专利名称：芳基烷基氨基甲酸酯衍生物的生产及其在治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳基烷基氨基甲酸酯衍生物，其制备及其在治疗中的用途。
发明内容
本发明的化合物以通式(I)表示 式中，n代表1至7的整数；A选自基团X、Y和/或Z中的一或多个基团；X代表C1-2-亚烷基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；Y代表C2-亚烯基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；或者代表C2-亚炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-环烷基 其中，m代表1至5的整数；
p和q代表这样定义的整数，使得p+q之和是1至5的整数；R1代表氢或卤素原子或者羟基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氢或卤素原子或者氰基、硝基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者选自以下具体基团苯基、萘基、联苯基、苯基乙烯基(pheynyethylenyl)、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、二氢化茚基、茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基以及异喹啉氧基，可任选地以一或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子或氰基、硝基、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、苄氧基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任选地以C1-3-烷基或苄基取代；R6和R7各自独立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中R4代表氢原子或C1-3-烷基，R5代表氢原子或C1-3-烷基、C3-5-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基。
在本专利申请的全文中，以下化合物不构成本发明一部分苄基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯。
所以，在本发明上下文中，通式(I)化合物可含有两个或多个相同或不同基团A。
在通式(I)化合物中，第一类优选化合物由以下化合物组成式中n代表1至7的整数；A选自基团X、Y和/或Z中的一或多个基团；X代表C1-2-亚烷基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；Y代表C2-亚烯基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；或者代表C2-亚炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-环烷基 其中，m代表1至5的整数；p和q代表这样定义的整数，使得p+q之和是1至5的整数；R1代表氢或卤素原子或者羟基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氢或卤素原子或者氰基、硝基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者选自以下具体基团苯基、萘基、联苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、二氢化茚基、茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯氧基，苯硫基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和异喹啉氧基，可任选地以一或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、苄氧基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任选地以C1-3-烷基或苄基取代；R6和R7各自独立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中R4代表氢原子或C1-3-烷基，R5代表氢原子或C1-3-烷基、C3-5-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基；条件是如果R1和R2代表氢原子，A是基团X，而X是亚甲基，那么n是除1以外的整数。
在通式(I)化合物中，第二类优选化合物由以下化合物组成式中-当n是1时A选自基团X、Y和/或Z中的一或多个基团；X代表C1-2-亚烷基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；Y代表C2-亚烯基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；或者代表C2-亚炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-环烷基 其中，m代表1至5的整数；p和q代表这样定义的整数，使得p+q之和是1至5的整数；R1代表氢或卤素原子或者羟基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或者C1-4-氟代硫代烷基；R2代表卤素原子或氰基、硝基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者选自以下具体基团苯基、萘基、联苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、二氢化茚基、茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯氧基、苯硫基，苯基磺酰基，苯甲酰基，苄氧基，苯基乙氧基，苯基丙氧基，萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和异喹啉氧基，可任选地以一或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、苄氧基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O-或4-哌嗪基，可任选地以C1-3-烷基或苄基取代；R6和R7各自独立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中R4代表氢原子或C1-3-烷基，R5代表氢原子或C1-3-烷基、C3-5-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基；-当n代表2至7的整数时A选自基团X、Y和/或Z中的一或多个基团；X代表C1-2-亚烷基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；Y代表C2-亚烯基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；或者代表C2-亚炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-环烷基
其中，m代表1至5的整数；p和q代表这样定义的整数，使得p+q之和是1至5的整数；R1代表氢或卤素原子或者羟基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氢或卤素原子或者氰基、硝基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者选自以下具体基团苯基、萘基、联苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、二氢化茚基、茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和异喹啉氧基，可任选地以一或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、苄氧基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任选地以C1-3-烷基或苄基取代；R6和R7各自独立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中
R4代表氢原子或C1-3-烷基，R5代表氢原子或C1-3-烷基、C3-5-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基。
