专利名称：喹诺酮化合物及药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹诺酮化合物及药物组合物。
背景技术：
帕金森病是一种通常中年以后发病的慢性进行性神经变性疾病。初发症状包括单侧性静止震颤、运动不能、及强直。上述震颤、运动不能及强直被称作帕金森病的三大症候， 任一种均由从黑质投射到纹状体的多巴胺神经细胞的选择性凋亡所引起。依然不清楚上述疾病的病因，但是越来越多的证据显示，黑质纹状体多巴胺神经细胞的线粒体功能异常引起的能量产生系统的损伤引发了该疾病的神经变性障碍。一般认为上述线粒体功能异常因接下来引起氧化应激、钙稳态失衡而使神经细胞变性(非专利文献1)。帕金森病的治疗大致分为内科治疗(药物疗法)和外科治疗(定位脑手术)。其中，药物疗法为确立的治疗法，是基础治疗。在药物疗法中，出于补偿由帕金森病导致的黑质纹状体多巴胺能神经功能变性的目的，使用对症疗法的治疗药。左旋多巴显示出最卓越的治疗效果。一般认为没有药物超过左旋多巴的效果。目前，通过将左旋多巴与在末梢阻止代谢的多巴脱羧酶抑制剂联用，可以得到期待的临床效果。然而，左旋多巴疗法在其开始使用数年后，具有下述缺点运动障碍等运动功能障碍复发，药物效果的持续性和稳定性丧失，结果出现日内波动。另外，由多巴胺的过度释放引起的恶心、呕吐等消化系统问题、起立性低血压、心动过速、心率不齐等循环系统问题及幻觉、妄想、注意力分散等精神症状的副作用已成为问题。因此，为了减少左旋多巴制剂的投与量、降低副作用，进行了组合使用多巴胺受体激动剂、多巴胺代谢酶抑制剂、多巴胺释放促进剂、中枢抗胆碱能药物等的多剂联用疗法。 虽然上述治疗的进步显著改善了预后，但目前仍没有帕金森病和其他神经变性疾病的根本治疗法。药物疗法必须终身进行，并且左旋多巴单一疗法存在下述缺点在长期给药中的药效减退、副作用、不能控制的疾病的发展等。另外，即使进行多剂联用疗法，也很难期待显著的治疗效果。阿尔茨海默氏病是影响主要是进行性影响记忆障碍的各种认知功能的神经变性疾病。病理学的特征在于，海马及大脑皮质的神经细胞或突触的变性 脱落、及老人斑和神经原纤维变化2种异常纤维的累积。虽然上述疾病的病因没有被完全阐明，但是已知通过各种机制从淀粉样前体蛋白(APP)得到的β-淀粉样蛋白(Αβ)发挥重要的作用。目前， 为了减轻症状，在阿尔茨海默氏病的治疗中使用胆碱酯酶抑制剂(他克林、安理申、利凡斯的明、加兰他敏)，这是由于脑内乙酰胆碱能神经系统与认知功能密切相关，在阿尔茨海默氏病中，在神经系统中观察到明显的障碍。另外，也实际使用了谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(美金刚)，这是由于谷氨酸神经传递机制的过度兴奋与神经细胞的变性或障碍相关。但是，使用上述药物的单一疗法和联合疗法均不能得到充分的治疗效果，并且也均不能阻止上述疾病的发展。进而，作为胆碱酯酶抑制剂的副作用，观察到恶心和腹泻等消化系统症状。
对于由动脉粥样硬化血栓性脑梗塞、腔隙梗塞或心源性脑栓塞等脑梗塞引起的缺 血性神经变性障碍，使用组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)的超急性期的血栓溶解疗法迅 速普及，但该疗法存在以下很多问题，包括发病后3小时以内给与的很窄的时间窗、出血性 并发症等。在日本，作为脑保护疗法，使用自由基清除剂依达拉奉，虽然依达拉奉可以与tPA 并用，但没有得到充分的临床效果。因此，強烈要求具有新作用机制的药物制剂、或防止作为神经細胞的变性或损伤 的病因之一的线粒体功能异常等的神经保护剂。非专利文献1 :Ann.N.Y.Acad.Sci.991 :111-119(2003)
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型化合物，所述化合物通过阻止帕金森病的慢性进 展或者从其病因保护多巴胺神经細胞从而抑制神经功能障碍的进行、由此延长直到给与左 旋多巴的时期并且同时也改善神经细胞功能。本发明的另一目的在于提供一种对由細胞死亡引起的疾病的治疗有用的药物，更 详细而言，本发明提供一种对阿尔茨海默氏病治疗或改善由大脑卒中引起的功能障碍或神 经缺损有效的药物。本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果成功地合成了具有线粒体功 能保护改善作用、及/或神经细胞保护和功能修复作用的、下述通式(1)表示的化合物。本 发明是基于上述发现而完成的。本发明提供一种下述项1 23所述的喹诺酮化合物、制备该喹诺酮化合物的步 骤、及药物组合物。项1. 一种通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，
权利要求
1.通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中， R4和&可以连接形成下式中的任1个表示的基团
3.如权利要求2所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中， R1表示(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤素取代的低级烷基，(4)低级链烯基，(5)低级烷酰基，(6)卤素取代的低级烷酰基，(7)羟基低级烷基，(8)苯基低级烷氧基低级烷基，(9)羟基低级烷酰基，(10)苯基低级烷氧基低级烷酰基，(11)低级烷硫基低级烷基，
4.如权利要求3所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐， 其中R1表示(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤素取代的低级烷基，(24)羧基低级烷基，(25)低级烷氧基羰基低级烷基，(27)吗啉基低级烷基，(28)氧氮杂环庚烷基低级烷基，(30)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷氧基低级烷基的哌嗪基低级烷基，(31)哌啶基低级烷基，(35)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，或(36)选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基； R2表不(1)氢，或(2)低级烷基，R3表示苯基、噻吩基、或呋喃基，其中，所述民表示的芳香环或杂环可以被1个低级烷氧基取代，R6表示氢 ’及R7表示低级烷氧基。
5.如权利要求1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中， R6和R7可以连接形成下式中的任1个表示的基团
