专利名称：一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种烷硫基苯胺类化合物的制备方法，具体涉及一种阿苯达唑的 中间体2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法。二、 背景技术2-硝基-4-丙硫基苯胺是制备广谱高效的抗寄生虫原料药阿苯达唑的重要中 间体。阿苯达唑最初于1976年由美国史克(Smith Kline)制药公司研制成功， 是苯并咪唑类抗寄生虫药物中药效最强的，对人体和动物毒性低、副作用小。阿 苯达唑不仅对猪、牛、羊等动物体内的蛲虫、蛔虫、钩虫和鞭虫有良好的治疗效 果，而且对华支睾吸虫、绛虫、包虫、旋毛虫、囊尾呦虫等均有相当的治疗效果， 此外，阿苯达唑还可用于治疗人体脑型、皮肌型囊虫病等。目前，国内外普遍采用的阿苯达唑的制备路线主要是美国专利US 4 152 522 报道的工艺路线。专利US 4 152 522报道的具体制备工艺如下用邻硝基苯胺为起始原料，与硫氰酸盐在低碳级醇中加溴或氯生成2-硝基 -4-硫氰基苯胺，然后将其与溴代正丙垸和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三 丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，再用 硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑口广叩o工业化生产中对专利US 4 152 522制备工艺做了部分改进(1)、制备2-硝 基-4-丙硫基苯胺过程中，使用氢氧化钠或硫化钠代替剧毒品氰化钠；(2)、由于 中间体2-硝基-4-丙硫基苯胺难分离(专利US 4 152 522报道需要采用零下50 到7(TC的超低温才能析出2-硝基-4-丙硫基苯胺固体)，中间体4-丙硫基邻苯 二胺易被氧化，工业生产都采用"一锅煮"法制备阿苯达唑产品，中间不分离。 但是，这些合成工艺中，由于中间体不分离，导致合成得到的阿苯达唑粗品纯度 低，色泽深，虽经多次精制后产品纯度可达到98%，但产品色泽仍为偏黄或偏红 的类白色，单个杂质含量高，质量很难达到美国药典和欧洲药典等先进药典标准，很难用于制备人用抗寄生虫药剂。同时，在整个制备过程中，"一锅煮"法得到 的是2-硝基-4-丙硫基苯胺混合液，而不能得到其纯品，尤其是其中一些含硫类 物质，导致还原过程不能采用清洁高效的如催化加氢还原、水合肼还原等还原方 法进行还原，而采用硫化钠进行还原，产生大量含硫废水。三、技术内容针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种收率高、生产过程清洁安全、产 品纯度高和能实现工业化的2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法。本发明的技术内容为 一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法，其制备过程 如下向2-硝基-4-硫氰基苯胺中加入Cl C4垸基醇，搅拌溶解，加入的C1 C4 垸基醇的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为4 10;在惰性气体保护下， 滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2 3倍的浓度为20 60重量%的氢氧化钠或 氢氧化钾溶液；在50 12(TC温度下反应6 11小时；待冷却至室温后，加入2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1 2倍的溴丙烷和2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1% 10%的聚乙二醇200 20000，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；待冷却 至室温后，分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺 摩尔量1 1. 2倍的浓度为20 80重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0. 3 1小时， 过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；在2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化 锌固体络合物中加入甲醇和去离子水混合液后打浆，甲醇和去离子水混合液中甲 醇和去离子水的体积比为1: 3 9，加入的甲醇和去离子水混合液的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为3 10;再在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2 3倍的浓度为20 60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液， 加毕搅拌0.3 1小时，过滤，真空干燥得到2-硝基-4-丙硫基苯胺。本发明中反应的化学方程式如下: NH2SCN2-硝基-4-硫氰基苯胺NH21溴丙烷/碱/PEG， 2氯化锌/碱 3SC3H72-硝基-4-丙硫基苯胺在上述制备方法中，C1 C4烷基醇优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；溴丙 垸的滴加量优选为2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量的1.1 1.3倍；采用的聚乙二 醇200 20000优选聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用量优选为2-硝基-4-丙硫 基苯胺摩尔量的3 5%;氯化锌溶液的浓度优选为40 60重量％。本发明与现有技术相比，具有如下优点1、 在制备縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺过程中，由于2-硝基-4-巯基苯胺的 硫酚盐溶于水中，呈水相，而溴丙烷呈油相，直接反应时速度慢、收率低；本发 明通过加入聚乙二醇类相转移催化剂，大幅縮短反应时间；同时聚乙二醇类相转移催化剂不会被碱液破坏，反应中用纯氢氧化钠溶液代替已报道工艺中的氰化钠 和硫化钠溶液，不仅提高了产品合成收率，而且摒弃使用有毒或易污染环境的氰 化钠和硫化钠。2、 在分离縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺过程中，由于体系中各种有机物( 如产品2-硝基-4-丙硫基苯胺及其前体2-硝基-4-硫氰基苯胺的碱中和产物等) 和无机物(如副产物溴化钠，含硫化物等)混合在一起，很难通过物理方法分离 出2-硝基-4-丙硫基苯胺产品。本发明通过采用化学分离^^氯化锌络合分离 法，从反应混合物中直接分离得到縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌络合物， 再用碱破坏络合物并溶解氯化锌，达到2-硝基-4-丙硫基苯胺纯品，过程简单， 易操作。3、通过氯化锌络合分离法分离出縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺后，体系中 残留的大部分是无机盐类，主要是溴化钠，直接排放会污染环境；在本发明工艺 中，由于已分离出縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺，残液可以直接蒸馏，回收体系 中的有机溶剂后，蒸除部分水，使溶液过饱和，然后冷却析晶，得到溴化钠固体， 回收率可达80%以上。