在通式(I)化合物中，第三类特别优选的化合物由以下化合物组成式中n代表1至5的整数；和/或A选自基团X和/或Z中的一或多个基团；X代表C1-2-亚烷基，特别是亚甲基，可任选地以一或多个C1-3-烷基特别是甲基取代；Z代表以下通式所示的C3-7-环烷基 其中，m代表1至5的整数，特别是1；p和q代表这样定义的整数，使得p+q之和是1至5的整数，特别是4；和/或R1代表氢或卤素原子(特别是氯或氟)或者C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)；和/或R2代表氢或卤素原子(特别是氯、溴或氟)、或者羟基、C1-4-烷基(特别是甲基)、C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)、C1-4-氟代烷基(特别是三氟甲基)或者C1-4-氟代烷氧基(特别是三氟甲氧基)，或者代表选自以下组的基团苯基、萘基、联苯基、苯基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、呋喃基、异恶唑基、噻二唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、苯氧基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苄氧基或苯基丙氧基，可任选地以一或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子(特别是氯或氟)或氰基、硝基或C1-4-烷基(特别是甲基、乙基、异丙基、丁基或叔丁基)、C1-6-烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)、C1-4-硫代烷基(特别是硫代甲基)、C1-3-氟代烷基(特别是三氟甲基)、C1-3-氟代烷氧基(特别是三氟甲氧基)、苯氧基或者苄氧基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6或-O-(C1-3-亚烷基)-O-(特别是-O-(CH2)-O-)；和/或R6和R7各自独立地代表C1-3-烷基，特别是甲基；和/或
R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中R4代表氢原子或C1-3-烷基，R5代表氢原子或C1-3-烷基(特别是甲基、乙基)、C3-5-环烷基(特别是环丙基)或者C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基(特别是环丙基甲基)。
在第三类特别优选的化合物中，更好是这样的化合物，式中n代表1至5的整数；和/或A代表C1-2-亚烷基，特别是亚甲基；和/或R1代表氢或卤素，特别是氯或氟；和/或R2代表选自以下组的基团苯基、萘基、苯氧基、苄氧基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯基咪唑或吡咯并吡啶基，可任选地以一或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子(特别是氯或氟)、氰基、C1-4-烷基(特别是甲基)、C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)、C1-3-氟代烷基(特别是三氟甲基)、C1-3-氟代烷氧基(特别是三氟甲氧基)；和/或R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中R4代表氢原子，R5代表氢原子或C1-3-烷基(特别是甲基或乙基)、C3-5-环烷基(特别是环丙基)或者C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基(特别是环丙基甲基)。
在通式(I)化合物中，第四类特别优选的化合物由以下化合物组成式中，n代表5至7的整数；和/或A代表C1-2-亚烷基，特别是亚甲基；和/或R1和R2各自独立地代表氢或卤素原子或氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-氟代烷基或C1-4-氟代烷氧基；和/或R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中R4代表氢原子，R5代表氢原子或C1-3-烷基(特别是甲基或乙基)、C3-5-环烷基(特别是环丙基)或者C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基(特别是环丙基甲基)。
在通式(I)化合物中，本发明还涉及通式(I’)所示的化合物
式中，n代表1至6的整数；A选自基团X、Y和/或Z中的一或多个基团；X代表C1-2-亚烷基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；Y代表C2-亚烯基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；Z代表以下通式所示的C3-7-环烷基 其中，m代表1至5的整数；p和q代表这样定义的整数，使得p+q之和是1至5的整数；R1代表氢或卤素原子或者羟基、氰基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基或C1-3-氟代硫代烷基；R2代表氢或卤素原子或者氰基、硝基、羟基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基，或者选自以下具体基团苯基、萘基、联苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、二氢化茚基、茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和异喹啉氧基，可任选地以一或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、苄氧基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O-或4-哌嗪基，可任选地以C1-3-烷基或苄基取代；R6和R7各自独立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中，R4代表氢原子或C1-3-烷基，R5代表氢原子或C1-3-烷基、C3-5-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基。
通式(I)化合物可含有一或多个不对称碳原子。它们可以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体和非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物在内，构成本发明的一部分。
通式(I)化合物可以碱的形式存在，或与酸的加成盐形式存在。这样的加成盐是本发明的一部分。
这些盐可用药学上可接受的酸来很好地制备，但用来例如纯化或分离通式(I)化合物的其他酸生成的盐，也是本发明的组成部分。
通式(I)化合物也可以水合物或溶剂化物形式存在，即该化合物与一个或多个水分子或与一个溶剂分子缔合或结合。这些水合物和溶剂化物也是本发明的组成部分。
本发明上下文中的术语定义如下-Ct-z(其中t和z可以是1至12的数值)，是指带有t至z个碳原子的碳链，例如，C1-3是指带有1至3个碳原子的碳链；-烷基是指直链或支链饱和脂肪族基团，例如，C1-3烷基代表带有1至3个碳原子的直链或支链碳链，更具体地是甲基、乙基、丙基或1-甲乙基；-亚烷基是指直链或支链饱和二价烷基，例如，C1-3亚烷基代表带有1至3个碳原子的直链或支链二价碳链，更具体地是亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基；-环烷基是指环状烷基，例如，C3-5环烷基代表带有3至5个碳原子的碳环，特别是环丙基、环丁基或环戊基；
-亚烯基是指两个碳原子的不饱和二价脂肪族基团，特别是1.2-亚乙基；-C2-亚炔基是-C≡C-基团；-烷氧基是指-O-烷基，其中烷基是直链或支链饱和脂肪族链；-硫代烷基是指S-烷基，其中烷基是直链或支链饱和脂肪族链；-氟代烷基是指一或多个氢原子已被氟原子所取代的烷基；-氟烷氧基指一或多个氢原子已被氟原子所取代的烷氧基；-氟代硫代烷基是指一或多个氢原子已被氟原子所取代的硫代烷基；以及-卤素原子是指氟、氯、溴或碘。
本发明的化合物可通过各种方法来制备，如以下流程所示。
因此，第一个方法(流程1)在于把通式(II)所示的胺，其中R1、R2、n和A如上所定义，与通式(III)所示的碳酸盐，其中U代表氢原子或硝基R3如上所定义，于0至80℃的温度范围内在诸如甲苯或二氯乙烷等溶剂中反应。
流程1 通式(III)所示的碳酸盐可通过文献描述的任何方法来制备，例如把通式HOR3所示的醇与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在诸如三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应。
制备通式(I)化合物的另一个方法(流程2)在于把上述定义的通式(II)所示的胺与通式(IIIa)所示的碳酸盐反应，其中V代表氢原子或硝基，R4如上所定义，R代表甲基或乙基。然后，利用通式R5NH2所示的胺(其中R5如上所定义)通过氨解作用将得到的通式(Ia)所示的氨基甲酸酯转化为通式(I)化合物。氨解反应可在诸如甲醇等溶剂或在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中进行。
参照通式(III)碳酸盐的制备方法，可制备通式(IIIa)所示的碳酸盐。
流程2 制备通式(I)化合物的另一个变换方法(流程3)在于把通式(IIa)所示的衍生物(其中R1、R2、n和A如上所定义，W代表羟基、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐基团、或者氯、溴或碘原子)与通式(IV)所示的恶唑烷二酮(其中R4如上所定义)反应，生成通式(V)所示的恶唑烷二酮衍生物。
当W代表羟基时，反应可按照Mitsunobu条件(Synthesis 1981，1-28)进行，例如在三苯基膦存在下通过偶氮二甲酸二乙酯或二异丙酯的作用。当X代表氯、溴或碘原子或者代表甲磺酸盐或甲苯磺酸盐基团时，反应可在1，1，3，3-四甲基胍、氢化钠或叔丁醇钠等碱存在下，在四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺等溶剂中，温度为0℃至80℃范围内进行。然后，利用通式R5NH2所示的胺(其中R5如上所定义)通过氨解作用将得到的通式(V)所示的恶唑烷二酮衍生物转化为通式(I)化合物。
