专利名称：一种分离提纯阿米卡星的方法
技术领域：
本发明涉及阿米卡星的分离提纯方法，特别是涉及一种采用连续 色谱分离系统技术对阿米卡星进行分离提纯的方法。
背景技术：
阿米卡星是一种氨基糖苷类抗生素，用于治疗多种细菌感染。阿
米卡星依靠于细菌30S亚基结合，阻断细菌蛋白质的合成而起到抗菌 作用。常用于治疗严重的多药物耐药的革兰氏阴性菌医院获得性感 染，如绿脓杆菌、不动杆菌和肠杆菌等。
目前阿米卡星的生产方法普遍采用以卡那为原料经化学反应而 来，在终反应混合液中主要存在以下几种组分AHBA、 KNA、 K6、 K29、 K8、 Kll，在正常的反应中K6与K11的含量都比较低；而K8 与K29为同分异构体，性质极为相似，其中K8为所需要的有效组分， 同时K29与KNA均需要回收以降低生产成本。而提纯K8主要采用 树脂法，所用到的设备是固定床，在该法中由于K8与K29的分离特 别困难，在现今工艺中为了提高K8的纯度，存在一系列缺点
1) 生产周期很长，由于树脂量大，单位树脂的利用率非常低， 而且固定床在一次性投资时数量大，占地面积非常大；
2) 再生试剂用量大(包括用水)，环境污染比较严重，特别是 含氨的废水，环保压力非常大；
3) K8与K29的分离效果差，在树脂解析收集液中，K8与K29 混合液所占比重大；K8收集液纯度低，以至降低了后续工段的收率；4)整个树脂提取工段的收率低。
发明内容
本发明的目的在于针对目前阿米卡星分离提纯技术采用的固定 床生产方法所存在的缺点，提供一种改良的阿米卡星提纯方法——连 续色谱分离系统生产方法，使阿米卡星料液经连续色谱分离系统后能 够更有效地得到分离提纯，并降低生产成本，简化生产方法、縮短生 产周期，减少污染。
本发明的技术方案是阿米卡星料液经过连续色谱分离系统，取 代了原有的固定床分离设备，使得原有的固定床的吸附、淋洗、洗脱、 再生等整个工段中整合在圆盘传送式逆流连续色谱分离系统内，它将 原有的固定床中的整段树脂分割成若干段，在原工艺方法传质区前面 的那部分树脂重新位于一个或几个小的树脂柱内，这样可以重新进入 吸附-洗脱-再生等循环内，利用起原来未被起用的部分树脂，树脂利 用率就大大提高了，同时还可以减少化学试剂、水等的消耗量。圆盘 传送式连续色谱分离系统拥有大量的柱(分离)单元，也使得它们能 非常有效地应用于连续分级生产过程。
根据阿米卡星料液中各成分的特性，本发明所选择的树脂为弱酸
阳离子交换树脂，树脂颗粒直径在0.22mm以下，均匀度95%以上， 并将连续色谱分离整个流程30个分离小单元分为四个区域，各个区 域组成如下
1)吸附区该区域共10个单元，通过流速控制，原料首先进 第一组三个单元(3 口并联)，从各口流出的液体汇合后与吸附水洗区的水洗液一并混合后再进入第二组的另外三个单元(3 口并联)对 应的树脂罐，各对应口的流出液再进入剩下的第三组四个单元(4口 并联)对应的树脂罐，流出液为废液；
2) 水洗区该区共1个单元，经过吸附后，各树脂罐需要水洗， 位于吸附区后，树脂罐旋转到吸附水洗区后，夹带在树脂间的料液(主 要是澄清液)被水顶出，流出液与吸附区第一组的流出液混合一同进 入第二组阀口对应的树脂罐，洗去夹杂在树脂空隙中的料液并尽量带 走杂质，防止料液夹带进入解析区，通过取水洗区单元出口样以确定 洗涤效果；
3) 解析区该解析区共13个单元，用连续、梯度解析方式，且 全部采用正进料，并分别收集各出口解析液；
4) 再生区该区共6个单元，均单独进料，且为逆向进料，每
一步再生后的冲洗水均运用混合器来配制试剂从而达到再利用。 相对于传统的固定床分离系统，本发明优点在于-
1) 将原固定床工艺的所有步骤都集合在一套工艺系统中；
2) 使系统简单化，并减少工艺管道的布置，系统紧凑；
3) 树脂利用率高，使产品的浓度、纯度及收率最优化；
4) 在树脂内部可以比较容易进行正、逆流，可以疏松树脂，防 止其结块；
5) 减少化学试剂与水的用量，减少废水的排放；
6) 系统采用自控装置，减少劳动负荷；
图1为本发明分离提纯的方法流程图。
具体实施方式
下面结合图1及实施例进行详细说明本发明所选树脂为弱酸阳离子交换树脂，树脂颗粒直径在0.22mm以下，均匀度95%以上，每个树脂罐填装量为0.23m3，树脂 罐实际体积为0.26m3，树脂罐尺寸为0640x800mm，实际填装比为 90%。系统总尺寸约为5x5x6.5 (长x宽x高)。分为以下几个区域(1) 吸附区(2~11单元)该区域中各个单元树脂罐分为三组，通过流速控制，原料首先进 入2 4号口 (3 口并联)，从各口流出的液体会合后与1号口的水洗 液一并混合再进入5 7号阀口 (3 口并联)对应的树脂罐，各对应口 的流出液混合再进入8 11号口对应的树脂罐，流出液为废液。(2) 水洗区(1单元)经过吸附后，各树脂罐需要水洗，位于吸附区后。树脂罐旋转到 吸附水洗区后，夹带在树脂间的料液(主要是澄清液)被水顶出，流 出液与吸附区2~4号口的流出液混合一同进入5~7号单元对应的树脂 罐。