专利名称：N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法
技术领域：
本发明涉及抗爱滋病药物奈非那韦(Ndfmavir)的关键中间体(2S.3R) -:^-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的合成方法。属有机化工合成技 术领域。
(二)
背景技术：
(2S.3R) ->1-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇{ (2S.3R) -N-benzyloxycarbonyl-3-amino- l-chlorO"4-phenylthio-2-butanol}是抗爱滋病药物奈非 那韦(Nelfmavir)的关键中间体。奈非那韦是一种非肽类人类免疫缺陷病 毒(fflV)具有口服生物活性的蛋白酶抑制剂，可与其它逆转录酶抑制剂 联用于成人和儿童HIV的治疗。美国国家癌症研究所的研究人员将6种已 被批准的抗艾滋病药物作用于实验室中培养出的多种癌细胞，结果发现， 其中3种药物能显著延缓癌细胞生长。这3种药物中最有效的是奈非那韦， 它不仅能够抑制细胞中降解蛋白质的酶的活动，也可以阻止注射了癌细胞 的实验鼠体内的肿瘤生长，是"鸡尾酒疗法"的基本药物之一。由于该产 品生产工艺复杂，原料及中间体价格昂贵，生产过程安全控制较高，因此 开发新的制备工艺，降低生产成本引起人们广泛关注。众多的文献和专利 报道了各自的制备方法。目前有文献报导了其制备方法，具体如下
EP604185A1报道的合成方法需要进行三次快速层析，然后在-78。C的 低温下用CH2Cl2重结晶纯化，收率仅为26.2%。
WO2002064553Al、 EP0774453禾卩W09845271A1披露的方法或工艺 路线长，或大量使用易燃易爆的化学品，因此人们仍在不停探索新的合成 工艺，以满足医疗领域的需要。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种反应安全性高、产品收率 相对较高、产品纯度高、熔点旋光度好、成本低的合成N-苄氧羰基-3-氨基 -1 -氯-4-苯硫基-2-丁醇的方法。
本发明的目的是这样实现的 一种-N-苄氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯硫基 -2-丁醇合成方法，其特征在于所述方法是以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺 酸为起始原料，经重氮化、选择性还原和水解制得，所述方法包括如下工 艺步骤
步骤一、重氮化
将吡啶和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶 剂I中，在温度为-60 20。C下反应0.5 2h，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反 应l 4h，反应进行完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷， 将反应体系升温至室温，用等体积饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余溶 剂I即获得中间化合物I，
所述有机溶剂I是甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一种；该有机溶剂中N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比浓度为
80/o~12%;
所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比浓度为5~15%;
所述N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化剂的投
料摩尔比为N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸:重氮甲烷吡啶酸活化剂=1:
1~2: 1~2: 1~2，
所述的酸活化剂是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、PC13、 PC15、 so2ci2 中的一种，
步骤二、选择性还原
滴加5~15%重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物1的 有机溶剂II中，在-5 -4(TC下保温反应l-2h，反应完成后，用饱和氯化钠洗 涤，减压蒸馏去除多余有机溶剂II即得化合物II粗品，
所述中间化合物I与氯化氢的投料摩尔比为中间化合物I :氯化氢=1:
1~2;
所述有机溶剂n是四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一 种，该有机溶剂n中中间化合物i的重量百分比浓度为i~3%， 步骤三、水解
将化合物ii粗品倒入含有催化剂的有机溶剂ni中，-io~-3o°c下保温反应
l-4h，然后用无机酸酸化反应产物至PH=2~4，加入与反应溶液等体积的环 己烷，静置3-4h，然后离心、漂洗、干燥，即获得(2S.3R) -^[-苄氧羰基-3-氨基小氯_4-苯硫基-2-丁醇，所述化合物II粗品与催化剂的投料摩尔比为化合物II粗品催化剂=1:
1~2;
所述的催化剂是异丙醇铝、NaBH4或KBH4中的一种；
所述无机酸是HC1、 HS04或稀H3P04中的一种；
所述有机溶剂ni是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，该
有机溶剂m中催化剂的重量百分比浓度为5~10%。
本发明方法工艺简便，原料易得，成本低，适于工业化的生产，产品 总摩尔收率达65%，熔点旋光度好，产品光学纯度达99%以上，可用于合 成奈非那韦药物，产品生产过程不使用有毒的原料和溶剂，因此生产过程 安全可靠。
具体实施例方式
本发明涉及的N-苄氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法，所 述方法是以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸为起始原料，经重氮化、选择 性还原和水解制得，所述方法包括如下工艺步骤
步骤一、重氮化
将吡啶和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶 剂I中，在温度为-60 -20。C反应0.5 2h，加入重氮甲垸的乙醚溶液，反应 l~4h，反应进行完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷，将 反应体系升温至室温，用等体积饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余溶剂 I即获得中间化合物I ,
所述有机溶剂I是甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一种；该有机溶剂I中N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比浓度为 8%~12%;
所述重氮甲垸的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比浓度为5~15%;
所述N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲垸、吡啶和酸活化剂的投
料摩尔比为N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸重氮甲垸吡啶酸活化剂=1:
1~2:卜2: l~2c
所述的酸活化剂是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、PC13、 PC15、 so2ci2
中的一种，
其反应通式为
PhCH2Q
酸活化剂
吡使
PhCH20
重氮甲垸
步骤二、选择性还原
滴加5~15%重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物I的 有机溶剂II中，在-5 -4(TC保温反应l-2h，反应完成后，用饱和氯化钠洗涤， 减压蒸馏去除多余有机溶剂II即得化合物II粗品，