流程3 当通式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(V)所示的化合物中R2代表芳基或杂芳基时，可把苯环中希望引入R2的位置上带有氯、溴或碘原子或者带有三氟甲磺酸基团的通式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(V)所示的化合物的衍生物与芳基或杂芳基硼酸衍生物按照Suzuki反应条件(Chem.Rev.(1995)，95，2457-2483)反应，或者与芳基或杂芳基三烷基素(trialkyltin)衍生物按照Stille反应条件(Angew.Chem.(1986)，25，508-524)反应，就可以将R2引入苯环。
当通式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(V)所示的化合物中R2代表芳氧基或咪唑基、吡咯并吡啶基或吲哚基时，可按照Buchwald反应条件(Angew.Chem.(2003)，42，5400-5449)进行O-芳基化或N-芳基化反应，把R2引入苯环。
对于通式(II)、(IIa)和(IV)所示的化合物，若没有描述它们的制备方法，表示它们是可通过商业途径获得或者在文献中已有描述，或者可按照文献中描述的方法或本领域技术人员公知的方法制备。
通式(Ia)化合物，其中n、A、R1、R2和R4如通式(I)所定义，R代表甲基或乙基，是新颖化合物，也构成本发明一部分。它们可用来制备通式(I)化合物的合成中间体。
通式(V)化合物，其中n、A、R1和R4如通式(I)所定义，R2代表氢、溴、碘或氟原子或者氰基、硝基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基，或者选自以下基团苯基、萘基、联苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、二氢化茚基、茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和异喹啉氧基，可任选地以一或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、苄氧基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O-或4-哌嗪基，可任选地以C1-3-烷基或苄基取代；以及R6和R7各自独立地代表C1-3-烷基或苯基；是新颖化合物，也构成本发明一部分。它们可用来制备通式(I)化合物的合成中间体。
下面实施例叙述了本发明一些化合物的制备。这些实施例仅用来说明本发明，而本发明不受这些实施例的限制。微量分析、IR和NMR谱和/或LC-MS(液相色谱与质谱联用)都证实了所得到的化合物的结构和纯度。
m.p.(℃)代表熔点，单位为摄氏度；实施例标题的括号内所示数字对应于下表第一栏的数字。
采用IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)的命名法命名下面实施例的化合物。例如，遵守以下编号方式给联苯基编号
具体实施例方式
实施例1(化合物1)1，1′-联苯基-4-基甲基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 室温下把0.1g(0.97mmol)N-甲基-2-羟基乙酰胺逐滴与0.196g(0.97mmol)氯甲酸4-硝基苯酯在3ml二氯甲烷和0.166ml(0.97mmol)N，N-二异丙基乙胺中的溶液混合。混合物室温搅拌45分钟，再在室温下滴入0.195g(1.067mmol)4-苯基苄胺在3ml二氯甲烷和0.166ml(0.97mmol)N，N-二异丙基乙胺中的溶液。该混合物室温搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液、10％碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离两相，有机相用硫酸钠干燥。过滤此系统，减压浓缩滤液，残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯。得到0.1g白色固体。
LC-MSM+H＝299m.p.(℃)189-190℃1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.90-7.35(m，11H)；4.40(s，2H)；4.30(d，2H)；2.65(d，3H)。
实施例2(化合物125)2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 2.1. 3-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮把1.4g(7.36mmol)2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇、2.22g(8.47mmol)三苯基膦和0.82g(8.1mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮(J.Med.Chem.1991，34，1542-1543)在25ml四氢呋喃中的溶液冷却至约-10℃，保持反应混合物的温度在-10℃和0℃之间，在惰性气氛下逐滴与1.7g(8.47mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)在5ml四氢呋喃中的溶液混合。0℃搅拌1小时，再在25℃搅拌20小时。
减压浓缩滤液，残留物收集在二氯甲烷和5％氢氧化钠水溶液(10ml)中。分离得到水相，再用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，依次用盐酸水溶液(1N)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯和环己烷(20/80)混合物。得到1.5g恶唑烷二酮，为一种油。
2.2 2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯把步骤2.1得到的3-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮0.75g(2.74mmol)在10ml甲醇中的溶液与8ml(16.47mmol)甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)混合。室温连续搅拌12小时。
减压浓缩后，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷和甲醇(95/5)混合物。在乙酸乙酯和二异丙醚混合物中重结晶，得到白色固体。得到0.530g纯产物。
LC-MSM+H＝305m.p.(℃)140-142℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.85(d，3H)；2.95(t，2H)；3.50(q，2H)；4.60(s，2H)；4.90(broad s，1H)；6.15(broad s，1H)；7.35(d，2H)；7.60(d，2H)。
实施例3(化合物150)2-(4′-氯-1，1′-联苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 3.1 3-[2-(4-溴苯基)乙基]-1，3-恶唑烷-2，4-二酮采用实施例2(步骤2.1.)描述的方法，以4g(19.89mmol)2-(4-溴苯基)乙醇、6.3g(23.87mmol)三苯基膦、2.4g(23.87mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮以及4.8g(23.87mmol)偶氮二甲酸二异丙酯为起始材料，经硅胶色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷，得到4.6g纯产物，为白色固体。
m.p.(℃)122-124℃。
3.2 3-[2-(4′-氯-1，1′-联苯基-4-基)乙基]-1，3-恶唑烷-2，4-二酮在置于惰性气氛下的250ml三颈圆底烧瓶中加入步骤3.1得到的2g(7.04mmol)3-[2-(4-溴苯基)乙基]-1，3-恶唑烷-2，4-二酮、2.2g(14.08mmol)4-氯苯基硼酸和6.5g(28.16mmol)磷酸钾水合物在100ml 1，2-二甲氧基乙烷中的悬浮液。然后加入0.80g(0.70mmol)四(三苯基膦)钯。使反应混合物回流过夜。
用Celite过滤分离出盐，再减压浓缩滤液。残留物收集在乙酸乙酯和水中。分离出有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩滤液，残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷。得到1.22g纯产物，为白色固体。
m.p.(℃)182-184℃。
3.3 2-(4′-氯-1，1′-联苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯重复实施例2(步骤2.2)描述的方法，以步骤3.2得到的0.40g(1.27mmol)3-[2-(4′-氯-1，1′-联苯基-4-基)乙基]-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和2.5ml(5.07mmol)甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)为起始材料，经硅胶色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷和甲醇(98/2)混合物，得到0.250g纯产物，为白色固体。
LC-MSM+H＝348m.p.(℃)186-188℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.80(d，3H)；2.95(t，2H)；3.55(q，2H)；4.60(s，2H)；4.90(broad s，1H)；6.15(broad s，1H)；7.33(d，2H)；7.40-7.70(未解析多重峰，6H)。
