专利名称：毒蕈碱性受体激动剂、其组合物、其治疗方法以及其制备方法177的制作方法
技术领域：
本发明涉及毒蕈碱性受体(muscarinic receptors)的激动剂。本发明还提供含有所 述激动剂的组合物以及使用所述激动剂用于治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。具 体地说，本发明涉及可有效治疗疼痛(pain)、阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease)禾口 / 或精神分裂症(schizophrenia)的化合物。
背景技术：
神经递质乙酰胆碱与两种类型的胆碱能受体结合烟碱性受体的离子型家族 (ionotropic familiy)和毒蕈碱性受体的亲代谢型家族(metabotropic family)。毒蕈碱性受 体属于与质膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的大超家族，且显示出物种之间和受体亚 型之间显著高度的同源性。这些M1-M5毒蕈碱性受体主导性地表达在副交感神经系统 中，所述副交感神经系统对中枢组织和外周组织产生刺激性和抑制性的控制作用，并参 与各种生理功能，包括心率、唤醒(arousal)、认知、感觉加工(sensory processing)和运 动控制。已经知道毒蕈碱激动剂例如毒蕈碱和皮罗卡品(pilocarpine)以及毒蕈碱拮抗剂 例如阿托品一个多世纪，然而在寻找受体亚型选择性化合物方面的进展仍然不大，由 此使得难以赋予单个受体特定的功能。例如，参见DeLapp，N.等人，“Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System, " J.Med.Chem., 43(23)，第 4333-4353 页(2000) ； Hulme, E.C.等人， “MuscarinicReceptors Subtypes, “ Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol., 30，第 633-673 页(1990) ； Caulfield, M.P.等人， “Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function ", Pharmacol.Ther., 58，第 319-379 页(1993) ； Caulfield, M.P.等人，InternationalUnionof Pharmacology.XVII.Classification ofMuscarinic Acetylcholine Receptors, " Pharmacol.Rev., 50，第 279-290 页(1998)。毒蕈碱性受体家族是用于各种疾病的多种药理试剂的作用靶标，所述的药理试 剂包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、阿尔茨海默病(AchE抑制剂) 和疼痛的前导药物(leading drag)。例如，直接作用的毒蕈碱性受体激动剂已经在多种急性疼痛的动物模型中 显示出了抗感受伤害作用(antinociceptive) (Bartolini Α., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A.Role of Muscarinic Receptor subtypes in central antinociception.Br.J.Pharmacol. 105 77-82, 1992. ； Capone F.，Aloisi A.M., Carli G.， Sacerdote P., Pavone F.Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats.Brain Res.830 292—300, 1999.)。几项研究已经调查了毒蕈碱性受体激活在慢性疼痛病症或神经性疼痛病症中的 作用。在这些研究中，当对神经性疼痛的大鼠脊柱结扎模型鞘内给药后，胆碱能紧张性(cholinergic tone)的直接和间接升高表明了可以改善触觉异常性疼痛，并且这些作用 再次被毒蕈碱拮抗剂逆转(Hwang J.-H.，Hwang K-S., Leem J-K., ParkP.-H., Han S.-M., Lee D.-M.The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain.Anesthesiology 90 492-494, 1999 ; Lee E.J.， Sim J.Y， Park J.Y., Hwang J.H., Park P.H., Han S.M.Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury.Can J Anaesth 49 178—84, 2002.)。因 此，直接或间接激活毒蕈碱性受体已经表明了，既可以引起急性止痛活性，还可以改善 神经性疼痛。由于在对人给药时，毒蕈碱激动剂和ACHE-Is倾向于诱导多血症不利事 件，因而毒蕈碱激动剂和ACHE-Is的临床应用并不广泛。不希望的副作用包括过度流涎 症(excessive salivation)和发汗、胃肠道蠕动加强和心动过缓等不利事件。这些副作用与 毒蕈碱性受体家族在整个身体内的遍在表达(ubiquitous expression)有关。迄今为止，已经从各类物种中克隆出五种毒蕈碱性受体亚型(M1-M5)并且对它 们进行了测序，它们在体内微分分布(differential distribution)。因此，需要提供可以选择 性调节例如控制中枢神经功能的毒蕈碱性受体，而不激活控制心脏、胃肠道或腺功能的 毒蕈碱性受体的分子。也需要治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。
发明内容
在本说明书中的不同位置，本发明化合物的取代基在组中或在范围中披 露。特别的目的是本发明包括所述组和范围的每个成员和成员的每个个体的亚组合 (subcombination)。例如，术语"CV6烷基”特别用于单独披露甲基、乙基、C3烷基、
