，2，4-三氯苯0.88％-1.76％；
反应底物12.0％-55.0％；
余量为新蒸二氯甲烷溶剂43.0％-84.0％。
5.如权利要求4所述的单面桥连手性金属卟啉化合物组成的用作不对称氧化反应的手性催化体系，其范围是0.045％-0.060％。
6.如权利要求4或5所述的单面桥连手性金属卟啉化合物组成的用作不对称氧化反应的手性催化体系，其特征是，所述的主催化剂，是指手性金属卟啉化合物I3-I8中任意一种。
7.如权利要求4所述的单面桥连手性金属卟啉化合物组成的用作不对称氧化反应的手性催化体系，其特征是，所述的轴向配体，其范围是0.48％-0.65％。
8.如权利要求4或7所述的单面桥连手性金属卟啉化合物组成的用作不对称氧化反应的手性催化体系，其特征是，所述的轴向配体，是指含氮配体，为吡啶、1-甲基咪唑、4-叔丁基吡啶任一种。
9.如权利要求4所述的单面桥连手性金属卟啉化合物组成的用作不对称氧化反应的手性催化体系，其特征是，所述的氧源，其范围是0.78％-1.05％。
10.如权利要求4或9所述的单面桥连手性金属卟啉化合物组成的用作不对称氧化反应的手性催化体系，其特征是，所述的氧源，是指单氧氧源，为亚碘酰苯、次氯酸钠、过氧化氢任一种。
全文摘要
本发明涉及的是不对称催化技术领域的单面桥连手性金属卟啉化合物及其用作不对称氧化反应的手性催化体系。本发明的催化体系为主催化剂0.035％-0.070％；轴向配体0.41％-0.82％；氧源0.67％-1.34％；1，2，4-三氯苯0.88％-1.76％；底物12.0％-55.0％；二氯甲烷溶剂43.0％-84.0％。该类化合物模拟细胞色素P450酶的活性中心设计合成，具有理想的手性空腔尺寸和刚性，可以高效稳定地对底物进行选择性催化。
文档编号C07D301/03GK101108850SQ200710043749
公开日2008年1月23日 申请日期2007年7月12日 优先权日2007年7月12日
发明者任奇志 申请人:上海交通大学