实施例4(化合物192)2-(3’-氯-4’-氟-1，1′-联苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯
4.1 2-(4-溴-苯基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯重复实施例2(步骤2.2)描述的方法，以实施例3(步骤3.1.)制备的2.6g(9.15mmol)3-[2-(4-溴苯基)乙基]-1，3-恶唑烷-2，4-二酮和18.3ml(36.6mmol)甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)为起始材料，把产物收集在二异丙醚中，得到2.6g纯产物，为白色固体。
m.p.(℃)122-124℃。
4.2 2-(3′-氯-4′-氟-1，1’-联苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯采用实施例2(步骤2.2)描述的方法，以步骤4.1得到的0.820g(2.6mmol)2-(4-溴苯基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯和0.4g(2.86mmol)3-氯-4-氟苯基硼酸、2.86ml(5.72mmol)碳酸钠水溶液(2M)、3ml乙醇以及0.15g(0.13mmol)四(三苯基膦)钯为起始材料，经硅胶色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷和甲醇(95/5)混合物，再在乙酸乙酯中重结晶后，得到0.42g纯产物，为白色固体。
LC-MSM+H＝365m.p.(℃)178-180℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.80(d，3H)；2.90(t，2H)；3.55(q，2H)；4.60(s，2H)；4.90(broad s，1H)；6.15(broad s，1H)；7.10-7.30(未解析多重峰，3H)；7.40-7.55(未解析多重峰，3H)；7.65(dd，1H)。
实施例5(化合物9)(3-氯-4′-氟-1，1′-联苯基-4-基)甲基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯
5.1 3-氯-4′-氟-1，1′-联苯基-4-甲酸在惰性气氛下，在40ml甲苯中加入5g(21.2mmol)4-溴-2-氯苯甲酸、2.96g(23.3mmol)4-氟苯基硼酸和31.8ml(63.6mmol)碳酸钠水溶液(2M)，配成悬浮液。然后加入0.80g(0.70mmol)四(三苯基膦)钯。再使反应混合物回流过夜。
用Celite过滤分离出盐，再减压浓缩滤液。残留物收集在乙酸乙酯和盐酸水溶液(4N)中。分离出有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩滤液。得到3.1g酸，为褐色固体，可用在下一步骤中。
5.2. (3-氯-4′-氟-1，1′-联苯基-4-基)甲醇室温下把步骤5.1制备的3.1g(12.4mmol)3-氯-4′-氟-1，1′-联苯基-4-甲酸在50ml四氢呋喃中的溶液逐滴与硼烷-硫酸二甲酯复合物在四氢呋喃中的溶液(2M)9.3ml(18.56mmol)混合。室温连续搅拌18小时。
减压浓缩混合物，残留物收集在乙酸乙酯和100ml 0.1N盐酸水溶液中。分离出水相，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯和环己烷20/80)混合物。得到1.9g纯产物，为白色固体。
m.p.(℃)86-88℃。
5.3. 3-氯-4-(氯甲基)-4′-氟-1，1′-联苯基室温下，把步骤5.2制备的1.9g(8mmol)(3-氯-4′-氟-1，1′-联苯基-4-基)甲醇在20ml氯仿中的溶液逐滴与2.3ml(32mmol)亚硫酰氯混合。混合物室温搅拌18小时，滤液减压下浓缩至干燥。得到的残留物与50ml甲苯共蒸发。得到2g氯化物，为一种油，可用在下一步骤中。
5.4 3-[(3-氯-4′-氟-1，1′-联苯基-4-基)甲基]-1，3-恶唑烷-2，4-二酮使步骤5.3制备的0.5g(1.96mmol)3-氯-4-(氯甲基)-4′-氟-1，1′-联苯基、0.240g(2.35mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和0.45g(3.92mmol)1，1，3，3-四甲基胍在10ml四氢呋喃中的溶液回流18小时。
把混合物的温度降至室温，减压浓缩。残留物收集在二氯甲烷和水中，分离出水相，用二氯甲烷萃取两次。有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯和环己烷(20/80)混合物。得到0.33g纯产物，为白色固体。
m.p.(℃)108-110℃5.5 (3-氯-4′-氟-1，1′-联苯基-4-基)甲基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯采用实施例2(步骤2.2)描述的方法，以步骤5.4得到的3-[(3-氯-4′-氟-1，1′-联苯基-4-基)甲基]-1，3-恶唑烷-2，4-二酮0.33g(0.9mmol)和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)1.35ml(2.7mmol)为起始材料，经硅胶色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷和甲醇(95/5)混合物，再在乙酸乙酯中重结晶后，得到0.21g纯产物，为白色固体。
LC-MSM+H＝351m.p.(℃)170-172℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.90(d，3H)；4.50(d，2H)；4.60(s，2H)；5.40(broad s，1H)；6.10(broad s，1H)；7.15(t，2H)；7.40-7.70(未解析多重峰，5H)。
实施例6(化合物141)2-(3，4′-二氟-1，1′-联苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 6.1 3，4′-二氟-1，1’-联苯基-4-甲醛采用实施例3(步骤3.2)的方法，以5.3g(2mmol)4-溴-2-氟苯甲醛、4g(28.6mmol)4-氟苯基硼酸、26ml(52mmol)碳酸钠水溶液(2M)和0.9g(0.78mmol)四(三苯基膦)钯为起始材料，经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯和环己烷(10/90)混合物，得到3.4g纯产物，为白色固体。
m.p.(℃)98℃。
6.2. 3，4′-二氟-4-[(Z/E)-2-硝基乙烯基]-1，1′-联苯基把步骤6.1得到的3.4g(15.6mmol)3，4′-二氟-1，1′-联苯基-4-甲醛、1.5ml(27.3mmol)硝基甲烷和0.9g(11.7mmol)乙酸铵悬浮液在50℃加热过夜。使温度降至室温，收集在二氯甲烷和水中。分离出水相，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯和环己烷(10/90)混合物。得到2g纯产物，为黄色油。
6.3 2-(3，4′-二氟-1，1′-联苯基-4-基)乙胺把0.90g(23.7mmol)氢化锂铝在20ml醚中的悬浮液冷却至约0℃，逐滴与步骤6.2得到的2g(7.7mmol)3，4’-二氟-4-(Z/E)-2-硝基乙烯基]-1，1′-联苯基在40ml四氢呋喃与醚(1/1)混合物中的溶液混合。反应混合物再在60℃加热2小时。
将温度降至室温，用纸过滤，滤液先后用0.9ml水、0.9ml 15％氢氧化钠水溶液和2.7ml水处理。室温搅拌1小时。收集在乙酸乙酯中，分离出水相，用乙酸乙酸萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷、甲醇和28％氨水(97/3/0.3)混合物。得到0.31g产物，为无色油。
6.4. [(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯室温下，把25g(240mmol)乙醇酸乙酯和55ml(315mmol)二异丙基乙胺在500ml甲苯中的溶液与32ml(256mmol)氯甲酸苯酯缓慢地混合。室温连续搅拌2小时。
分离出形成的盐，减压浓缩滤液。得到53.7g油状产物，可用在下一步骤中。
6.5 (((2-(3，4’-二氟-1，1’-联苯基-4-基)乙基)氨基)羰基)氧基乙酸乙酯把步骤6.3制备的0.31g(1.33mmol)2-(3，4’-二氟-1，1’-联苯基-4-基)乙胺与步骤6.4得到的0.33g(1.46mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯在10ml甲苯中溶液在60℃加热18小时。
将温度降至室温，过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。残留物收集在二氯甲烷中，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯和环己烷(30/70)混合物。得到0.33g纯产物，为白色固体。
m.p.(℃)73-75℃。
6.6 2-(3，4’-二氟-1，1’-联苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯采用实施例2(步骤2.2)描述的方法，以步骤6.5制备的(((2-(3，4’-二氟-1，1’-联苯基-4-基)乙基)氨基)羰基)氧基乙酸乙酯0.33g(0.9mmol)和甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)1.35ml(2.7mmol)为起始材料，在乙酸乙酯中重结晶后，得到0.210g纯产物，为白色固体。