6.如权利要求5所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐， 其中R1表示 ⑴氢，(2)低级烷基，或(36)选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基；R2表示氢；R3表示苯基，其中，所述民表示的芳香环或杂环上可以被1个低级烷氧基取代； R4表示低级烷基，或低级烷氧基；及R5表不S ο
7.如权利要求1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐， 其中R1表示(3)卤素取代的低级烷基，(4)低级链烯基，(5)低级烷酰基，(6)卤素取代的低级烷酰基，(7)羟基低级烷基，(8)苯基低级烷氧基低级烷基，(9)羟基低级烷酰基，(10)苯基低级烷氧基低级烷酰基，(11)低级烷硫基低级烷基，(12)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷硫基低级烷基，(13)羟基低级烷硫基低级烷基，(14)羧基低级烷硫基低级烷基，(15)低级烷氧基羰基低级烷硫基低级烷基，(16)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷基硫代羰基低级烷基，(17)羟基低级烷基磺酰基低级烷基，(18)羧基低级烷基磺酰基低级烷基，(19)低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，(20)低级烷酰基低级烷基磺酰基低级烷基，(21)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基磺酰基低级烷基，(22)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，(23)低级烷酰基低级烷基，(24)羧基低级烷基，(25)低级烷氧基羰基低级烷基，(26)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷氧基羰基低级烷基，(27)吗啉基低级烷基，(28)氧氮杂环庚烷基低级烷基，(29)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷基，(30)在哌嗪环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成低级烷基、低级烷氧基低级烷基和吡啶基，(31)选择性地具有1个吗啉基的哌啶基低级烷基，(32)在氮杂环丁烷环上选择性地具有1个羟基的氮杂环丁烷基低级烷基，(33)选择性地具有1个或2个桥氧基的异二氢氮杂茚基低级烷基，(34)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷酰氧基低级烷基，所述基团组由低级烷基和低级烷氧基羰基组成，(35)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷基，所述基团组由以下基团组成低级烷基；吗啉基低级烷基；选择性地具有1个选自低级烷基和低级烷氧基羰基中的取代基的哌啶基；和选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基，(36)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基，(37)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷酰氧基低级烷基，(38)在苯环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的苯甲酰氧基低级烷基， 所述基团组由羟基、苄氧基和选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基组成，(39)选择性地具有1个或4个选自下述基团组中的取代基的四氢吡喃基，所述基团组由羟基、羟基低级烷基和羧基组成，或(40)在低级烷酰基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的低级烷酰基氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成卤素；羟基；氨基；低级烷氧基羰基氨基；选择性地具有1个低级烷氧基低级烷基的哌嗪基；咪唑基；和吗啉基哌啶基；R2表不(1)氢，(2)低级烷基，(3)低级烷酰基，(4)羟基低级烷基，(5)羧基，(6)低级烷氧基羰基，(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基，所述基团组由以下基团组成低级烷基；商素取代的低级烷基；羟基低级烷基；在哌嗪环上选择性地具有 1个低级烷基的哌嗪基低级烷基；和吗啉基低级烷基，(8)在氨基甲酰基上选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，(9)吗啉基低级烷基，(10)在哌嗪环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由低级烷基和选择性地具有1个低级烷基的吡啶基组成，(11)二氮杂环庚烷基低级烷基，或(12)在氨基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷基， 所述基团组由低级烷基、卤素取代的低级烷基、羟基低级烷基和吗啉基低级烷基组成；R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、或嘧啶基，其中，所述民表示的芳香环或杂环上，可以被1个或2个选自下述(1) (14)中的基团的取代基取代(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，(3)低级烷酰基，(4)卤素，(5)羟基，(6)羟基低级烷基，(7)羟基低级烷氧基，(8)四氢吡喃基氧基低级烷氧基，(9)羧基低级烷氧基，(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，(11)吡咯烷基羰基，(12)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，(13)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，和(14)吗啉基哌啶基羰基；R4表示卤素、低级烷基、或低级烷氧基；R5表示氢或卤素；&表示氢或低级烷氧基；及R7表示下述(1) (11)中的任一基团(1)氢，(2)低级烷氧基，(3)羟基低级烷氧基，(4)苄氧基低级烷氧基，(5)低级烷氧基低级烷氧基，(6)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由低级烷基和吗啉基低级烷基组成，(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基，所述基团组由低级烷基和环C3-C8烷基组成，(8)环C3-C8烷氧基，(9)羧基低级烷氧基，(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，和(11)吡咯烷基。
