专利名称：低刺激性大蒜素衍生物及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物，特别涉及一种大蒜素衍生物，还涉及该衍生物 的合成方法和应用。
背景技术：
大蒜(Alliiridum)是中国传统的食药两用植物，大蒜素是从大蒜球茎 中提取分离得到的有效成分，结构式为CH2=CH-CH2-S-S-S-CH2-CH=CH2,化学 名称为二烯丙基三硫醚。科学研究结果表明，大蒜素具有多方面的医疗和保 健作用，其对多种细菌、病毒、真菌等病原微生物及肿瘤等都有不同程度的 抑制和杀灭作用，另外，它还具有降血压、降血脂、降血糖、提高机体免疫 力和抗氧化等药理活性。目前，大蒜素在临床上主要作为抗菌.药物使用，有 天然广谱抗生素之誉，适用于细菌感染和深部真菌感染。但是，大蒜素存在 刺激性强和稳定性差等缺点，使其推广应用受到很大限制。
目前，国内外学者主要通过包埋法、微波超声法等物理方法来降低大蒜 素的刺激性，但是这些方法不能从根本上解决问题，而且有可能降低大蒜素 的药理活性。其中，P-环糊精包合法是公认较好的方法，但也存在包封率不 高、效果不理想、成本较高等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种抗菌活性强、刺激性低的大蒜 素衍生物。
为达到此目的，本发明的大蒜素衍生物，具有下述通式(I):(S)n2
(I)
其中，虚线任选地表示键或不表示键，当表示键时为双键，当不表示键时为单 键；rh为从1至20的任一整数；112为从2至4的任一整数；R,、 112和113为氢或 C卜2。烷基；R4为氢或Cw。烷基；当虚线表示键、ni为1、 112为3、 114为氢时，R卜 Rs和R3中至少有一个为d-2。烷基。
所述d-2。烷基是指具有一个或多个碳原子的直链或支链的烷基，例如曱基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五 烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九坑基、二十烷基等。
进一步，&为从1至12的任一整数；112为2或3; R" 112和l为氢或Cw0 烷基；R4为氢或Cw。烷基；
进一步，n,为从l至6的任一整数；112为3; Ri、 112和113为氬、曱基或乙基； l为氢。
本发明的目的之二在于提供一种简便易行的合成所述大蒜素衍生物的方法。
为达到此目的，所述大蒜素衍生物的合成方法，以通式(II)溴化物为起始 原料，以硫代硫酸钠和硫化钠为亲核试剂，在溶剂中进行亲核反应，即制得相 应的大蒜素衍生物；
R3
(II)
其中，虛线任选地表示键或不表示键，当表示键时为双键，当不表示键时为单
键；rii为从l至20的任一整数；Ri、 112和113为氢或d—2。烷基；114为氢或Cw。烷基；
当虛线表示键、ih为1、 R4为氢时，R!、 R2和R3中至少有一个为Cw。烷基。
进一步，所述溴化物与硫代硫酸钠的反应摩尔比为1 : 1~3，溴化物与硫化
钠的反应摩尔比为1 : 1~2;
进一步，所述反应条件为在温度20 ~ IO(TC条件下搅拌反应；
进一步，所述反应溶剂选自二曱基亚砜、曱醇水溶液、乙醇水溶液、水中
的一种；
进一步，所述曱醇水溶液含有体积百分浓度为10%~60%的甲醇；所述乙醇 水溶液含有体积百分浓度为5% ~ 50%的乙醇。
本发明的目的之三在于提供所述大蒜素衍生物在制备抗菌药物中的应用。 本发明的目的之四在于提供所述大蒜素衍生物在制备香料或调味剂中的应用。
本发明的有益效果在于本发明公开了大蒜素衍生物，和大蒜素比较，大 蒜素衍生物具有抗菌活性增强、刺激性降低的优点，可用于制备抗菌药物；此 外，大蒜素衍生物具有特殊的大蒜香气和味道，还可用于制备香料或调味剂；