C4焼基、C5焼基禾口 C6焼基。此外还认识到为了明晰，在分开的实施方案的上下文中所述本发明的某些特征 也可在单一的实施方案中以组合形式提供。相反地，为了明晰，在单一的实施方案的上 下文中所述本发明的不同特征也可分开提供或在任意适当的亚组合中提供。术语“η-元”其中η为整数，其典型地描述了在成环原子数为η的部分中的成 环原子数。例如，哌啶基为6-元杂环烷基环的实例且1，2，3，4-四氢-萘为10-元环 烷基的实例。对于变量出现不止一次的本发明化合物而言，每个变量可为独立选自定义变量 的基团的不同部分。例如，在描述为具有两个同时出现在相同化合物的R基团的结构 中，两个R基团可表示独立选自对于R定义的基团的不同部分。如在本申请所使用的，短语“任选取代的”表示未取代的或取代的。如在本申 请所使用的，术语“取代的”表示氢原子被移去且被取代基替代。如在本申请所使用 的，短语“经氧代取代的”表示两个氢原子从碳原子上移去且被经双键结合到碳原子上 的氧键替代。可理解的是对于所给的原子的取代基的数目被其原子价所限制。在整个定义中，术语“Cn_m”是指表示Q_4、CV6等，其中η和m为整数且表示 碳的数目，其中n-m表示包括端点在内的范围。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷基”是指饱和烃基团，其可为具有η至m个碳的直链或支链。在一些实施方案中，烷基含有1 至7个碳原子，1至6个碳原子，1至4个碳原子，1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷 基部分的实例包括但不限于化学基团诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁 基、异丁基、仲丁基；高级的同系物诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、 1，2，2-三甲基丙基、正庚基、正辛基等。如在本申请所使用的，术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基的实例 包括但不限于乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基、丁-1， 3_ 二基、丁-1，2-二基、2-甲基-丙-1，3-二基等。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的“Cn_m烯基”是指具 有一个或多个碳-碳双键且具有η至m个碳的烷基。在一些实施方案中，烯基部分含有 2至6个或至2至5个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、 正丁烯基、仲丁烯基等。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“亚烯基”是指 二价烯基。亚烯基的实例包括但不限于乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丙烯-1， 2_ 二基、丁烯-1，4-二基、丁烯-1，3-二基、丁烯-1，2-二基、2-甲基-丙烯-1，
3— 二基等。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn_m炔基”是 指具有一个或多个碳_碳三键且具有η至m个碳的烷基。炔基的实例包括但不限于乙炔 基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个或2至5 个碳原子。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“亚炔基”是指 二价炔基。在一些实施方案中，亚炔基部分含有2至12个碳原子。在一些实施方案 中，亚炔基部分含有2至6个碳原子。亚炔基的实例包括但不限于乙炔-1，2-二基、丙 炔-1，3，- 二基、1-丁炔-1，4-二基、1-丁炔-1，3-二基、2-丁炔-1，4-二基等。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn_m烷氧基” 是指式-O-烷基的基团，其中烷基具有η至m个碳。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧 基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn_m芳基”是 指具有η至m个碳的单环或多环的(例如，具有3或4个稠合的或共价连接的环)芳烃， 诸如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳基具有6 至20个碳原子，6至10个碳原子或6至8个碳原子。在一些实施方案中，芳基为苯基。如在本申请所使用的，术语“Cn_m芳基_Cn_m烷基”是指式芳基-亚烷基-的基 团，其中烷基和芳基部分各自独立具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分 具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中，芳基烷基的烷基部分为 甲基或乙基。在一些实施方案中，芳基烷基为苄基。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn_m环烷基” 是指非芳香环烃部分，其可任选含有一个或多个作为环结构的部分且具有η至m个碳的 亚烯基或亚炔基。环烷基可包括单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠合的或共价 结合的环)环系统。在环烷基的定义中也包括具有与环烷基环稠合的(即，具有与环烷基环共同的键)一个或多个芳环的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等的苯衍生物。在一 些实施方案中，环烷基为单环的且具有3至14个环成员(ring members)，3至10个环成 员，3至8个环成员或3至7个环成员。环烷基的一个或多个环形成碳原子可氧化形成 羰基键。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环 己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbomyl)、降菔基(norpinyl)、降蒈烷基 (norcamyl)、金刚烷基(adamantyl)等。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、 环戊基或环己基。如在本申请所使用的，术语“Cn_m环烷基_Cn_m烷基”是指式环烷基-亚烷 基-的基团，其中烷基和环烷基部分各自独立具有η至m个碳原子。在一些实施方案中， 烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn_m卤代烷氧 基”是指具有η至m个碳原子的式-O-卤代烷基的基团。卤代烷氧基的实例为OCF3。 在一些实施方案中，卤代烷氧基仅为氟化的。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn_m卤代烷 基”是指具有可相同或不同的一个卤素原子至2s+l个卤素原子的烷基，其中“S”为在 烷基中的碳原子数目，其中烷基具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基仅 为氟化的。如在本申请所使用的，术语“氟化Cn_m卤代烷基”是指Cn_m卤代烷基，其中 卤素原子选自氟。在一些实施方案中，氟化cn_m卤代烷基为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“卤素(halo)” 和“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤素为氟、溴或氯。 