洗去夹杂在树脂空隙出的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进 入解析区，提高解析液的纯度，并将其水洗液并入到吸附区，再次吸 附水洗液中的有效组分，通过取l号出口样以确定洗涤效果。(3) 解析区(18~30单元)在该解析区，用连续、梯度解析方式，解析区全部采用正进料，分别收集各出口解析液，根据工艺方法设计分为如下几个部分-1) 29-30号并联进0.6N氨水解析液直接排入下水道；2) 27-28号并联进0.4N氨水，解析液收集主要为KNA;3) 25-26号并联进0.6N氨水，解析液收集主要为K29;4) 24号进0.6N氨水，解析液收集，为K8和K29的混合，经过 pH调节后作为进料的一部分；5) 18-23号各单元采取并联的排列方式，进约0.8N氨水，各单 元出口处收集，主要组分为K8。(4)再生区(12~17号单元)该区6个单元均单独进料，且为逆向进料，每一步再生后的冲洗 水均运用混合器来配制试剂从而达到再利用。其中，17号为2N氢氧化钠；16号为水；15号为2N硫酸；14 号为水；13号为2N氨水；12号为水。本发明实例主要设计方法参数如下进料量 1.5m3/hr树脂总量 7m3树脂流动速率 0.56 mVhr 吸附后水洗 1.03m3/hr 解析区解析1 (0.6N氨水) 0.62 mVhr解析2 (0.4N氨水) 0.62m3/hr解析3 (0.6N氮水) 0.62mVhrhr解析5 (0.8N氨水) 1.23 mVhr再生区2 N碱 0.45 m3/hr水洗 1.45 m3/hr2 N酸 0.45 m3/hr水洗 1.3m3/hr2 N氮 0.56 m3/hr水洗 1.4m3/hr分离纯度解析产品分三部分。K8收集部分能够满足下游工艺 的要求；KNA与K29、 K8完全分开，可以满足回收的要求；K8与 K29的重叠部分通过调节后直接回到进料口，作为进料液的一部分。在本连续色谱分离系统内，可以做到批内回用，吸附后的水洗可 以重新回到吸附区，这样就减少吸附时的损失，充分交换料液中的有 效组分；在各步试剂再生后的水洗过程中的水可以回用各试剂的再生 中，水和试剂都可以回收利用。运行费用以及经济效益分析1)运行费用在连续色谱分离系统的运行费用主要集中在树脂、化学试剂、水这三部分，而主系统的电耗量极少(外围泵的电耗除外)。 在进料36mVd的情况下，系统树脂用量为7m3，寿命与固定床一样； 化学试剂98%硫酸 0.58 m3/d;氢氧化钠 0.86T/d;液氨 1.36 T/d;水用量 125 T/d。2)经济效益分析连续色谱分离系统应用于阿米卡星的纯化分离，具有如下效益① 减少树脂用量，减少再生试剂和水的消耗；② 收率提高；目前固定床K8收率为85%-90%，而连续色谱分 离的K8收率可以做到93%-98%，平均提高收率5%以上；◎除了以上直接的收益，连续色谱分离系统还将为合成分厂带 来占地面积的减少、操作的简便、生产周期的縮短等诸多益 处。
权利要求
1.一种分离提纯阿米卡星的方法，其特征在于采用连续色谱分离系统技术，并用弱酸性阳离子交换树脂，将连续色谱分离整个流程30个分离单元分为四个区域，各个区域组成如下1)吸附区该区域共10个单元，通过流速控制，原料首先进入第一组三个单元(3口并联)，从各口流出的液体汇合后与吸附水洗区的水洗液混合后再进入第二组的另外三个单元(3口并联)对应的树脂罐，各对应口的流出液再进入剩下的第三组四个单元(4口并联)对应的树脂罐，流出液为废液；2)水洗区该区共1个单元，经过吸附后，各树脂罐需要水洗，位于吸附区后，树脂罐旋转到吸附水洗区后，夹带在树脂间的料液(主要是澄清液)被水顶出，流出液与吸附区第一组的流出液混合一同进入第二组阀口对应的树脂罐，洗去夹杂在树脂空隙中的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进入解析区，通过取水洗区单元出口样以确定洗涤效果；3)解析区解析区共有13个单元，用连续、梯度解析方式，且全部采用正进料，并分别收集各出口解析液；4)再生区该区共有6个单元，均单独进料，且为逆向进料，每一步再生后的冲洗水均运用混合器来配制试剂从而达到再利用。
2. 根据权利要求1中所述一种分离提纯阿米卡星的方法，其所采用 的树脂为弱酸阳离子交换树脂，且树脂颗粒直径要求在0.22mm以 下，均匀度95°/。以上。
全文摘要
本发明公开了一种阿米卡星的分离提纯方法，是采用连续色谱分离系统技术，使用弱酸性阳离子交换树脂对阿米卡星原料液进行连续色谱分离。原料液经过连续色谱分离系统，将整个流程30个分离小单元分为四个区域吸附区、水洗区、解析区、再生区，取代现有的固定床分离设备，将原有的固定床中的吸附、水洗、解析、再生等整个工序整合在圆盘传送式逆流连续色谱分离系统内，使阿米卡星得到更有效的分离提纯，并降低了生产成本，简化生了产工艺，缩短了生产周期，减少了污染、提高了总收率。
文档编号C07H15/00GK101643487SQ20091004229
公开日2010年2月10日 申请日期2009年8月31日 优先权日2009年8月31日
发明者卢伯福, 孙洪贵, 李振峰, 李永强, 虞美辉, 陈洪景, 雷细良 申请人:厦门世达膜科技有限公司