专利名称：：具有抗肿瘤活性的新化合物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抑制肿瘤细胞增值活性和抑制血管生成作用活性的环二烯与醌和对二苯酚的新化合物及其在制药中的应用。
背景技术：
：在癌症治疗屮2个方面抑制原发瘤的生长及清除；控制和清除癌细胞的迁移和产生新的癌症病灶。针对这两个方面，除了外科手术切除肿块和其他物理手段包括放疗、激光治疗外，药物治疗的2类主要方法是1)抑制和/或杀伤、杀死癌细胞；2)抑制肿瘤血管生成以切断对癌细胞的氧气和营养的供给。目的旨在实现逆转或/和清除癌变细胞的肿瘤化学药物治疗是癌症治疗的一个重要手段，其主要作用方式(药物靶向)包括1)直接靶向肿瘤细胞的毒杀癌细胞或抑制癌细胞增殖；2)耙向肿瘤血管生成作用，阻止机体对癌细胞的营养和氧气供应等以及阻止癌细胞随着血流转移至新的病灶。这些药物直接或间接靶向癌细胞或/和靶向血管生成作用并调节相应的信号转导达到抑制肿瘤的生长、扩散和转移，并可能最终清除肿瘤。理论上直接毒杀(杀伤或杀死)癌细胞或抑制癌细胞的增殖是最有效的治疗癌症的方法，但由于癌细胞的高度异质性(包括可能的癌样干细胞的存在)使得一种药物很难有效调节处在不同分化阶段的癌细胞的信号转导；另一方面癌细胞基因的不稳定性又可能使得在直接作用于癌细胞的药物压力下癌细胞发生基因突变而致对药物的敏感性降低；加上癌症发现时一般已经处于中期以后此时癌症可能己经发生了转移，而药物能够到达的靶器官的能力的限制6使得药物不可能清除这些已经转移的新癌症病灶，这一切使得直接针对肿瘤细胞的治疗手段的有效率大大降低。血管生成作用(angiogenesis)与癌症的关系是Folkman上世纪70年代提出，目前已经发现癌症的发生(tumorigenesis)、生长(growth)、浸润(invasion)与转移(metastasis)和血管生成作用密切相关，因此通过抑制肿瘤血管生成相关的信号转导可以实现对恶性肿瘤治疗。由于抑制肿瘤血管生成作用的靶细胞是基因相对比较稳定的内皮细胞，肿瘤细胞的生存压力来源于血管生成的缺陷而不是直接来源于药物，所以肿瘤细胞本身和机体均不易产生抗药性。但这种方法的缺陷是一般它们只能抑制肿瘤组织的生长和肿瘤的转移而不能将已有的肿瘤病灶清除。本专利的寻找和发现有效的抗癌细胞增殖和抗肿瘤血管生成作用抑制剂，这些抑制剂可能被用于肿瘤及相关疾病的治疗。
发明内容本发明需要解决的技术问题是提供具有抑制肿瘤细胞增殖和阻断肿瘤血管生成作用的新化合物(环二烯与醌和对二苯酚的加合物)及其应用。解决上述技术问题的技术方案如下式(I)中的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体其中，Ri、R4、R5、X2、X3、X4、各自独立地为氢、任意取代的烃基、羟基、卤素、巯基、氨基、羧酸酯、或酰胺；R2、R3除不能为氢、甲基、取代或未取代的苯基外，各自独立地为任意取代的烃基、羟基、卤素、巯基、氨基、羧酸酯、或酰胺R6、R7、R8、R9、R1C)、Ru、R12、R13、Rw、R15、1116各自独立地为氢、任意取代的卤素、羟基、巯基、氨基、羧酸酯、或酰胺；B环内至少一个双键(包括可能的烯醇互变产生的环内双键)，但B环不能为取代或未取代苯环或苯醌；n为0到6的整数，当n为O时Ru、1116不存在。优选地，所述R2、R3与R4、R5组成取代或未取代的苯并环；所述R2、R3、R4、R5、XbX2、X3、X4中任一组或一组以上相邻碳上2个取代基为双键；或所述X汁X2或/和X3+X4为羰基、R2、R3、R4、Rs相邻碳上2个取代基可以为双键。优选地，所述R7+Rs、R9+R1G、Ru+R12、Ru+Ri4、R15+Ri6任--组为2个氢或羰基或者R6、R7、R8、R9、Ru)、Rn、R12、R13、R14、R5、R16相邻碳上两个取代基可以组成一个双键。当X,+X2、X3+X4为0，R3+R4为双键时其具有式(II)结构8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>当X!为ORn、X3为OR,8，X2+R4、X4+R3为双键时其具有式(III)结构其中R17、1118为任意磷酸酯或乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、苹果酸酯、乳酸酯、琥珀酸、或2-酮戊二酸酯等羧酸酯:当R8+Rn为双键时其具有式(IV)结构:当R6+Rg为双键时其具有式(V)结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>优选地，所述化合物具有以下结构其中，11=0,1,或2;R19，R加各自为为H、乳酸或苹果酸。