专利名称：3-吲唑基-4-吡啶基异噻唑类化合物的制作方法
3-吲唑基-4-吡啶基异噻唑类化合物 本发明提供了某些3-吲唑基-4-吡啶基异噻唑类化合物、特别是某些N-酰化的 5-氨基-3-吲唑基-4-吡啶基异噻唑衍生物、其药用组合物、其应用方法、制备它们的方法 以及中间体。L-谷氨酸盐是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质，也称为兴奋性氨基酸。谷 氨酸盐受体由两类主要亚型构成配体_门控离子通道亲离子受体和G-蛋白偶联七跨膜 域亲代谢受体(mGluRs)。亲代谢受体家族包括8个成员，根据序列相似性、信号转导和药 理学特性分为3个亚组。I组受体OiiGluR1和HiGIuR5及其剪接变异体)能够正向偶合， 导致肌醇磷酸酯水解并产生细胞内钙信号。II组受体OiiGIuR2和HiGluR3)和III组受体 (mGluR4、mGluR6、HiGluR7和HiGluR8)与腺苷酸环化酶负向偶合并通过间接抑制腺苷酸环化 酶活性而调节环AMP水平。mGlu受体亚型在中枢神经系统中具有独特的表达模式，它可能 成为新的选择性的药物靶点。参见，例如，Slassi，A.等，Current Topics in Medicinal 0^1^计巧(2005)，5，897-911，其中1^1业5拮抗剂可以在与压力有关的动物模型中用作抗 焦虑药物。而且，据显示，mGlUR5拮抗剂可以用于物质依赖性和戒断(包括饮酒)模型，还 可以用于炎症和神经性疼痛模型。本发明化合物为I组亲代谢性受体特别是HiGIuR5受体(mGluR5)的选择性拮 抗剂，特别是相对于mGluR2、mGluR3和mGluR4而言；并且它们对IiiGIuR1可能也具有选择 性。因此，它们可以用于治疗那些与亲代谢性谷氨酸盐受体有关的疾病，例如焦虑症，包 括广义的焦虑症，抑郁症，包括重度抑郁症，以及焦虑抑郁共病(anxiety co-morbid with depression)(混合型焦虑抑郁症)，包括广义的焦虑症重度抑郁症共病。因此，本发明提供了作为HIGIUR5拮抗剂的新化合物，它们可以用于治疗上述疾病。 此类新化合物满足与上述受体相关疾病安全并有效治疗的需要并且不会产生副作用。本发明提供了式I化合物或其可药用盐
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I其中R1 为 H 或 C1-C3 烷基；R2为H、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3氟烷基、NR4R5、C1-C3烷氧基或C1-C3烷氧基 甲基；R3为H或甲基；并且R4和R5独立为H或C1-C3烷基。
另外，本发明提供了药用组合物，它含有式I化合物或其可药用盐以及可药用载 体、稀释剂或赋形剂。另外，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在治疗中用途。另外，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在生产用于治疗焦虑症的药物中的 用途。另外 ，本发明提供了治疗焦虑症的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的式I 化合物或其可药用盐。另外，本发明提供了用于治疗焦虑症的式I化合物或其可药用盐。术语"C1-C3氟烷基”是指被1-3个氟原子取代的具有1-3个碳原子的直链或支链 烷基链，包括氟甲基、二氟甲基和1-氟-1-甲基-乙基。一类具体的式I化合物为其中R1为C1-C3烷基的化合物。一类具体的式I化合物 为其中R2为C1-C3烷基的化合物。一类具体的式I化合物为其中各基团如下定义的化合物=R1为C1-C3烷基；R2为 C1-C3烷基、C3-C5环烷基或C1-C3氟烷基；且R3为甲基。一类具体的式I化合物为其中各基团如下定义的化合物=R1为C1-C3烷基；R2为 C1-C3烷基；且R3为甲基。一类具体的式I化合物为其中各基团如下定义的化合物R1为H、甲基或乙基；R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氟甲基、二氟甲基、 I"氟-I-甲基_乙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基或甲氧基甲基；且R3为H或甲基。一个更具体的式I化合物为其中R1为甲基的化合物。一个更具体的式I化合物为其中R2为乙基的化合物。一个更具体的式I化合物为其中R2为异丙基的化合物。—个更具体的式I化合物为其中R3为甲基的化合物。