四、具体实施下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例1、向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入39. 0克2-硝基 -4-硫氰基苯胺、200毫升甲醇，搅拌溶解；在氮气保护下，滴加40克浓度为40 重量％的氢氧化钠溶液；加毕，在65'C温度下反应10小时；反应完毕，冰水冷 却至室温，加入29. 5克溴丙垸和4克聚乙二醇400 (PEG400);加毕搅拌，升温 回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；反应完毕，冰水冷却，静置片刻，分液； 分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加54. 5克浓度为50重量%的氯化锌 溶液；加毕搅拌0.5小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物用20毫升甲醇和80毫升去离子水混合液 打楽，氮气保护下，滴加40克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液，加毕搅拌0. 5 小时，过滤，真空干燥得到34. 7克2-硝基-4-丙硫基苯胺，收率为81.8%，含量 副％;实施例2、向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入39. 0克2-硝基 -4-硫氰基苯胺、200毫升丙醇，搅拌溶解；在氮气保护下，滴加45克浓度为50 重量％的氢氧化钾溶液；加毕，在95'C温度下反应9小时；反应完毕，冰水冷却 至室温，加入32克溴丙烷和6克聚乙二醇600 (PEG600);加毕搅拌，升温回流 反应，HPLC跟踪至原料反应完全；反应完毕，冰水冷却，静置片刻，分液；分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加68. 5克浓度为40重量%的氯化锌溶 液；加毕搅拌0.5小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；2-硝 基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物用20毫升甲醇和80毫升去离子水混合液打 浆，氮气保护下，滴加40克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液，加毕搅拌0.5小 时，过滤，真空干燥得到36. 0克2-硝基-4-丙硫基苯胺，收率为84.9%，含量^ 99%。实施例3、向1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入78. 0克2-硝基 -4-硫氰基苯胺、400毫升丙醇，搅拌溶解；在氮气保护下，滴加80克浓度为40 重 %氢氧化钠溶液；加毕，在65'C温度下反应10小时；反应完毕，冰水冷却 至室温，加入64.0克溴丙垸和12克聚乙二醇600 (PEG600);加毕搅拌，升温 回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；反应完毕，冰水冷却，静置片刻，分液； 分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加140克浓度为40重量%氯化锌溶液； 加毕搅拌0. 5小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物用40毫升甲醇和160毫升去离子水混合液打浆， 氮气保护下，滴加80克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液，加毕搅拌0.5小时， 过滤，真空干燥得到70.2克2-硝基-4-丙硫基苯胺，收率为82.8%，含量≥99%。
权利要求
1. 一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法，其制备过程如下向2-硝基-4-硫氰基苯胺中加入C1～C4烷基醇，搅拌溶解，加入的C1～C4烷基醇的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为4～10；在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液；在50～120℃温度下反应6～11小时；待冷却至室温后，加入2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1～2倍的溴丙烷和2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1％～10％的聚乙二醇200～20000，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；待冷却至室温后，分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1～1.2倍的浓度为20～80重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.3～1小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；在2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物中加入甲醇和去离子水混合液后打浆，甲醇和去离子水混合液中甲醇和去离子水的体积比为1∶3～9，加入的甲醇和去离子水混合液的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为3～10；再在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加毕搅拌0.3～1小时，过滤，真空干燥得到2-硝基-4-丙硫基苯胺。
2、根据权利要求1所述的氧阿苯达唑的制备方法，其特征是，C1 C4烷基 醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；溴丙垸的滴加量为2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔 量的1.1 1.3倍；聚乙二醇200 20000为聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用 量为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的3 5%;氯化锌溶液的浓度为40 60重量％。
全文摘要
本发明涉及一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法，其制备过程为将2-硝基-4-硫氰基苯胺搅拌溶解于C1～C4烷基醇中，再滴加氢氧化钠或氢氧化钾溶液；在50～120℃温度下反应6～11小时后，加溴丙烷和聚乙二醇200～20000，至原料反应完全；分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加氯化锌溶液制得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；在2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物中加入甲醇和去离子水混合液后打浆，再滴加氢氧化钠或氢氧化钾溶液制得2-硝基-4-丙硫基苯胺。本发明具有产品收率高、生产过程清洁安全、产品纯度高和能实现工业化的优点。
文档编号C07C319/00GK101270068SQ200810023968
公开日2008年9月24日 申请日期2008年4月23日 优先权日2008年4月23日
发明者刘祥宜, 张建峰, 朱建民, 邢国平 申请人:常州亚邦齐晖医药化工有限公司