在一些实施方案中，卤素为氟或氯。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn_m杂芳 基”、“Cn_m杂芳基环”或“Cn_m杂芳基”是指单环或多环的(例如，具有2、3或4个 稠合的或共价连接的环)芳烃部分，其具有选自氮、硫和氧的一个或多个杂原子环成员 且具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2、3或4个杂原子。在 一些实施方案中，杂芳基具有1、2或3个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1或 2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。当杂芳基含有一个或多个 杂原子环成员时，杂原子可为相同或不同的。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡咯 基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、 苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1，2-b]噻唑基等。在一些实施方案 中，杂芳基具有5至10个碳原子。如在本申请所使用的，术语“Cn_m杂芳基_Cn_m烷基”是指式杂芳基-亚烷 基-的基团，其中烷基和杂芳基部分各自独立具有η至m个碳原子。在一些实施方案中， 烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn_m杂环烷 基”、“cn_m杂环烷基环”或“cn_m杂环烷基”是指非芳环系统，其可任选含有一个或 多个作为环结构部分的亚烯基或亚炔基，且其具有选自氮、硫和氧的至少一个杂原子环成员，且其具有η至m个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2、3或4个杂原 子。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2或3个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具 有1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。在一些实施方案中， 杂芳基具有1或2个杂原子。当杂环烷基含有多于一个杂原子时，杂原子可为相同或不 同的。杂环烷基可包括单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠合的或共价结合的环) 环系统。在杂环烷基的定义中也包括具有一个或多个与非芳环稠合的(即，具有与非芳 环共有的键)芳环的部分，例如，1，2，3，4-四氢-喹啉等。在一些实施方案中，杂环 烷基具有3至20个成环原子，3至10个成环原子或约3至8个成环原子。在杂环烷基的 一个或多个环中的碳原子或杂原子可氧化形成羰基或磺酰基(或其它氧化键)或可对氮原 子进行季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基为单环或二环。在一些实施方案中，杂环 烷基为单环，其中该环包含3至6个碳原子和1至3个杂原子，在此是指作为C3_6杂环烷 基。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidine))、哌啶基、哌啶子基 (piperidino) >哌嗪、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基、吗啉代(morpholino)、硫吗啉基、 硫吗啉代(thiomorpholino)和吡喃基。五元环杂芳基为环具有五个环原子的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立选自 N、O 和 S。代表性的五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑 基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、 1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3， 4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。六元环杂芳基为环具有六个环原子的杂芳基。其中1、2或3环原子独立选自 N、O和S。代表性的六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。如在本申请所使用的，术语“Cn_m杂环烷基_Cn_m烷基”是指式杂环烷基-亚烷 基-的基团，其中烷基和杂环烷基部分各自独立具有η至m个碳原子。在一些实施方案 中，杂环烷基烷基的烷基部分为亚甲基。在一些实施方案中，烷基部分具有1-4、1-3、 1-2或1个碳原子。如在本申请所使用的，部分如在本申请所使用的，术语 基处连接。如在本申请所使用的，术语连接。如在本申请所使用的，术语连接。如在本申请所使用的，术语 处连接。如在本申请所使用的，术语
在羰基处连接。如在本申请所使用的，术语
iC(O)"表示式C( = O)的二价羰基。 "-C(O)ORa"是指式-C ( = O) ORa的基团，在羰
'-CO2Re"是指式_C( = O)ORe的基团，在羰基处
'-C(O)Rb"是指式_C( = 0)Rb的基团，在羰基处
!<-C(0)-Re"是指式_C( = O)Re的基团，在羰基
'-C (O)NRcRd-"是指式 _C( = O)NRcRd 的基团，
'-C (O) -NReRf"是指式-C ( = O) -NReRf 的基团，在羰基处连接。如在本申请所使用的，术语“-so2ir”是指式-s( = o)2ir的基团，在磺酰基 的硫原子处连接。如在本申请所使用的，术语“-S02NlTRf”是指式-3( = 0)沢^的基团，在
磺酰基的硫原子处连接。一般而言，式中在取代基的开始处连接符表示连接点。例如，在术语 "-SO2Re"中，连接符表示连接点为硫原子。化合物在一方面，本发明提供了式I的化合物或其药用盐
权利要求
1.式I的化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中Y为-CR3R4-、-NR5-或-0-;且 X 为-CR6R7-、-NR8-或-O-。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中Y为-CR3R4-或-O-；且X 为-CR6R7-、-NR8-或-O-。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为氢、CV6烷基或氟化CV6 卤代烷基；