具体地，其优选为2-叔丁基-5-(2-环己烯基)对苯二酚、2-叔丁基-5-(2-环己烯基)对苯醌、2，5-二(2-环己烯基)对苯二酚、2,5-二(2-环己烯基)对苯醌、2-叔丁基-5-(2-环己烯基)对苯二乙酸酯、2,5-二(2-环己烯基)对苯二乙酸酯、2-叔丁基-5-(2-环戊烯基)对苯二酚、2-叔丁基-5-(2-环戊烯基)对苯醌、2,5-二(2-环戊烯基)对苯二酚、2,5-二(2-环戊烯基)对苯醌、2-叔丁基-5-(2-环戊烯基)对苯二乙酸酯、2,5-二(2-环戊烯基)对苯二乙酸酯、2-叔丁基-5-(2-环己烯基)对苯二磷酸酯、2，5-二(2-环己烯基)对苯二磷酸酯、2-叔丁基-5-(2-环戊烯基)对苯二磷酸酯2,5-二(2-环戊烯基)对苯二磷酸酯、2-叔丁基-5-(2-环己烯基)对苯二羟基乙酸酯、2,5-二(2-环己烯基)对苯二羟基乙酸酯、2-叔丁基-5-(2-环戊烯基)对苯二乳酸酯、2,5-二(2-环戊烯基)对苯二乳酸酯、或2-(2-环己烯基)-萘酚。本发明的另一需要解决的技术问题是提供上述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在医药中的应用。解决上述技术问题的技术方案如下上述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。上述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备治疗由异常血管生成导致的病变药物中的应用，其中由异常血管生成导致的病变包括但不限于肿瘤新生血管生成及转移、关节炎疾病、视网膜病(包括糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜一静脉堵塞、早熟性视网膜病和老年黄斑变性)、牛皮癣、慢性炎性疾病或动脉硬化。本发明另一需要解决的技术问题是提供一种药物组合物。一种抗肿瘤药物组合物，其主要由上所述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体作为活性成分与至少一种药学上可接受的载体组成。本发明提供了一类新的化合物，该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖和阻断肿瘤血管生成作用，可为临床上提供一种新的抗肿瘤药物。图1化合物3对HUVEC(人脐带静脉内皮细胞)迁移抑制活性结果示意图；图2化合物3对HUVEC(人脐带静脉内皮细胞)成管抑制活性结果示意图。具体实施例方式本发明化合物的"药学上可接受的盐"包括本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、拧檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺11酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等的盐。如果本发明化合物为酸性的，则适当的"药学上可接受的盐"指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂。例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、二乙胺、2—二乙基氨基乙醇、2—二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N—乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。本发明所述化合物可具有不对称中心、手性轴及手性面，且存在的外消旋物、外消旋物混合物及单一非对映体和所有可能的同分异构体及其混合物包括旋光异构体均包括在本发明内。另外，本发明公开的化合物可以互变异构体存在，且两种互变异构形式都包括在本发明的范围内，即使仅描述了其中一种互变异构结构。例如，任何要求保护的下列化合物A都理解为包括互变异构结构B，且反之亦然，同样包括其混合物。当任何变量(例如R3、R4、R5、Re、R7等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。本发明所用术语"烃基"意指包括CVCs烷基、QrCs烯基、CVC8炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳垸基、杂环基、杂环烷基。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。本发明所用术语"烷基"意指包括具有特定碳原子数目的支链的、直链的或环状的饱和脂肪烃基。"C广C8烷基"中"OCV，的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。例如，"d-C8垸基"具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。