LC-MSM+H＝349m.p.(℃)164-166℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.90(d，3H)；3.0(t，2H)；3.50(q，2H)；4.60(s，2H)；5.0(broad s，1H)；6.10(broad s，1H)；7.10-7.40(未解析多重峰，5H)；7.55(dd，2H)。
实施例7(化合物145)1-(4’-氟-1，1’-联苯基-4-基)环丙基甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯 7.1 (4’-氟-1，1’-联苯基-4-基)乙腈采用实施例3(步骤3.2)的方法，以4.12g(32.48mmol)(4-溴苯基)乙腈、5g(35.73mmol)4-氟苯基硼酸、32.48ml(64.96mmol)碳酸钠水溶液(2M)和1.24g(1.07mmol)四(三苯基膦)钯为起始材料，经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯和环己烷(15/85)混合物，得到3.3g纯产物，为白色固体。
m.p.(℃)100-102℃。
7.2 1-(4’-氟-1，1’-联苯基-4-基)环丙烷腈把步骤7.1制备的3.1g(14.7mmol)(4’-氟-1，1’-联苯基-4-基)乙腈、2.4ml(29.4mmol)1-溴-2-氯乙烷和0.067g(0.294mmol)N-三乙基苄基氯化铵的悬浮液加热至约50℃，再逐滴与6.7g(102.8mmol)60％氢氧化钾水溶液混合。50℃连续搅拌18小时。
将混合物降至室温，过滤除去不溶性物质，滤液收集在乙酸乙酯中。分离出水相，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯和环己烷(10/90)混合物。得到2.97g纯产物，为白色固体。
m.p.(℃)70-72℃。
7.3 1-[1-(4’-氟-1，1’-联苯基-4-基)环丙基]甲胺把步骤7.2制备的2.5g(10mmol)1-(4’-氟-1，1’-联苯基-4-基)环丙基腈在50ml四氢呋喃中的溶液冷却至约0℃，逐滴与氢化锂铝(1M)在四氢呋喃中溶液10ml(10mmol)混合。在0℃连续搅拌1小时，再室温搅拌18小时。
混合物用纸过滤，滤液先后用0.4ml水、0.4ml 15％氢氧化钠水溶液和1.2ml水处理。把混合物在室温下搅拌1小时。收集在乙酸乙酯中，分离出水相，用乙酸乙酸萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。得到2.1g产物，为白色固体，可用在下一步骤中。
m.p.(℃)100-102℃。
7.4 1-((((((4’-氟-1，1’-联苯基-4-基)环丙基)甲基)氨基)羰基)氧基)乙酸乙酯采用实施例6(步骤6.4)中描述的方法，以步骤7.3制备的2.4g(10mmol)1-[1-(4’-氟-1，1’-联苯基-4-基)环丙基]甲胺和实施例6(步骤6.2.)制备的2.7g(12mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯为起始材料，经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯和环己烷(15/85)混合物，得到2.7g纯产物，为白色固体。
m.p.(℃)96℃。
7.5 1-(4’-氟-1，1’-联苯基-4-基)环丙基甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯把步骤7.4得到的1-((((((4’-氟-1，1’-联苯基-4-基)环丙基)甲基)氨基)-羰基)氧基)乙酸乙酯1.4g(3.77mmol)在10ml甲醇和四氢呋喃(1∶1)的混合物中的溶液与氨水(7N)在甲醇中的溶液11ml(75mmol)混合。室温连续搅拌12小时。
减压浓缩后，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷和甲醇(97/3)混合物，再在乙酸乙酯中重结晶后，得到0.738g纯产物，为白色固体。
LC-MSM+H＝343m.p.(℃)139-141℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.0(s，4H)；3.50(d，2H)；4.55(s，2H)；4.90(broad s，1H)；5.50(broad s，1H)；5.90(broad s，1H)；7.15(t，2H)；7.30-7.70(未解析多重峰，6H)。
实施例8(化合物197)2-(3-苯氧基苯基)乙基-氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 8.1 2-(3-苯氧基苯基)乙胺把1.38g(6.59mmol)3-苯氧基苯基乙腈和1.57g(6.59mmol)氯化钴(II)六水合物溶解在25ml甲醇中。该溶液用冰水浴冷却，分批加入1.74g(46mmol)硼氢化钠。反应混合物室温搅拌过夜。用纸过滤，25ml甲醇冲洗两次。减压浓缩滤液，残留物收集在50ml盐酸水溶液(1N)和25ml水中。分离两相，水相用25ml醚洗三次。用10ml 36％氢氧化钠水溶液调至碱性，用50ml二氯甲烷萃取三次。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。得到0.67g产物，为褐橙色油，可用在下一步骤中。
8.2 (((2-(3-苯氧基苯基)乙基氨基)-羰基)氧基)乙酸乙酯把步骤8.1得到的2-(3-苯氧基苯基)乙胺0.66g(3.09mmol)和实施例6步骤6.4得到的[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯0.96g(4.28mmol)与15ml甲苯混合，在60℃加热过夜。减压浓缩滤液，残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(先是85/15再70/30混合物。得到0.80g产物，为一种油，可用在下一步骤中。
8.3 2-(3-苯氧基苯基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯把步骤8.2得到的(((2-(3-苯氧基苯基)乙基氨基)羰基)氧基)乙酸乙酯0.70g(2.30mmol)溶解在甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)4.5ml与4.5ml甲醇的混合物中。溶液在室温放置过夜。减压浓缩滤液，残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是二氯甲烷和甲醇(先是98/2再96/4)混合物。在乙酸乙酯和二异丙醚的混合物中重结晶出产物，得到0.51g精细白色晶体。
LC-MSM+H＝329m.p.(℃)82-84℃1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.4-7.25(m，4H)，7.15(t，1H)，7.05-6.9(m，3H)，6.85(s，1H)，6.1(m，1H)，4.9(m，1H)，4.6(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9-2.85(m，5H)。
实施例9(化合物81)4-吡啶-2-基苄基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 9.1 3-(4-溴苄基)-1，3-恶唑烷-2，4-二酮把1.50g(6mmol)4-溴苄基溴和0.73g(7.2mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮在6ml四氢呋喃中的溶液逐滴与1.39g(12mmol)1，1，3，3-四甲基胍在6ml四氢呋喃中的溶液混合。混合物在室温搅拌过夜，加入50ml冰冻盐酸水溶液(1N)和100ml乙酸乙酯。沉降后分离出有机相，依次用25ml水和25ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(80/20)混合物。得到1.14g产物，为白色晶体。
m.p.(℃)88-90℃。
9.2 3-(4-吡啶-2-基苄基-1，3-恶唑烷-2，4-二酮在氩气气氛下，取步骤9.1得到的3-(4-溴苄基)-1，3-恶唑烷-2，4-二酮0.59g(2.18mmol)、吡啶-2-基三正丁基锡烷1.60g(4.35mmol)、氯化锂0.28g(6.6mmol)和四(三苯基膦)钯0.125g(0.10mmol)与15ml甲苯混合，并回流加热过夜。将它冷却至室温，用纸过滤，依次用10ml甲苯、10ml乙酸乙酯和10ml甲苯冲洗。减压浓缩滤液，残留物收集在50ml乙腈中，用25ml正己烷洗四次。减压浓缩乙腈相，残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(先是70/30再60/40)混合物。得到0.428g产物，为白色粉末。
m.p.(℃)166℃。
9.3. 4-吡啶-2-基苄基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯取步骤9.2得到的3-(4-吡啶-2-基苄基)-1，3-恶唑烷-2，4-二酮0.42g(1.56mmol)溶解在甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)3.5ml与3.5ml甲醇的混合物中。溶液在室温放置过夜。加入1.5g硅石，将混合物在减压下浓缩至干燥，再经硅胶色谱法纯化，洗脱液是二氯甲烷和甲醇(先是94/6再93/7)混合物。在异丙醇和二异丙醚的混合物中重结晶出产物，得到0.30g产物，为白色薄片。