本发明的大蒜素衍生物可以相应的溴化物为起始原料，以硫代石克酸钠和硫化钠 为亲核试剂，在溶剂中进行亲核反应而制得，合成方法简单易行。 本发明为重庆市科学技术委员会资助项目。
具体实施例方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优 选实施例作进一步的详细描述。
实施例l、 二(2-曱基烯丙基)三硫醚的制备
按产品理论制得量10. 3g计算原料用量；准确称取40g硫.代疏酸钠，加 入体积百分浓度为30°/ 的乙醇水溶液使溶解，于温度20。C、搅拌反应条件下， 緩慢滴加曱代烯丙基溴13. 4g，滴加完毕后反应4小时，再加入浓度为lg/mL的硫化钠水溶液50mL,反应过夜，最后静置分层，取上层，水洗，无水硫 酸钠干燥、过滤，得油状物质8. 8g;产率为85.0%。 实施例2、 二(3-曱基-2-丁烯基)三硫醚的制备
按产品理论制得量11.8g计算原料用量；准确称取40g硫代硫酸钠，加 入体积百分浓度为40%的曱醇水溶液使溶解，于温度30。C、搅拌反应条件下， 緩慢滴加1-溴-3-曱基-2-丁烯14. 8g，滴加完毕后反应5小时，再加入浓度 为lg/mL的硫化钠水溶液60mL,反应过夜，最后静置分层，取上层，水洗， 无水硫酸钠千燥、过滤，得油状物质9. 4g;产率为80. 0%。
实施例3、 二(3-丁烯基)三硫醚的制备
按产品理论制得量10. 4g计算原料用量；准确称取40g疏代硫酸钠，用 水溶解，于温度25。C、搅拌反应条件下，緩慢滴加4-溴-1-丁烯13. 4g，滴 加完毕后反应4小时，再加入浓度为lg/mL的石克化钠水溶液65mL,反应过夜， 最后静置分层，取上层，水洗，无水硫酸钠干燥、过滤，得油状物质9. 2g; 产率为89. 2%。
实施例4、 二(4-戊烯基)三硫醚的制备
按产品理论制得量11.8g计算原料用量；准确称取40g硫代硫酸钠，加 入体积百分浓度为10%的曱醇水溶液使溶解，于温度30。C、搅拌反应条件下， 緩慢滴加5-溴-1-戊烯14. 8g,滴加完毕后反应6小时，再加入浓度为lg/mL 的硫化钠水溶液40mL，反应过夜，最后静置分层，取上层，水洗，无水疏酸 钠干燥、过滤，得油状物质IO. 3g;产率为87. 5%。
实施例5、 二(5-己烯基)三疏醚的制备
按产品理论制得量13. 2g计算原料用量；准确称取40g硫代疏酸钠，加 入体积百分浓度为50%的曱醇水溶液，于温度60'C、搅拌反应条件下，緩慢 滴加6-溴-l-己烯16. 3g，滴加完毕后反应8小时，再加入浓度为lg/mL的硫 化钠水溶液55mL,反应过夜，最后静置分层，取上层，水洗，.无水疏酸钠干 燥、过滤，得油状物质IO. 9g;产率为82. 0%。
实施例6、 二(3, 7， 11, 15-四曱基-3-十六烯基)三硫醚的制备 按产品理论制得量32. 8g计算原料用量；准确称取80g硫.代硫酸钠，加 入二曱基亚砜(DMSO)使溶解，于温度70。C、搅拌反应条件下，緩慢滴加1 -溴-3， 7， 11， 15-四曱基-3-十六烯35,8g，滴加完毕后反应24小时，再加入 浓度为lg/mL的硫化钠水溶液100mL，反应过夜，最后静置分层，取上层， 水洗，无水硫酸钠干燥、过滤，得油状物质23. Og;产率为70. 1%。 实施例7、 二丁基三好b醚的制备
按产品理论制得量10. 8g计算原料用量；准确称取40g硫代硫酸钠，加 入体积百分浓度为10%的乙醇水溶液使溶解，于温度8(TC、搅拌反应条件下， 緩慢滴加溴代丁烷13. 6g，滴加完毕后反应6小时，再加入浓度为lg/mL的 硫化钠水溶液50mL,反应过夜，最后静置分层，取上层，水洗，无水硫酸钠 干燥、过滤，得油状物质8. 9g;产率为82. 4%。