术语"烯基"指直链、支链或环状的，含有2-8个碳原子及至少一个碳-碳双键的非芳香烃基。因此，"C2-Q烯基"指具有2-8个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可含有双键且如果指明了取代的烯基则此部分可被取代。术语"炔基"指直链、支链或环状的，含有2-8个碳原子及至少一个碳碳三键的非芳香烃基。因此，"C2-CV炔基"指具有2-8个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可含有三键且如果指明了取代的炔基则此部分可被取代。术语"卤素"意指包括氟、氯、溴和碘。所用的原料醌、酚、环二烯等除了市场购买的外，以下为相应的基本制备方法和原则，本领域的技术人员可以根据本发明制备到所述的任一种化合物1)醌的制备可以根据目标化合物的需要合成，如从单酚或二酚经过氧化得到醌；酚的制备可以由醌还原或在特定的位置引入酚羟基。2)环二烯的制备可以有对应的醇、卤代物等脱水、脱卤化氢或其它相应的反应得到。本发明所示的二烯与醌和酚之间的加合反应一般如下1.0mmole的醌或酚溶解于10.0ml甲苯中，加入1.2mmole的1,3-环二烯(如1,3-环己二烯或1，3-环戊二烯)和20mg(~0.11mmole)对甲苯磺酸或其它相近当量的酸，在75-85°C加热反应，薄层层析(TLC)跟踪反应进程。反应结束后(一般2个小时左右)，减压脱溶后硅胶柱层析。在考虑得到2个二烯分子加成物时使用3.0mmole的二烯。酚羟基酰化反应一般如下按酚羟基的摩尔量加入3倍当量的有机碱(如三乙胺、吡啶等)和1.5倍当量的酸酐或活化的羧酸，室温反应，TLC跟踪反应进程至反应完全(一般4小吋左右)，脱去溶剂后硅胶柱层析。在本反应生成的产物中的醌和酚稳定性差别很大，反应后体系较复杂。酚可能被空气氧化成醌；醌可能氧化体系中的某些不稳定的成分使自身被还原形成酚。实施例1经由对苯醌得到2,5-二(2-环已烯基)对苯二酚(化合物l)收率为7%;经由对二酚得到2,5-二(2-环已烯基)对苯二酚(l)收率为37%。2，5-二(2-环己烯基)对苯二酚(1)的波谱数据如下^-NMR(CDC13，卯m)56.58(s，2H),6.00(m,2H),5.76(m,2H)，4,96(s,1H)，4.95(s，1H),3.50(m,2H),2.10(m,4H),2.00(m,2H),1.78(m,2H),1.63(m，4H);13CNMR(CDC13，ppm)5147.4,147.3,130.5，130.5,130.1,130.0,129.6,116.8,116.8,37.3,37.2,29.9，25.0,21.3,21.2。经由对苯醌得到2,5-二(2-环已烯基)对苯醌(化合物2)收率为12%;经由对二酚得到2,5-二(2-环巳烯基)对苯醌(2)收率为4%。2,5-二(2-环已烯基)对苯醌(2)的波谱数据如下^-NMR(CDC13，ppm)56.54(s，2H)，5.96(m,2H),5.47(m,2H),3.57(m,2H),2.04(m,4H),1.96(m,2H),1.62(m,4H)，1.43(m,2H);13CNMR(CDC13，ppm)5187.7,152.1,133.2,133.2,130.6,130.5,126.5，126.5,33.5,33.5，28.7,24.9,19.9，19.8。实施例2经由2-叔丁基对苯醌得到2-(2-环己烯基)-5-叔丁基对苯二酚(化合物3)收率为51%;经由对二酚得至1」2，5-二(2-环已烯基)对苯二酚(化合物3)收率为65%。2-(2-环己烯基)-5-叔丁基对苯二酚(3)的波谱数据如下i固MR(CDC13，ppm)S6,74(s，1H),6.46(s,1H),6.01(m，1H),5.76(m,1H)，5.11(s,1H),4.77(s,1H),3.48(m，1H),2.09(m,2H),2.00(m,1H),1.77(m，1H)，1.63(m，2H)，1.38(s，9H);'3CNMR(CDC13,ppm)S147.7，147.1,135.2,130.6,129.6，129.1,117.4,115.1,37.1,34.3,29.9，29.6，25.0，21.3;HR-FABMSm/z246.1613,C16H2202,calcd246.1614。经由2-叔丁基对苯醌得到2-(2-环己烯基)-5-叔丁基对苯醌(化合物4)收率为15%;经由对二酚得到2，5-二(2-环已烯基)对苯醌(化合物4)收率为10%。2-(2-环己烯基)-5-叔厂基对苯醌(化合物4)的波谱数据如下^NMR(CDC13，ppm)56.57(s，1H)，6.44(s，1H)，5.95(m,1H),5.46(m,1H),3.54(m,1H),2.03(m，2H)，1.97(m,1H),1.59(m,4H),1.42(m，1H),1.28(s，9H);13CNMR(CDC13，ppm)S188.2,188.1，155.7,150.6,134.9,131.9，130.6,126.5,35.0,33.2,29.2,28.6,24.9,19.9。