LC-MSM+H＝300m.p.(℃)151-153℃1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.6(d，1H)，8.05(d，2H)，7.95-7.7(m，4H，包括在D2O上交换2次)，7.35(d，2H)，7.3(m，1H)，4.35(s，2H)，4.25(d，2H，s，在D2O上交换)，2.6(d，3H，s，在D2O上交换)。
实施例10(化合物98)4-异喹啉-4-基苄基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯 10.1 (4-异喹啉-4-基苯基)甲醇在氩气气氛下，把1.09g(7.2mmol)(4-羟基甲基)苯基硼酸、1.24g(6mmol)4-溴异喹啉和0.28g(0.24mmol)四(三苯基膦)钯与50ml甲苯及10ml碳酸钠水溶液(2M)混合，并回流加热过夜。减压浓缩滤液，残留物收集在150ml乙酸乙酯和40ml水中。沉降后分离两相，有机用依次用20ml水和20ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(先是60/40再40/60)混合物。得到1.12g白色固体。
m.p.(℃)130℃。
10.2 3-(4-异喹啉-4-基苄基)-1，3-恶唑烷-2，4-二酮把步骤10.1得到的(4-异喹啉-4-基苯基)甲醇1.10g(4.67mmol)溶解在10ml氯仿中，滴入1.4ml(19mmol)亚硫酰氯。混合物室温搅拌过夜，减压蒸发滤液至干燥。残留物与10ml二氯乙烷共蒸发两次。将此残留物收集在15ml四氢呋喃中。加入0.56g(5.54mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮，再滴入1.60g(13.9mmol)1，1，3，3-四甲基胍在5ml四氢呋喃中的溶液。混合物回流加热过夜，再冷却至室温。加入20ml冰水和100ml乙酸乙酯。沉降后分离两相，有机相用10ml水和20ml饱和氯化钠水溶液洗三次，硫酸钠干燥，减压浓缩滤液。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(先是50/50再40/60)混合物。得到0.84g产物，为黄色固体泡沫。
m.p.(℃)65℃。
10.3 4-异喹啉-4-基苄基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯把步骤10.2得到的3-(4-异喹啉-4-基苄基)-1，3-恶唑烷-2，4-二酮0.34g(1.06mmol)溶解在氨水在甲醇中的溶液(7N)6ml与6ml四氢呋喃的(1∶1)混合物中。溶液在室温放置过夜。加入10ml二氯甲烷和1g硅石，混合物在减压浓缩至干燥，再经硅胶色谱法纯化，洗脱液为二氯甲烷和甲醇(先是95/5再92/8)混合物。在异丙醇和二异丙醚的混合物中重结晶，得到0.26g产物，为白色棉花状物质。
LC-MSM+H＝336m.p.(℃)181-183℃1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.3(s，1H)，8.4(s，1H)，8.2(d，1H)，7.9-7(m，4H，包括在D2O上交换1次)，7.5(s，4H)，7.3(s，1H，在D2O上交换)，7.2(s，1H)，4.4(s，2H)，4.35(d，2H，s，在D2O上交换)。
实施例11(化合物171)2-(3’-氰基-1，1’-联苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 11.1 4’-(2-羟基乙基)-3-联苯基腈把3g(14.92mmol)2-(4-溴苯基)乙醇、2.85g(19.40mmol)3-氰基苯基硼酸、5.15g(37.30 mmol)碳酸钾、4.81g(14.92mmol)四正丁基溴化铵和0.067g(0.30mmol)二乙酸钯与15ml水混合，并在100℃和氩气下加热过夜。将它冷却至室温，用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，蒸发。然后经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(先是70/30再50/50)混合物。得到2.90g产物，为一种油，可用在下一步骤中。
11.2 4’-[2-(2，4-二氧-1 ，3-恶唑啉-3-基)乙基]-3-联苯基腈取步骤11.1制备的4’-(2-羟基乙基)-3-联苯基腈2.90g(12.99mmol)、2.7ml(14.29mmol)三乙胺和0.15g(1.30mmol)4-二甲基氨基吡啶溶解在30ml二氯甲烷中，用冰浴冷却，再与1.1ml(14.29mmol)甲烷磺酰氯混合。此混合物在室温搅拌2小时，再加入100ml二氯甲烷和30ml饱和氯化钠水溶液。沉降后分离两相，用硫酸钠干燥，蒸干，得到3.5g产物，为一种油。
将得到的产物重新溶解在60ml四氢呋喃中，并加入1.40g(13.94mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮和2.87ml(23.23mmol)1，1，3，3-四甲基胍。该混合物在70℃加热过夜，再蒸干。残留物收集在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液的混合物中。沉降后分离出有机相，用硫酸钠干燥，蒸干。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(先是60/40再50/50)混合物。得到3.3g产物，为白色固体。
熔点(℃)121-123。
11.3 2-(3’-氰基-1，1’-联苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯取步骤11.2制备的4’-[2-(2，4-二氧-1，3-恶唑啉-3-基)乙基]-3-联苯基腈2.0g(6.53mmol)溶解在甲醇13ml与甲胺(19.6mmol)在四氢呋喃中的溶液(2N)9.8ml的混合物中。让该溶液反应过夜，再蒸干。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是二氯甲烷和甲醇(先是96/4再95/5)混合物。在乙酸乙酯与二异丙醚的混合物中重结晶后，得到1.07g产物，为白色粉末。
熔点(℃)157-159LC-MSM+H＝3381H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.85(s，1H)，7.80(dt，1H)，7.65-7.50(m，4H)，7.35(d，2H)，6.05(broad s，1H)，4.95(broad s，1H)，4.60(s，2H)，3.55(m，2H)，2.95(t，2H)，2.85(d，3H)。
实施例12(化合物84)[4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯 12.1 [4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲醇把3.04g(20mmol)4-(羟基甲基)苯基硼酸、1.44g(10mmol)4-苯基咪唑、2.8ml(20mmol)三乙胺和1.64ml(20mmol)吡啶溶解在20ml二甲基甲酰胺中。加入2.72g(15mmol)二乙酸铜，混合物室温搅拌24小时。然后，用200ml二氯甲烷和200ml 28％氨水溶液稀释。待沉降分离两相后，水相用100ml二氯甲烷萃取。有机相用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，并蒸干。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是二氯甲烷和甲醇(先是97/3再95/5)混合物。在甲苯与二异丙醚的混合物中重结晶后，得到1.82g产物，为白色晶体。
熔点(℃)137-139。
12.2 [4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯取步骤12.1制备的[4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲醇1.0g(4mmol)与0.485g(4.80mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮、1.15g(4.38mmol三苯基膦溶解在16ml四氢呋喃中，用丙酮/冰浴冷却，逐滴与0.80g(4mmol)偶氮二甲酸二异丙酯在2ml四氢呋喃中的溶液混合。再将混合物的温度升至室温，搅拌过夜。取9ml此溶液，向其中加入氨水(84mmol)在甲醇中的溶液(7N)12ml。让混合物反应过夜，再与4g硅石混合，蒸干。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是二氯甲烷和甲醇(先是95/5再93/7最后90/10)混合物。在甲醇与二异丙醚的混合物中重结晶后，得到0.429g产物，为白色晶体。
熔点(℃)200-203LC-MSM+H＝3511H NMR(DMSO)δ(ppm)8.30(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80(d+m，3H)，7.65(d，2H)，7.45-7.20(m，7H)，4.35(s，2H)，4.25(d，2H)。
实施例13(化合物224)2-[4-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]苯基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯 13.1 2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基]乙醇把1.24g(5mmol)2-(4-碘苯基)乙醇、0.62g(5.25mmol)7-氮杂吲哚、2.33g(11.0mmol)磷酸钾、0.082g(1.0mmol)N，N’-二甲基乙二胺和0.095g(0.50mmol)碘化亚铜与4ml甲苯混合，在80℃和氩气存在下搅拌加热过夜。将混合物冷却至室温，用150ml乙酸乙酯和50ml水稀释。待沉降分离两相后，有机相用25ml水和25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸干。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(先是70/30再60/40最后50/50)混合物，得到1.05g产物，为一种油。