实施例8、 二己基三硫醚的制备
按产品理论制得量13. 4g计算原料用量；准确称取40g硫代硫酸钠，加 入体积百分浓度为50%的乙醇水溶液使溶解，于温度90。C、搅拌反应条件下， 緩慢滴加溴代己烷16. 5g,滴加完毕后反应10小时，再加入浓度为lg/mL的 硫化钠水溶液65mL,反应过夜，最后静置分层，取上层，水洗，无水硫酸钠 干燥、过滤，得油状物质IO. lg;产率为75.3%。
实施例9、十六烷基三辟u醚的制备
按产品理论制得量27. 3g计算原料用量；准确称取80g硫代硫酸钠，加 入DMSO使溶解，于温度100。C、搅拌反应条件下，緩慢滴加溴代十六烷基3 0. 4g,滴加完毕后反应18小时，再加入浓度为lg/mL的碌L/f匕钠水溶液90mL, 反应过夜，最后静置分层，取上层，水洗，无水硫酸钠干燥、过滤，得油状 物质19，5g;产率为71.6%。
参照上述方法，可以制备出本发明通式所表述的其它大蒜素衍生物。
大蒜素衍生物的抑菌试验
方法采用常量肉汤稀释法测定本发明大蒜素^f汙生物对金黄色葡萄球菌、 大肠杆菌和白色念珠球菌的最低抑菌浓度(MIC)。
结果见表l，和大蒜素相比，本发明大蒜素衍生物的抗菌活性提高。
表l、本发明大蒜素衍生物的MIC ((Lig/mL)
化合物名称菌种
金黄色葡萄球菌大肠杆菌白色念珠J求菌
大蒜素646464
二(3-丁烯基)三硫醚163232
二 (4-戊烯基)三硫醚81616
二 (3-曱基-2-丁烯基)三疏醚16328
二丁基三硫醚323216
二己基三碌^醚321616
大蒜素衍生物的皮肤刺激性试验
方法取体重2. 0-2. 5 kg的大耳白兔，釆用同体左右侧自身对比，随机 分为大蒜素衍生物组和大蒜素对照组两个大组，每个大组又分为完整皮肤组 和破损皮肤组两个小组，每小组3只；于实验前24小时将家兔背部两侧毛剪短， 用质量百分浓度为20y。的Na2S水溶液脱毛，每侧约50cm、破损皮肤的制作是 将家兔去毛后消毒，用砂纸磨擦皮肤，以渗血为度，左右侧皮肤破损程度基 本一致；每小组家兔左侧脱毛区涂抹本发明大蒜素衍生物或大蒜素，右侧脱 毛区涂抹质量百分浓度为1°/。的吐温-80水溶液，每天2次，每次lmL,连续给药 7天，末次给药后，分别于12、 24、 48、 96小时观察并记录涂药部位有无红斑 和水肿等情况，计算皮肤刺激反应平均积分，作刺激性强度评价。
结果在大蒜素衍生物组中，完整皮肤组家兔的皮肤刺激反应平均积分 于12、 24小时在0. 5-1. 9之间，表现为轻度刺激性，于48小时在0-0. 4之间，
刺激性消失；破损皮肤组家兔的皮肤刺激反应平均积分于12、 24小时在 2. 0-5.9之间，表现为中度刺激性，于48小时在0. 5-1. 9之间，表现为轻度刺 激性，于96小时在0-0. 4之间，刺激性消失；而在大蒜素对照组中，大蒜素对 完整皮肤的刺激性于96小时消失，对破损皮肤的刺激性于l周后消失；和大蒜 素相比，本发明大蒜素衍生物对皮肤的刺激性降低。
基于上述试验结果，本发明的大蒜素衍生物具有抗菌活性强、刺激性低的 优点，可用于制备抗菌药物。此外，本发明的大蒜素衍生物具有特殊的大蒜香 气和味道，还可作为香料或调味剂使用。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽 管通过参照本发明的某些优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的 普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变， 而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