5.权利要求1至3中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为氢、甲基、乙基、氟甲 基、二氟甲基或三氟甲基。
6.权利要求1至3中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为氢或甲基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为-C(0)0Ra、-C(O)Rb、-C (O)NRcRd> C3_7环烷基-CV3烷基、C3_7杂环烷基-CV3烷基、C6_1(1芳基-CV3烷基 或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述C6,芳基-CV3烷基和c3_9杂芳基-CV3烷基各自任选被1、2、3或4个独立选择的r9基团取代；且其中所述c3_7环烷基-cv3烷基和c3_7杂环 烷基-cv3烷基各自任选被1、2、3或4个独立选择的rltl基团取代。
8.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中r2为-c(0)0ra、-c(o) rb、-c (o) nrcrd> c3_7 环烷基-ch2-、c3_7 杂环烷基-ch2-、c6_1(1 芳基-ch2-或 c6_9 杂 芳基-ch2-;其中所述c6_1q芳基-ch2-和c6_9杂芳基-ch2-中的环各自任选被1、2、3 或4个独立选择的r9基团取代；且其中所述c3_7环烷基-ch2-和c3_7杂环烷基-ch2-中 的环各自任选被1、2、3或4个独立选择的rltl基团取代。
9.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中r2为-c(0)0ra、-c(o) rb、-c (o) nrcrd> c6_1(1芳基-cv3烷基或c3_9杂芳基-cv3烷基；其中所述c6,芳基-cv3 烷基和c3_9杂芳基-cv3烷基中的环各自任选被1、2或3个独立选择的r9基团取代。
10.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中r2为-c(0)0ra、-c(o) rb、-c (o) nrcrd> c6_1q 芳基-ch2-或 c6_9 杂芳基-ch2-；其中所述 c6_1(1 芳基-ch2-和 c6_9杂芳基-ch2-中的环各自任选被1、2、3或4个独立选择的r9基团取代。
11.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中r2为-c(o)ora或-c(o)rb。
12.权利要求1至11中任一项的化合物或其药用盐，其中r3、r4、r6和r7各自独立为氢或cv4烷基。
13.权利要求1至11中任一项的化合物或其药用盐，其中r3、r4、r6和r7为氢。
14.权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐，其中r5和r8各自独立为氢或cv4焼基。
15.权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐，其中r5和r8各自独立为氢或甲基。
16.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中ra、rb、re和rd各自独立为cv7烷基、c2_6炔基、cv6卤代烷基、c3_7环烷基、c3_7环烷基-cv3烷基、c3_7杂环烷基、c3-7杂环烧基-c1-i3烧基、c6-j0 芳基、 c6-io 方基-c1-3 焼基、c3-9 杂芳基或c 3-9不刀基-cv3烷基；其中所述c6_1(1芳基、c6_1(1芳基-cv3烷基、c3_9杂芳基和c3_9杂芳基-cv3 烷基中的环各自任选被1、2或3个独立选择的r12基团取代；且其中所述(3_7环烷基、 c3_7环烷基-cv3烷基、c3_7杂环烷基和c3_7杂环烷基-cv3烷基中的环各自任选取代有1、 2或3独立选择的r13基团。
17.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中ra、rb、re和rd各自独立 为cv7烷基、c2_6炔基、cv6卤代烷基、c3_7环烷基、c6_1(l芳基或c3_9杂芳基；其中所述 cvltl芳基和c3_9杂芳基中的环各自任选取代有1、2或3个独立选择的r12基团。
18.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中ra、rb、re和rd各自独立 为cv7烷基、(c2_5炔基)-ch2-、cv6卤代烷基、c3_7环烷基、c6_1(1芳基或c3_9杂芳基； 其中所述cvltl芳基和c3_9杂芳基中的环各自任选取代有1、2或3个独立选择的r12基团。
19.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中ra、rb、re和rd各自独立 为cv7烷基、cv6卤代烷基、c3_7环烷基、苯基或c3_7杂芳基；其中所述苯基或c3_9杂芳 基中的环各自任选取代有1或2个独立选择的r12基团。
20.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中ra和rb各自独立为cv7烷基、CV6卤代烷基、c3_7环烷基、苯基或c3_9杂芳基；其中所述苯基或c3_9杂芳基中的环 各自任选取代有1或2个独立选择的R12基团。
21.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中 Ra独立为乙基、异丙基或环丙基；且Rb独立为苯基、吡咯基或噻吩基，其中所述苯基、吡咯基或噻吩基任选取代有1个R12基团。
22.权利要求1至21中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R12独立为卤 素、-CN、-NO2 > -OH > CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基、CV6卤代烷氧 基、-NRgRh、-(CH2)rNRgRh 或-SO2Rg。
23.权利要求1至21中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R12独立为卤 素、-CN、-NO2> -OH> CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基、CV6卤代烷氧基 或-NR8Rh。
24.权利要求1至21中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R12独立为CV6烷基、 CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基。
25.权利要求1至21中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R12独立为CV6烷基或烷氧基。