13.2 3-{2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基]乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮取步骤13.1制备的2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基]乙醇1.0g(4.20mmol)与0.51g(5.04mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮、1.21g(4.62mmol)三苯基膦溶解在16ml四氢呋喃中，用丙酮/冰浴冷却，逐滴与0.84g(4.2mmol)偶氮二甲酸二异丙酯在2ml四氢呋喃中的溶液混合。再将混合物的温度升至室温，搅拌过夜。加入4g硅石，将混合物蒸干。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(先是60/40再50/50最后40/60)混合物，得到1.52g产物，为粘性固体，可用在下一步骤中。
13.3 2-[4-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]苯基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯取步骤13.2制备的3-{2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基]乙基}-1，3-恶唑烷-2，4-二酮0.80g(2.49mmol)溶解在6ml四氢呋喃中，加入氨水(84mmol)在甲醇中的溶液(7N)12ml。让混合物在室温反应过夜，再加入2.5g硅石，蒸干。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是二氯甲烷和甲醇(先是98/2再96/4最后94/6)混合物。在乙酸乙酯与二异丙醚的混合物中重结晶后，得到0.478g产物，为白色薄片。
熔点(℃)110-112LC-MSM+H＝3391H NMR(DMSO)δ(ppm)8.30(dd，1H)，8.05(d，1H)，7.90(d，1H)，7.80(d，2H)，7.30(d+m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，6.70(d，1H)，4.30(s，2H)，3.25(broad t，2H)，2.80(t，2H)。
实施例14(化合物196)2-{4-[(4-氯苯基)氧基]苯基}乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 14.1 2-(4-[(4-氯苯基)氧基]苯基)乙醇把1.14g(4.60mmol)2-(4-碘苯基)乙醇、0.88g(6.89mmol)4-氯苯酚、2.99g(9.20mmol)碳酸铯、0.14g(1.38mmol)N，N-二甲基甘氨酸和0.087g(0.46mmol)碘化亚铜与4ml二恶烷混合，在90℃和氩气存在下搅拌加热24小时。将混合物冷却至室温，用150ml乙酸乙酯和50ml水稀释。待沉降分离两相后，有机相用25ml水和25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸干。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(先是85/15再75/25)混合物，得到0.68g产物，为一种油。
14.2 3-(2-(4-[(4-氯苯基)氧基]苯基)乙基)-1，3-恶唑烷-2，4-二酮取步骤14.1制备的2-(4-[(4-氯苯基)氧基]苯基)乙醇1.0g(4.02mmol)和1.1ml(7.89mmol)三乙胺溶解在12ml二氯甲烷中，用冰浴冷却，与0.60g(5.24mmol)甲烷磺酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液混合。混合后的溶液再在室温搅拌2小时。用25ml水和75ml二氯甲烷稀释。沉降分离两相后，有机相先后用25ml水和25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，并蒸干，得到1.32g产物，为一种油。
将得到的产物重新溶解在12ml四氢呋喃中，并加入0.50g(5mmol)1，3-恶唑烷-2，4-二酮与0.92g(8.0mmol)1，1，3，3-四甲基胍在4ml四氢呋喃中的溶液。该混合物回流加热过夜，再用冰浴冷却，加入25ml 0.1N盐酸水溶液和100ml乙酸乙酯。沉降后分离出有机相，先用25ml水再25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸干。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是环己烷和乙酸乙酯(先是85/15再75/25最后65/35)混合物。得到1.20g产物，为白色固体。
熔点(℃)105-107。
14.3 2-{4-[(4-氯苯基)氧基]苯基}乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯取步骤14.2制备的3-(2-(4-[(4-氯苯基)氧基]苯基)乙基)-1，3-恶唑烷-2，4-二酮0.46g(1.39mmol)重新溶液在3ml四氢呋喃和6ml甲醇的混合物中。加入甲胺(6mmol)在四氢呋喃中的溶液(2M)3ml。让混合物在室温反应过夜，再加入2g硅石，蒸干。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液是二氯甲烷和甲醇(先是98/2再96/4最后94/6)混合物。在乙酸乙酯与二异丙醚的混合物中重结晶后，得到0.40g产物，为白色粉末。
熔点(℃)133-135LC-MSM+H＝3631H NMR(DMSO)δ(ppm)7.70(m，1H)，7.40(d，2H)，7.25(d+m，3H)，6.95(m，4H)，4.30(s，2H)，3.25(m，2H)，2.70(t，2H)，2.55(d，3H)。
表1给出本发明一部分化合物的化学结构和物理性质。此表中-全部化合物为游离碱形式；-i-propyl、n-butyl和t-butyl分别代表异丙基、直链丁基和叔丁基。
表1
*M+H(LC-MS)本发明化合物是药理试验的对象，用来确定它们对酶FAAH(脂肪酸酰氨基水解酶)的抑制作用。
这种抑制活性在放射酶学测定法中得到确认，该测定法基于测量FAAH水解anandamide[乙醇胺1-3H]过程的水解产物(Life Science(1995)，56，1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics(1997)，283，729-734)。所以，切除小鼠脑(去掉小脑)，储存于-80℃。用Polytron均化组织即场制备膜均浆，均化采用10mM Tris-HCl缓冲液(pH8.0)，它含有150mM NaCl和1mM EDTA。然后，在70μl不带脂肪酸但含有牛血清白蛋白的缓冲液(1mg/ml)中进行酶反应。依次加入各种浓度的测试化合物、用冷anandamide稀释至10μM的anandamide[乙醇胺1-3H](比活性为15-20Ci/mmol)和膜制品(每次测定为400μg冷冻组织)。在25℃反应15分钟后，加入140μl氯仿/甲醇(2∶1)终止酶反应。混合物搅拌10分钟，再以3500g离心15分钟。用液相闪烁法计算含有乙醇胺[1-3H]的水相等分试样(30μl)。
在这样的条件下，本发明大部分活性化合物的IC50值(抑制一半FAAH对照酶活性的浓度)在0.001至1μm范围内。
表2给出了本发明一部分化合物的IC50值。
表2
因此看来，本发明的化合物对酶FAAH具有抑制活性。
本发明化合物的体内活性在无痛试验中评估。
所以，将PBQ(苯基苯醌，在含5％乙醇的0.9％氯化钠溶液中为2mg/kg)腹腔内(i.p.)给予重25至30g雄性OF1小鼠，引起腹部肌肉牵拉，注射后5至15分钟内平均扭动或收缩30次。给予PBQ之前60分钟或120分钟口服给予在0.5％Tween 80悬液中的测试化合物。在此条件下，本发明最有效的化合物在1至30mg/kg剂量范围内能使PBQ诱导的牵拉次数减少35％至70％。
表3给出了本发明一部分化合物的无痛试验结果。
表3
(a)1mg/kg p.o.，2小时(b)3mg/kg p.o.，1小时酶FAAH(Chemistry and Physics ofLipids，(2000)，108，107-121)对内源性酰胺衍生物和各种脂肪酸的酯(如N-花生四烯酰基乙醇胺(anandamide)、N-棕榈酰基乙醇胺、N-油酰基乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰基甘油)的水解作用具有催化活性。这些衍生物通过与大麻素和辣椒素受体相互作用来表现各种药理活性。
本发明的化合物阻断该降解通道并增加这些内源物质的组织水平。为此，它们可用来预防和治疗涉及通过酶FAAH代谢内源大麻素和/或任何其他物质的病理病症。