2,5-二(2-环已烯基)对苯二乙酸酯(化合物5)收率86%。2，5-二(2-环己烯萄对苯二乙酸酯(化合物5)的波谱数据如下^NMR(CDC13，ppm)S6,91(s，2H),6.90(s,2H),5.88(m,2H),5.60(m,1H)，3.45(m,2H),2.28(s,6H)，2.06(m,4H)，1.94(m,2H),1.71(m,2H),1.59(m，4H);13CNMR(CDC13，ppm)S169.6,146.0,136.7,129.1,129.0,129.0,123.0,35.7,35.6，30.3,24.9,21.0,21.0。实施例3实施例4162-(2-环己烯基)-5-叔丁基对苯二乙酸酯(化合物6)收率87%。2-(2-环己烯基)-5-叔丁基对苯二乙酸酯(6)的波谱数据如下力NMR(CDCl3，ppm)S6.99(s,1H),6.88(s,1H)，5.88(m,1H),5.59(m，1H),3.44(m,1H)，2.31(s，3H),2.29(s,3H)，2.06(m,2H),1.95(m,1H)，1.71(m，1H),1.50-1.65(m,2H),1.33(s,9H);13CNMR(CDC13，ppm)5169.7,169.4,146.6,145.5,140.0,136.3，129.0，124.6，121.2，35,5,34.3,30,2,30.1，24.8,21.6,21.0。2-(2-环己烯基)-萘酚(化合物7)收率40%。2-(2-环己烯基)-萘酚(化合物7)的波谱数据如下&NMR(CDC13，ppm)S8.26(d，J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.52(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz，1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),6.30(s,1H),6.24(m，1H),6.06(m，1H),3.66(m,1H),2.40(m,2H),2.12(m,1H),1.94(m,1H),1.70-1.90(m,2H);'3CNMR(CDC13，卯m)5149.5，133.5,132.3,129.9,128.1,127.5，125.8,125.2(2C),123,6,121.6，120.0,39.8，30.2,25.1,21.8。实施例5实施例617研究血管生成的内皮细胞为人脐带静脉内皮细胞即HUVEC，癌细胞为人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞Bel-7402和人乳腺癌细胞MCF-7。1)药物筛选的实验方法简述如下A549和Be-7402细胞的培养液是含10%小牛血淸的RPMI-1640，HUVEC细胞培养液是EGM-2(含生长因子)，细胞在37。C，5%C02条件下维持培养。按A549细胞、Bel-7402细胞每孔1500个细胞接种于96孔板，HUVEC细胞为每孔1000个细胞接种于96孔板，待细胞贴壁后加入药物(药物先用DMSO溶解，加药前用PBS稀释)，溶剂对照组和加药组(包括阳性药物)的细胞培养液中DMSO终浓度均为0.1%，每个浓度有3个复孔。加药后再继续培养96小时后，每孔加入20lMTT(5.0mg/ml)，再在37°C，5%C02条件下继续孵育4小时，然后吸去细胞培养液，每孔加入IOO1DMSO分析纯试剂溶解MTT被还原的产物-蓝紫色Formazan结晶，并于超级酶标仪570nrn下读数。超级酶标仪读数是Formazan的吸光度值(ODs70)，其反映活细胞的还原酶活力与细胞的活力成正比，闵此基于溶剂对照组和加药组吸光度值可以计算出各个提取物的IC5Q(见表1)。表l化合物抑制癌细胞和内皮细胞增殖的活性数据<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>2)HUVEC迁移实验一般细胞以5><104个/孔接种24孔板，待细胞生长接近融合时用200uL枪头在每孔的中间划伤，PBS冲洗掉脱落的细胞后再加药(化合物3)处理612小时，拍照，比较划伤O小时划伤区域变化。3)HUVEC成管实验Matrigd原液(BD公司)与DMEM(无血清)以1:2的比例混匀后，以每孔150uL加入48孔板中，室温预聚合5min后放入37°C细胞培养箱中继续聚合2h。将HUVEC细胞计数后用培养基稀释为1.5xl06/mL,取200uL细胞悬液，即3><105cells，加入待检测药物(化合物3)，混匀后加至聚合完全的Matrigel表面。