26.权利要求1至21中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R12独立为甲氧基或甲基。
27.权利要求1至26中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R13独立为CV6烷基、 CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基。
28.权利要求1至27中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R14独立为CV6烷基、 CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基。
29.权利要求1至28中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R9独立为卤 素、-CN、-NO2>羟基、CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基、CV6卤代烷氧 基、-NReRf、- (CH2) 3^或-SO2Re。
30.权利要求1至28中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R9独立为卤 素、-CN、-NO2> -OH> CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基。
31.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中每个Rki独立 为-OH、-CN、-NO2>羟基、CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基、CV6卤代烷氧 基、_NReRf、- (CH2)-SO2Re。
32.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中每个Rki独立为CV4烷基、 CV4卤代烷基、CV4烷氧基或CV4卤代烷氧基。
33.权利要求1至32中任一项的化合物或其药用盐，其中每个A为甲基。
34.权利要求1至33中任一项的化合物或其药用盐，其中q为O。
35.权利要求1至34中任一项的化合物或其药用盐，其中m为2。
36.权利要求1至35中任一项的化合物或其药用盐，其中ρ为O或1。
37.权利要求1和4至32中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式IV、 V、VI、VII或VIII的化合物或它们的药用盐
38.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式II或III的化合物或其药用盐
39.权利要求38的化合物或其药用盐，其中Y 为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-0-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢或CV6烷基；R2 为-C(0)0Ra、-C(O)Rb -C (O) NRcRd> C3_7 环烷基-CV3 烷基、C3_7 杂环烷基-CV3 烷基、c6_1(1芳基-CV3烷基或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述c6_1(1芳基-CV3烷基和c3_9 杂芳基-CV3烷基各自任选被1、2、3或4个独立选择的R9基团取代；且其中所述(3_7环 烷基-CV3烷基和C3_7杂环烷基-CV3烷基各自任选被1、2、3或4个独立选择的Rltl基团 取代；R3、R4、R6和R7各自为氢;R8独立为氢或CV4烷基；每个R9独立为卤素、-CN、-NO2> -OH、CV4烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基或 CV4卤代烷氧基；每个Rw独立为CV4烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基或CV4卤代烷氧基；Ra Rb、R。和Rd各自独立为CV7烷基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、C3_7环烷基、C3_7 i^F^S -Ci1-3 λ C3—7 ^ ^^^Λ C3—7 ^i^F^S -Ci1-3 Λ C6_10 方·、 C6_10 -Ci1-3 烷基、c3_9杂芳基或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述c6_1(1芳基、c6_1(1芳基-CV3烷基、 C3_9杂芳基和C3_9杂芳基-CV3烷基中的环各自任选取代有1、2或3个独立选择的R12基 团；且其中所述c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3烷基、c3_7杂环烷基和c3_7杂环烷基-CV3 烷基中的环各自任选取代有1、2或3个独立选择的R13基团；每个R12独立为卤素、-CN、-NO2> -OH> CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基、 CV6卤代烷氧基或-NRgRh ；每个R13独立为CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基；且每个Rg和Rh独立为氢或CV6烷基。
40.权利要求38的化合物或其药用盐，其中Y为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-O-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢或CV6烷基；R2 为-C(0)0Ra、-C(O) Rb、-C (O) NRcRd > 环烷基 _CH2-、杂环烷基 _CH2-、芳 基-CH2-或杂芳基-CH2-；其中所述芳基-CH2-和杂芳基-CH2-中的环各自任选被1、 2、3或4个独立选择的R9基团取代； R3、R4、R6和R7各自为氢; R8独立为氢或CV4烷基；每个R9独立为卤素、-CN、-NO2> -OH、CV4烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基或 CV4卤代烷氧基；每个Rw独立为CV4烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基或CV4卤代烷氧基； R\ Rb、R。和Rd各自独立为CV7烷基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、C3_7环烷基、C3_7 i^F^S -Ci1-3 λ C3—7 ^ ^^^Λ C3—7 ^i^F^S -Ci1-3 Λ C6_10 方·、 C6_10 -Ci1-3 烷基、c3_9杂芳基或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述c6_1(1芳基、c6_1(1芳基-CV3烷基、 C3_9杂芳基和C3_9杂芳基-CV3烷基中的环各自任选取代有1、2或3个独立选择的R12基 团；且其中所述c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3烷基、c3_7杂环烷基和c3_7杂环烷基-CV3 烷基中的环各自任选取代有1、2或3个独立选择的R13基团；每个R12独立为卤素、CN、-NO2> -OH> CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基、 CV6卤代烷氧基或-NRgRh ；且每个R13独立为CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基；且 每个Rg和Rh独立为氢或CV6烷基。