所述中间化合物I与氯化氢的投料摩尔比为中间化合物I :氯化氢=1:
卜2;
所述有机溶剂n是四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一
种，该有机溶剂n中中间化合物i的重量百分比浓度为i~3%，其反应通式为:
O
PhCH20z 、N H
氯化氢醋酸乙酯溶液
PhCH20
步骤三、水解
将化合物ii粗品倒入含有催化剂的有机溶剂ni中，-10 -30^:保温反应
l-4h，然后用无机酸酸化反应产物至PH=2~4，再通过浓縮、溶解和析晶从 反应产物中收集本反应的目标产物——中间体N-苄氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯 硫基-2-丁醇。
所述化合物II粗品与催化剂的投料摩尔比为化合物II粗品催化剂=1:
1~2;
所述的催化剂是异丙醇铝、NaBH4或KBH4中的一种， 所述无机酸是HC1、 HS04或稀H3P04中的一种；
所述有机溶剂m是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，该有
机溶剂III中催化剂的重量百分比浓度为5~10%;其反应通式为
催化剂<formula>formula see original document page 9</formula>按照本发明优选的技术方案，所有反应必须在无水条件下进行，因此所 采用的溶剂以及所反应的物料均先进行脱水处理。
按照本发明优选的技术方案，步骤三在反应结束后，加入与反应溶液等
体积的环己垸，静置3-4h，然后离心、漂洗、干燥，即获得(2S.3R) -N-节 氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯硫基-2-丁醇。
本发明的生产方法，工艺简便，原料易得，适于工业化的生产，产品总 摩尔收率达65%，产品光学纯度达99%以上，可用于合成奈非那韦药物，产 品生产过程不使用有毒的原料和溶剂，因此生产过程安全可靠。
实施例
步骤一、将8kgN-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸溶于100L醋酸乙酯中， 将其冷却至-50。C，保持在该温度以下，加入4.3L吡啶和3L氯甲酸乙酯， 0.5h后加入重氮甲烷的乙醚溶液28Kg(重氮甲烷的重量百分比浓度为100/0)。 TLC显示反应己进行完全后，加入3L饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲 烷，将反应体系自然升温至室温，用等体积饱和氯化钠洗涤一次，减压蒸馏 去除多余醋酸乙酯得中间化合物I。
步骤二、将15kg中间化合物I溶解于300L无水醋酸乙酯中，将其冷却 至-l(TC，保持该温度的情况下，滴加10%重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙 酯溶液60Kg。 TLC显示反应完成后，用饱和氯化钠洗涤两次，减压蒸馏去 除多余无水醋酸乙酯得化合物II粗品。
步骤三、将15kg催化剂异丙醇铝溶解于300L甲苯中，冷却至-20。C， 加入20kg化合物II粗品，TLC显示反应完成以后，用10。/。的盐酸溶液调PH值至3，然后加入200L环己烷，搅拌5min后静置4h，然后将料液过滤，滤 饼用环己垸洗涤后烘干，得到光学纯度为99.62%的目标产物>^-节氧羰基-3-氨基一1_氯_4-苯硫基-2-丁醇，三步摩尔总收率为65%。
权利要求
1、一种(2S. 3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法，其特征在于所述方法是以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸为起始原料，经重氮化、选择性还原和水解制得，所述方法包括如下工艺步骤步骤一、重氮化将吡啶和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶剂I中，在温度为-60～-20℃下反应0.5～2h，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反应1～4h，反应进行完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷，将反应体系升温至室温，用等体积饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余溶剂I即获得中间化合物I，所述有机溶剂I是甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一种；该有机溶剂中N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比浓度为8％～12％；所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比浓度为5～15％；所述N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化剂的投料摩尔比为N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸∶重氮甲烷∶吡啶∶酸活化剂＝1∶1～2∶1～2∶1～2，所述的酸活化剂是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、PCl3、PCl5、SO2Cl2中的一种，步骤二、选择性还原滴加5～15％重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物I的有机溶剂II中，在-5～-40℃下保温反应1-2h，反应完成后，用饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余有机溶剂II即得化合物II粗品，所述中间化合物I与氯化氢的投料摩尔比为中间化合物I∶氯化氢＝1∶1～2；所述有机溶剂II是四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一种，该有机溶剂II中中间化合物I的重量百分比浓度为1～3％，步骤三、水解将化合物II粗品倒入含有催化剂的有机溶剂III中，-10～-30℃下保温反应1-4h，然后用无机酸酸化反应产物至PH＝2～4，加入与反应溶液等体积的环己烷，静置3-4h，然后离心、漂洗、干燥，即获得(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇，所述化合物II粗品与催化剂的投料摩尔比为化合物II粗品∶催化剂＝1∶1～2；所述的催化剂是异丙醇铝、NaBH4或KBH4中的一种，所述无机酸是HCl、HSO4或稀H3PO4中的一种；所述有机溶剂III是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，该有机溶剂III中催化剂的重量百分比浓度为5～10％。
全文摘要
本发明涉及一种(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法，是以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸为起始原料，经重氮化、选择性还原和水解制得，所述方法包括如下工艺步骤将吡啶和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶剂I中反应，加入重氮甲烷的乙醚溶液反应，得中间化合物I；滴加氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物I的有机溶剂II中，在-20～-40℃下保温反应1-2h，得化合物II粗品；将化合物II粗品倒入含有催化剂的有机溶剂III中反应，用无机酸酸化反应产物至pH＝2～4，得N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇。本发明方法反应安全性高、产品收率相对较高、产品纯度高、熔点旋光度好、成本低。
文档编号C07C323/43GK101508664SQ20091002522
公开日2009年8月19日 申请日期2009年2月25日 优先权日2009年2月25日
发明者徐志远, 朱一宽, 淮 陆, 高桂祥 申请人:江阴暨阳医药化工有限公司