权利要求
1、大蒜素衍生物，具有下述通式(I):其中，虚线任选地表示键或不表示键，当表示键时为双键，当不表示键时为单键；n1为从1至20的任一整数；n2为从2至4的任一整数；R1、R2和R3为氢或C1-20烷基；R4为氢或C1-20烷基；当虚线表示键、n1为1、n2为3、R4为氢时，R1、R2和R3中至少有一个为C1-20烷基。
2、 根据权利要求1所述的大蒜素衍生物，其特征在于n,为从1至12的任 一整数；rh为2或3; Ri、 112和113为氢或Ch。坑基；114为氢或Cw。烷基。
3、 根据权利要求2所述的大蒜素衍生物，其特征在于"为从1至6的任 一整数；rh为3; Ri、 1和113为氢、甲基或乙基；114为氢。
4、 权利要求1所述的大蒜素衍生物的合成方法，其特征在于以通式(II) 溴化物为起始原料，以硫代硫酸钠和硫化钠为亲核试剂，在溶剂中进行亲核反 应，即制得相应的大蒜素衍生物；r4 (II) 其中，虛线任选地表示键或不表示键，当表示键时为双键，当不表示键时为单键；仏为从1至20的任一整数；R,、 112和113为氢或Cw。烷基；R^为氢或Cw。烷基； 当虚线表示键、m为l、 114为氢时，R,、 R2和R3中至少有一个为Cw。烷基。
5、根据权利要求4所述的大蒜素衍生物的合成方法，其特征在于所述溴 化物与硫代硫酸钠的反应摩尔比为l:l~3,溴化物与硫化钠的反应摩尔比为 l : i ~2。
6、 根据权利要求4所述的大蒜素衍生物的合成方法，其特征在于所述反 应条件为在温度2 0 ~ 10 0 °C条件下搅拌反应。
7、 根据权利要求4所述的大蒜素衍生物的合成方法，其特征在于所述反 应溶剂选自二曱基亚砜、曱醇水溶液、乙醇水溶液、水中的一种。
8、 根据权利要求7所述的大蒜素衍生物的合成方法，其特征在于所述曱 醇水溶液含有体积百分浓度为10%~60%的曱醇；所述乙醇水溶液含有体积百分 浓度为5%~50%的乙醇。
9、 权利要求1所述的大蒜素衍生物在制备抗菌药物中的应用。
10、 权利要求1所述的大蒜素衍生物在制备香料或调味剂中的应用。
全文摘要
本发明公开了下述通式(I)的大蒜素衍生物，其中虚线任选地表示键或不表示键，当表示键时为双键，当不表示键时为单键；n<sub>1</sub>为从1至20的任一整数；n<sub>2</sub>为从2至4的任一整数；R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>为氢或C<sub>1-20</sub>烷基；R<sub>4</sub>为氢或C<sub>1-20</sub>烷基；当虚线表示键、n<sub>1</sub>为1、n<sub>2</sub>为3、R<sub>4</sub>为氢时，R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>中至少有一个为C<sub>1-20</sub>烷基；和大蒜素比较，本发明大蒜素衍生物具有抗菌活性增强、刺激性降低的特点，可用于制备抗菌药物；还具有大蒜香气和味道，可用于制备香料或调味剂；本发明还公开了大蒜素衍生物的合成方法，以通式(II)溴化物为起始原料，以硫代硫酸钠和硫化钠为亲核试剂，在溶剂中进行亲核反应而制得，方法简单。
文档编号C07C321/18GK101376640SQ20081007036
公开日2009年3月4日 申请日期2008年9月24日 优先权日2008年9月24日
发明者任方奎, 何小燕, 华 左, 竞 李, 李逐波, 田金凤, 秦光成, 罗永煌, 莉 邓 申请人:西南大学