41.权利要求38的化合物或其药用盐，其中Y为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-0-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢或CV3烷基；R2 为-C(0)0Ra、-C (O) Rb、-C (O) NRcRd> C6_1(1 芳基-CV3 烷基或 C3_9 杂芳基-CV3烷基；其中所述C6,芳基-CV3烷基和C3_9杂芳基-CV3烷基中的环各自任选被1、2或3 个独立选择的R9基团取代；R3、R4、R6和R7各自为氢; R8独立为氢或CV3烷基；每个R9独立为Ch烷基、CH卤代烷基、CV4烷氧基和CH卤代烷基； Ra、Rb、R。和Rd各自独立为CV7烷基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、C3_7环烷基、C6_1Q 芳基或C3_9杂芳基；其中所述C6,芳基和C3_9杂芳基中的环各自任选取代有1、2或3个 独立选择的R12基团；且每个R12独立为CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基。
42.权利要求38的化合物或其药用盐，其中Y为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-O-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢或CV3烷基；R2 为-C (O)ORa、-C (O) Rb、-C (O) NRcRd、C6_1(1 芳基-CH2-或 C6_9 杂芳基-CH2-； 其中所述C6,芳基-CH2-和C6_9杂芳基-CH2-中的环各自任选被1、2、3或4个独立选 择的R9基团取代；R3、R4、R6和R7各自为氢; R8独立为氢或CV3烷基；每个R9独立为CV4烷基、Ch卤代烷基、CV4烷氧基和CV4卤代烷基； R\ Rb、R。和Rd各自独立为CV7烷基、(C2_5炔基)-CH2-、CV6卤代烷基、C3_7环 烷基、c6_1(l芳基或c3_9杂芳基；其中所述c6_1(l芳基和c3_9杂芳基中的环各自任选取代有 1、2或3个独立选择的R12基团；且每个R12独立为CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基。
43.权利要求38的化合物或其药用盐，其中Y为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-0-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢或CV3烷基；R2 为-C (O) ORa 和-C (O) Rb ；R3、R4、R6和R7各自为氢;R8独立为氢或CV2烷基；R\ Rb、Re和Rd各自独立为CV7烷基、CV6卤代烷基、C3_7环烷基、苯基或C3_7杂 芳基；其中所述苯基或(3_9杂芳基中的环各自任选取代有1或2独立选择的R12基团；且 每个R12独立为CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基。
44.权利要求38的化合物或其药用盐，其中Y为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-0-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢或CV3烷基；R2 为-C (O) ORa 和-C (O) Rb ；R3、R4、R6和R7各自为氢;R8独立为氢或CV3烷基；Ra和Rb各自独立为CV4烷基、CV4卤代烷基、c3_7环烷基、苯基或c3_9杂芳基；其 中所述苯基或C3_9杂芳基中的环各自任选取代有1或2个独立选择的R12基团；且 每个R12独立为CV6烷基或CV6烷氧基。
45.权利要求38的化合物或其药用盐，其中Y 为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-O-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢或甲基；且R2 为-C (O) ORa 和-C (O) Rb ；R3、R4、R6和R7各自为氢;R8独立为氢或甲基；Ra独立为乙基、异丙基或环丙基；Rb独立为苯基、吡咯基或噻吩基，其中所述苯基、吡咯基或噻吩基任选取代有1个 R12基团；且每个R12独立为甲氧基或甲基。
46.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式II或III的化合物或其药用盐
47.权利要求46的化合物或其药用盐，其中Y 为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-0-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢、CV6烷基或氟化CV6卤代烷基；R2 为-C (O) 0R\ -C (O) Rb、-C (O) NRcRd> C3_7 环烷基-CV3 烷基、C3_7 杂环烷 基-CV3烷基、c6_1(1芳基-CV3烷基或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述C6,芳基-CV3烷 基和C3_9杂芳基-CV3烷基各自任选被1、2、3或4个独立选择的R9基团取代；且其中所 述C3_7环烷基-CV3烷基和C3_7杂环烷基-CV3烷基各自任选被1、2、3或4个独立选择的 Rltl基团取代；R3、R4、R6和R7各自为氢; R8独立为氢或CV4烷基；每个R9独立为卤素、-CN、-NO2> -OH、CV4烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基或 CV4卤代烷氧基；每个Rw独立为CV4烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基或CV4卤代烷氧基； R\ Rb、R。