培养一定时间后观察成管情况，拍照纪录。权利要求1.式(I)中的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体其中，R1、R4、R5、X1、X2、X3、X4、各自独立地为氢、任意取代的烃基、羟基、卤素、巯基、氨基、羧酸酯、或酰胺；R2、R3除不能为氢、甲基、取代或未取代的苯基外，各自独立地为任意取代的烃基、羟基、卤素、巯基、氨基、羧酸酯、或酰胺；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地为氢、任意取代的卤素、羟基、巯基、氨基、羧酸酯、或酰胺；B环内至少一个双键，但B环不能为取代或未取代苯环或苯醌；n为0到6的整数，当n为0时R15、R16不存在。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述R2、R3与R4、R5组成取代或未取代的苯并环；所述R2、R3、R4、R5、X2、X3、X4中任一组或一组以上相邻碳上2个取代基为双键；或所述Xi+X2或/和X3+X4为羰基、R2、R3、R4、R5相邻碳上2个取代基可以为双键。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述R7+Rs、R9+Rio、Ru+R12、Ri3+R14、Ris+Ri6任--组为2个氢或羰基；或者R6、R7、R8、R9、R1G、Ru、R12、R13、R14、R15、R16相邻碳上两个取代基组成-个双键。4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，当X!+X2、X3+X4为0，R3+R4为双键时其具有式(II)结构；或当X!为ORn、X3为OR18，X2+R4、5X4十R3为双键时其具有式(III)结构o其中Rn、1118为任意磷酸酯或乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、苹果酸酯、乳酸酯、琥珀酸、或2-酮戊二酸酯等羧酸酯。6.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，当Rs+为双键时其具有式(IV)结构；或当R6+R8为双键时其具有式(V)结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是,所述化合物具有以下结构之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，n-0,l,或2;R19,R加各自为为H、乳酸或苹果酸。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其为2-叔丁基-5-(2-环己烯基)对苯二酚、2-叔丁基-5-(2-环己烯基)对苯醌、2，5-二(2-环己烯基)对苯二酚、2，5-二(2-环己烯基)对苯醌、2-叔丁基-5-(2-环己烯基)对苯二乙酸酯、2,5-二(2-环己烯基)对苯二乙酸酯、2-叔丁基-5-(2-环戊烯基)对苯二酚、2-叔丁基-5-(2-环戊烯基)对苯醌、2，5-二(2-环戊烯基)对苯二酚、2，5-二(2-环戊烯基)对苯醌、2-叔丁基-5-(2-环戊烯基)对苯二乙酸酯、2,5-二(2-环戊烯基)对苯二乙酸酯、2-叔丁基-5-(2-环己烯基)对苯二磷酸酯、2，5-二(2-环己烯基)对苯二磷酸酯、2-叔丁基-5-(2-环戊烯基)对苯二磷酸酯2，5-二(2-环戊烯基)对苯二磷酸酯、2-叔丁基-5-(2-环己烯基)对苯二羟基乙酸酯、2,5-二(2-环己烯基)对苯二羟基乙酸酯、2-叔丁基-5-(2-环戊烯基)对苯二乳酸酯、2,5-二(2-环戊烯基)对苯二乳酸酯、或2-(2-环己烯基)-萘酚。9.权利要求l-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其在制备抗肿瘤药物中的应用。10.—种抗肿瘤药物组合物，其主要由权利要求1-8中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体作为活性成分与至少一种药学上可接受的载体组成。全文摘要本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其应用，其基团定义如说明书所述。本发明提供的该类新化合物，具有抑制肿瘤细胞增殖和阻断肿瘤血管生成作用，可为临床上提供一种新的抗肿瘤药物。文档编号C07C39/17GK101624332SQ20091004181公开日2010年1月13日申请日期2009年8月12日优先权日2009年8月12日发明者昕刘,周国春,欧英勇,鑫陆,陈少鹏申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院