例如，以下提到的疾病和病症疼痛，特别是神经类急性或慢性疼痛偏头痛，包括疱疹性病毒和糖尿病相关的各种形式在内的神经痛；炎性疾病相关的急性或慢性疼痛关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克隆氏症(Crohn′s Disease)、肠道易激综合征；急性或慢性末梢性疼痛；晕动症、呕吐、恶心，特别是由化疗引起的晕动症、呕吐、恶心；饮食失调，特别是各类厌食症和恶病质引起的饮食失调；神经系统病症和精神病理病症震颤、运动障碍、肌张力障碍、痉挛、强迫症行为、图雷特氏综合征、任何性质和病因引起的全部形式的抑郁症和焦虑、情绪紊乱、精神病；急性或慢性神经系统退化性疾病帕金森氏症、阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈症、脑缺血相关的以及颅和髓创伤相关的损伤；癫痫症；睡眠紊乱症，包括睡眠呼吸暂停；心血管疾病，特别是高血压、心律不齐、动脉硬化、心脏病发作、心脏缺血；肾脏缺血；癌症良性皮肤肿瘤、乳突淋瘤和脑瘤、前列腺肿瘤、脑瘤(神经胶母细胞瘤、髓上皮瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎源肿瘤、星细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺瘤、成骨管膜细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑素瘤、神经鞘瘤)；免疫系统疾病，特别是自身免疫疾病牛皮癣、红斑狼疮症、结缔组织疾病或胶原疾病、斯耶格伦氏综合征、强直性脊椎关节炎、未分化脊椎关节炎、贝切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性自身免疫贫血症、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、直链淀粉(amyloses)、移植排斥、影响浆细胞系的疾病；过敏性疾病速发型和迟发型过敏反应、过敏性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎；寄生性、病毒性或细菌性感染疾病；AIDS脑膜炎炎症疾病，特别是关节的炎症疾病关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克隆氏症、肠道易激综合征；骨质疏松症；眼病眼内高压、青光眼；肺部疾病呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞、肺气肿；胃肠疾病肠道易激综合征、肠内炎症疾病、溃疡、腹泻、胃食管反流；尿失禁和膀胱发炎。
本发明通式(I)化合物，以碱、盐、水合物或药学上可接受的溶剂化物的形式存在，在制备打算用来治疗上述病症的医药产品中的用途，是本发明的一个完整部分。
本发明还涉及医药产品，该产品含有通式(I)化合物，或者通式(I)化合物的盐、或水合物或药学上可接受的溶剂化物。这些医药产品可用于治疗学上，特别是治疗上述病症。
另一方面，本发明涉及药物组合物，它们含有本发明至少一种化合物作为活性成份。这些药物组合物包含有效剂量的本发明化合物，或者所述化合物的盐、水合物或药学上可接受的溶剂化物，任选地并且包含一或多种药学上可接受的赋形剂。
根据药物形式和所需的给药方法，所述赋形剂从本领域技术人员已知的常用赋形剂中进行选择。
在供口服，舌下，皮下，肌内，静脉，表面，局部，气管内，鼻腔内，经皮、肺部、眼睛或直肠途径给药的本发明药物组合物中，上述通式(I)，合适的话，或其盐、溶剂化物或水合物的活性成份，可以与常规药用赋形剂一起，以单剂量给药形式供动物用和人用，用于预防或治疗上述的失调或疾病。
适宜的单剂量给药形式包括口服给药形式，比如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂、口香糖和口服溶液或混悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内或鼻腔内给药形式，吸入给药形式，皮下、肌内或静脉给药形式，直肠和阴道内给药形式。对于局部表面给药，本发明化合物可以其霜剂、软膏剂或洗剂使用。
举例说明，本发明化合物的单剂量给药形式，以片剂为例，可能含有以下组分本发明化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg交联焦糖钠(croscaramellosesodium)6.0mg玉米淀粉 15.0mg羟丙甲基纤维素 2.25mg硬脂酸镁 3.0mg根据药物形式，所述单剂形式可含有的活性成份日剂量为0.01-20mg/kg体重。
可以有适宜使用更高或更低剂量的特殊情况；这样的剂量没有脱离本发明的范围。常规的做法是，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、病人体重和用药后反应来决定。
另一方面，本发明也涉及治疗上述病症的方法，包含将本发明化合物、或所述化合物可药用的盐或溶剂化物或水合物中的一种的有效剂量给予病人。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物的制备方法，其中所述通式(I)的化合物为 式中，n代表1至7的整数；A选自基团X、Y和/或Z中的一或多个基团；X代表C1-2-亚烷基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；Y代表C2-亚烯基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；或者代表C2-亚炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-环烷基 其中，m代表1至5的整数；p和q代表这样定义的整数，使得p+q之和是1至5的整数；R1代表氢或卤素原子或者羟基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氢或卤素原子或者氰基、硝基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者选自以下具体基团苯基、萘基、联苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、二氢化茚基、茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基以及异喹啉氧基，可任选地以一或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子或氰基、硝基、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、苄氧基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任选地以C1-3-烷基或苄基取代；R6和R7各自独立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基团，其中R4代表氢原子或C1-3-烷基，R5代表氢原子或C1-3-烷基、C3-5-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基，所述化合物以碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物形式存在，除了苄基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯外，其特征在于所述方法包括利用通式R5NH2所示的胺，其中R5如权利要求1所述通式(I)所定义，通过氨解作用转化通式(V)所示的恶唑烷二酮衍生物的步骤，通式(V)中A、n、R1、R2和R4如所述通式(I)中所定义，
2.通式(V)所示的化合物， 式中，n代表1至7的整数；A选自基团X、Y和/或Z中的一或多个基团；X代表C1-2-亚烷基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；Y代表C2-亚烯基，可任选地以一或多个C1-12-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基取代；或者代表C2-亚炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-环烷基 其中，m代表1至5的整数；p和q代表这样定义的整数，使得p+q之和是1至5的整数；R1代表氢或卤素原子或者羟基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氢、溴、碘或氟原子或者氰基、硝基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基，或者选自以下基团苯基、萘基、联苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、二氢化茚基、茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和异喹啉氧基，可任选地以一或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子或氰基、硝基、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、苄氧基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O-或4-哌嗪基，可任选地以C1-3-烷基或苄基取代；R6和R7各自独立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R4代表氢原子或C1-3-烷基。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所示的化合物，本发明还涉及所述通式(I)化合物的碱、酸加成盐、水合物或溶剂化物以及它们在治疗中的用途。
文档编号C07C271/10GK101058564SQ20071008408
公开日2007年10月24日 申请日期2004年1月22日 优先权日2003年1月23日
发明者A·阿布阿, 卜杜拉, 加西亚 A·阿尔马里奥, C·霍恩阿尔特, A·拉韦 申请人:赛诺菲安万特