和Rd各自独立为CV7烷基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、C3_7环烷基、C3_7 i^F^S -Ci1-3 λ C3—7 ^ ^^^λ C3—7 ^i^F^S -Ci1-3 λ C6_10 方·、 C6_10 -Ci1-3 烷基、c3_9杂芳基或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述c6_1(1芳基、c6_1(1芳基-CV3烷基、C3_9杂芳基和C3_9杂芳基-CV3烷基中的环各自任选取代有1、2或3个独立选择的R12基 团；且其中所述c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3烷基、c3_7杂环烷基和c3_7杂环烷基-CV3 烷基中的环各自任选取代有1、2或3个独立选择的R13基团；每个R12独立为卤素、-CN、-NO2> -OH> CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基、 CV6卤代烷氧基或-NRgRh ；每个R13独立为CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基；且 每个Rg和Rh独立为或CV6烷基。
48.权利要求46的化合物或其药用盐，其中Y为-CR3R4-或-0-X 为-CR6R7-、-NR8-或-O-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢、CV6烷基或氟化CV6卤代烷基；R2 为-C(0)0Ra、-C(O) Rb、-C (O) NRcRd > 环烷基 _CH2-、杂环烷基 _CH2-、芳 基-CH2-或杂芳基-CH2-；其中所述芳基-CH2-和杂芳基-CH2-中的环各自任选被1、 2、3或4个独立选择的R9基团取代； R3、R4、R6和R7各自为氢; R8独立为氢或CV4烷基；每个R9独立为卤素、-CN、-NO2> -OH、CV4烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基或 CV4卤代烷氧基；每个Rw独立为CV4烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基或CV4卤代烷氧基； Ra、 Rb、Rc和Rd各自独立为CV7烷基、C2_6炔基、C1-6卤代烷基、C3_7环烷基、C3_7 环烷基、C1-3烷基、 C3-7杂环烷基、 C3—7 杂环烷基、-C1—3烷基、 C6-10 芳基、 C6_10芳基、 -C1-3 烷基、c3_9杂芳基或c3_9杂芳基-CV3烷基；其中所述c6_1(1芳基、c6_1(1芳基-CV3烷基、 C3_9杂芳基和C3_9杂芳基-CV3烷基中的环各自任选取代有1、2或3个独立选择的R12基 团；且其中所述c3_7环烷基、c3_7环烷基-CV3烷基、c3_7杂环烷基和c3_7杂环烷基-CV3 烷基中的环各自任选取代有1、2或3个独立选择的R13基团；每个R12独立为卤素、CN、-NO2、 -OH、 CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基、 CV6卤代烷氧基或-NRgRh ；且每个R13独立为CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基；且 每个Rg和Rh独立为氢或CV6烷基。
49.权利要求46的化合物或其药用盐，其中Y为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-0-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢、CV3烷基或氟化CV3卤代烷基；R2 为-C(0)0Ra、-C (O) Rb、-C (O) NRcRd、 C6_1(1 芳基-CV3 烷基或 C3_9 杂芳基-CV3 烷基；其中所述C6,芳基-CV3烷基和C3_9杂芳基-CV3烷基中的环各自任选被1、2或3 个独立选择的R9基团取代；R3、R4、R6和R7各自为氢;R8独立为氢或CV3烷基；每个R9独立为CV4烷基、Ch卤代烷基、CV4烷氧基和CH卤代烷基； Ra、Rb、R。和Rd各自独立为CV7烷基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、C3_7环烷基、C6_1Q 芳基或C3_9杂芳基；其中所述C6,芳基和C3_9杂芳基中的环各自任选取代有1、2或3个 独立选择的R12基团；且每个R12独立为CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基。
50.权利要求46的化合物或其药用盐，其中Y 为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-O-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢、CV3烷基或氟化CV3卤代烷基；R2 为-C (O)ORa、-C (O) Rb、-C (O) NRcRd、C6_1(1 芳基-CH2-或 C6_9 杂芳基-CH2-； 其中所述C6,芳基-CH2-和C6_9杂芳基-CH2-中的环各自任选被1、2、3或4个独立选 择的R9基团取代；R3、R4、R6和R7各自为氢; R8独立为氢或CV3烷基；每个R9独立为CV4烷基、Ch卤代烷基、CV4烷氧基和CV4卤代烷基； R\ Rb、R。和Rd各自独立为CV7烷基、(C2_5炔基)-CH2-、CV6卤代烷基、C3_7环 烷基、c6_1(l芳基或c3_9杂芳基；其中所述c6_1(l芳基和c3_9杂芳基中的环各自任选取代有 1、2或3个独立选择的R12基团；且每个R12独立为CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基。
51.权利要求46的化合物或其药用盐，其中Y为-CR3R4-或-O-；X 为-CR6R7-、-NR8-或-0-;条件是要么Y为-CR3R4-,要么X为-CR6R7-；R1为氢、CV3烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R2 为-C (O) ORa 和-C (O) Rb ；R3、R4、R6和R7各自为氢;R8独立为氢或CV2烷基；R\ Rb、Re和Rd各自独立为CV7烷基、CV6卤代烷基、C3_7环烷基、苯基或C3_7杂 芳基；其中所述苯基或C3_9杂芳基中的环各自任选取代有1或2个独立选择的R12基团； 且每个R12独立为CV6烷基、CV6卤代烷基、CV6烷氧基或CV6卤代烷氧基。