优选的式I化合物为(lR，2R)-2-甲基-环丙烷甲酸[4_(6_乙基-吡 啶-2-基)-3-(2_甲基-2H-吲唑-5-基)-异噻唑-5-基]酰胺或其可药用盐。优选的式I化合物为(1R，2R)_2-甲基-环丙烷甲酸[4_(6_乙基-吡 啶-2-基)-3-(2_甲基-2H-吲唑-5-基)-异噻唑-5-基]酰胺盐酸盐。更优选的式I化合物为(1R，2R)_2-甲基-环丙烷甲酸[4_(6_异丙基-吡 啶-2-基)-3-(2_甲基-2H-吲唑-5-基)-异噻唑-5-基]-酰胺或其可药用盐。还更优选的式I化合物为(1R，2R)_2-甲基-环丙烷甲酸[4_(6_异丙基-吡 啶-2-基)-3-(2_甲基-2H-吲唑-5-基)-异噻唑-5-基]-酰胺。本发明的另一个实施方案包括制备式I化合物或其可药用盐的方法，该方法包 括A)对于其中R1为C1-C3烷基的式I化合物而言
权利要求
下式化合物或其可药用盐其中R1为H或C1 C3烷基；R2为H、C1 C3烷基、C3 C5环烷基、C1 C3氟烷基、NR4R5、C1 C3烷氧基或C1 C3烷氧基甲基；R3为H或甲基；并且R4和R5独立为H或C1 C3烷基。FPA00001213347800011.tif
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 R1为C1-C3烷基；R2为C1-C3烷基、C3-C5环烷基或C1-C3氟烷基；并且 R3为甲基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 R1为C1-C3烷基；R2SC1-C3烷基；并且 R3为甲基。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 R1为C「C3焼基。
5.权利要求1或4的化合物或其可药用盐，其中 R2为C「C3焼基。
6.权利要求1、4或5的化合物或其可药用盐，其中R3为甲基。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 R1为H、甲基或乙基；R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氟甲基、二氟甲基、 ι-氟-ι-甲基_乙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基或甲氧基甲基；并且 R3为H或甲基。
8.权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物，该化合物为(lR，2R)-2-甲基-环丙烷 甲酸[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-3-(2_甲基-2H-吲唑-5-基)-异噻唑-5-基]-酰胺或 其可药用盐。
9.权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物，该化合物为(lR，2R)-2-甲基-环丙烷 甲酸[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-3-(2_甲基-2H-吲唑-5-基)-异噻唑_5_基]-酰胺 或其可药用盐。
10.权利要求9的化合物，该化合物为(lR，2R)-2-甲基-环丙烷甲酸[4-(6_异丙 基_吡啶-2-基)-3- (2-甲基-2H-吲唑-5-基)-异噻唑-5-基]-酰胺。
11.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-10中任一项所要求保护的化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
12.用于治疗中的权利要求1-10中任一项所要求保护的化合物或其可药用盐。
13.权利要求1-10中任一项所要求保护的化合物或其可药用盐在生产用于治疗焦虑 症的药物中的用途。
14.用于治疗焦虑症的权利要求1-10中任一项所要求保护的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供了下式的3-吲唑基-4-吡啶基异噻唑类化合物或其可药用盐、其药用组合物和它们的应用方法以及制备它们的方法及中间体。
文档编号C07D417/14GK101959883SQ200980107215
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月18日 优先权日2008年4月4日
发明者A·M·菲伏什, B·P·沃基茨, S·P·霍林斯黑德, T·C·布里顿, V·德林格尔 申请人:伊莱利利公司