52.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物选自4-[4-[(4aR, 8aS)-2-氧代-3，4，4a，5，6，7，8，8a_ 八氢喹唑啉 基]-哌 啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯；4-[4-[ (4aR, 8aS)-2-氧代-3，4，4a，5，6，7，8，8a_ 八氢喹唑啉 基]-哌 啶-1-基]哌啶-1-羧酸丙-2-基酯；(4aR，8aS)-l-[l-[l_(环丙烷羰基)_ 哌啶-4-基]-哌啶-4-基]-3，4，4a，5，6，·7，8，8a_八氢喹唑啉-2-酮；(4aR，8aS)-l-[l-[l_(2-甲基苯甲酰基)-哌啶-4-基]-哌啶-4-基]-3，4，4a，5， 6，7，8，8a_八氢喹唑啉-2-酮；3-[4-[(4aR, 8aS)-2-氧代-3，4，4a，5，6，7，8，8a_ 八氢喹唑啉 基]-哌 啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸乙酯；4-[4-[(4aR，8aS)-3-甲基-2-氧代-4a，5，6，7，8，8a_六氢 _4Η_ 喹唑 啉-1-基]-哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸丙-2-基酯；4-[4-[ (4aR, 8aS)-2-氧代-3，4，4a，5，6，7，8，8a_ 八氢喹唑啉 基]-哌 啶-1-基]-4_甲基-哌啶-1-羧酸乙酯；4-[4-[(4aR，8aS)-2-氧代-3，4，4a，5，6，7，8，8a_ 八氢喹唑啉 基]-哌 啶-1-基]-4_甲基-哌啶-1-羧酸丙-2-基酯；4-[4-[ (1S，6S) -9-氧代-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-10-基]-哌啶-1-基]哌 啶-1-羧酸乙酯；4-[4-[ (1S，6S) -9-氧代-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-10-基]-哌啶-1-基]哌 啶-1-羧酸丙-2-基酯；(1S，6S)-10-[1-[1-(2-甲基苯甲酰基)-哌啶-4-基]-哌啶-4-基]-7_氧杂-10-氮 杂二环[4.4.0]癸烷-9-酮；(1S，6S)-10-[1-[1-(1-甲基吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-哌啶-4-基]-7_氧 杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸烷-9-酮；(3S)-3-[4-[(lS，6S)-9-氧代-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-10-基]-哌啶-1-基] 吡咯烷-1-羧酸乙酯；4-[4-[ (1R，6R) -9-氧代-7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-10-基]-哌啶-1-基]哌 啶-1-羧酸丙-2-基酯；4-[4-[ (1S，6S) -9-氧代-8-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-10-基]-哌啶-1-基]哌 啶-1-羧酸乙酯；4-[4-[ (1S，6S) -9-氧代-8-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-10-基]-哌啶-1-基]哌 啶-1-羧酸丙-2-基酯；且(+/-)(反式)-10-[1-[1- (3-甲氧基噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-哌啶-4-基]-8_氧 杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸烷-9-酮；3-甲基-3-(4-((4aS，8aS)_3_ 氧代 _2Η_ 苯并[b][l，4]噁嗪 _4(3H，4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH)_基)哌啶基)吡咯烷羧酸乙酯(异构体1)；3-甲基-3-(4-((4aS，8aS) _3_ 氧代 _2Η_ 苯并[b][l，4]噁嗪 _4(3H，4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH)-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(异构体2)。
53.权利要求1至52中任一项的化合物或其药用盐，用作药物。
54.权利要求1至52中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
55.权利要求1至52中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药 物中的用途。
56.权利要求1至52中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗精神分裂症的药物中用途。
57.药物组合物，其包含权利要求1至52中任一项的化合物或其药用盐，以及药用载体。
58.治疗在温血动物中的疼痛的方法，其包括给予需要所述治疗的动物治疗有效量的 权利要求1至52中任一项的化合物或其药用盐的步骤。
59.治疗在温血动物中的阿尔茨海默病的方法，其包括给予需要所述治疗的动物治疗 有效量的权利要求1至52中任一项的化合物或其药用盐的步骤。
60.治疗在温血动物中的精神分裂症的方法，其包括给予需要所述治疗的动物治疗有 效量的权利要求1至52中任一项的化合物或其药用盐的步骤。
61.治疗在温血动物中的焦虑的方法，其包括给予需要所述治疗的动物治疗有效量的 权利要求1至52中任一项的化合物或其药用盐的步骤。
62.治疗在温血动物中的抑郁的方法，其包括给予需要所述治疗的动物治疗有效量的 权利要求1至52中任一项的化合物或其药用盐的步骤。
63.制备权利要求1的化合物的方法，其包括使式IX的化合物或其药用盐与式 ROC(O)-L1的化合物或其盐在一定条件下反应充足的时间，形成式I的化合物，所述式 IX的化合物如下所示
64.制备权利要求1的化合物的方法，其包括使式IX的化合物或其药用盐与式 RbC(O)-L2的化合物或其盐在一定条件下反应充足的时间，形成式I的化合物，其中所述 式IX的化合物如下所示
65.式IX的化合物或其药用盐
全文摘要
本发明提供了式I的化合物或其药用盐，其中Y、X、A、R1、R2、m、p和q如在说明书中定义，以及制备盐和包含所述化合物的药物组合物。它们在治疗中有效，尤其是在治疗疼痛中有效。
文档编号C07D413/14GK102015687SQ200980115124
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月28日
发明者梅纳兹·波拉什拉夫, 程云兴, 米罗斯劳·J·托马斯泽斯基, 维杰亚拉特纳姆·桑撒库马, 罗雪红 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司