8.如权利要求7所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐， 其中R1表示(3)卤素取代的低级烷基，(4)低级链烯基，(5)低级烷酰基，(6)卤素取代的低级烷酰基， (8)苄氧基低级烷基，(10)苄氧基低级烷酰基，(11)低级烷硫基低级烷基，(12)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷硫基低级烷基，(13)羟基低级烷硫基低级烷基，(14)羧基低级烷硫基低级烷基，(15)低级烷氧基羰基低级烷硫基低级烷基，(16)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷基硫代羰基低级烷基，(17)羟基低级烷基磺酰基低级烷基，(18)羧基低级烷基磺酰基低级烷基，(19)低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，(20)低级烷酰基低级烷基磺酰基低级烷基，(21)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基磺酰基低级烷基，(22)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，(24)羧基低级烷基，(25)低级烷氧基羰基低级烷基，(26)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷氧基羰基低级烷基，(27)吗啉基低级烷基，(29)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷基，(30)在哌嗪环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由低级烷基、低级烷氧基低级烷基、和吡啶基组成，(31)选择性地具有1个吗啉基的哌啶基低级烷基，(32)在氮杂环丁烷环上选择性地具有1个羟基的氮杂环丁烷基低级烷基，(33)选择性地具有1个或2个桥氧基的异二氢氮杂茚基低级烷基，(34)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷酰氧基低级烷基，所述基团组由低级烷基和低级烷氧基羰基组成，(35)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷基，所述基团组由以下基团组成低级烷基；吗啉基低级烷基；选择性地具有1个选自低级烷基和低级烷氧基羰基中的取代基的哌啶基；和选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基，(36)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基，(37)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷酰氧基低级烷基，(38)在苯环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的苯甲酰氧基低级烷基， 所述基团组由以下基团组成羟基；苄氧基；和选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基，(39)选择性地具有1个或4个选自下述基团组中的取代基的四氢吡喃基，所述基团组由羟基、羟基低级烷基和羧基组成，或(40)在低级烷酰基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的低级烷酰基氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成卤素；羟基；氨基；低级烷氧基羰基氨基；选择性地具有1个低级烷氧基低级烷基的哌嗪基；咪唑基；和吗啉基哌啶基；R2表示氢；R3表示苯基、吡唑基、或嘧啶基，其中，所述R3表示的芳香环或杂环上，可以被1个或2个选自下述(1)、(2), (4), (5)、(7)、 (8)、(10)、(11)和(12)中的基团的取代基取代(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，(4)卤素，(5)羟基，(7)羟基低级烷氧基，(8)四氢吡喃基氧基低级烷氧基，(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，(11)吡咯烷基羰基，和(12)氨基甲酰基低级烷氧基； R4表示卤素；R5表示氢或卤素； R6表示氢 ’及R7表示下述(2)、(7)、(8)和(11)的任一基团(2)低级烷氧基，(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基，所述基团组由低级烷基和环C3-C8烷基组成，(8)环C3-C8烷氧基，和 (11)吡咯烷基。
9.如权利要求1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐， 其中R1表示(3)氢，或(4)低级烷基； R2表不(3)低级烷酰基，(4)羟基低级烷基，(5)羧基，(6)低级烷氧基羰基，(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基，所述基团组由以下基团组成低级烷基；商素取代的低级烷基；羟基低级烷基；选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基；和吗啉基低级烷基，(8)选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，(9)吗啉基低级烷基，(10)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由低级烷基和选择性地具有1个低级烷基的吡啶基组成，(11)二氮杂环庚烷基低级烷基，(12)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷基，所述基团组由低级烷基、卤素取代的低级烷基、羟基低级烷基和吗啉基低级烷基组成，(13)低级烷氧基羰基低级烷基，或(14)羧基低级烷基；R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或嘧啶基，其中，所述民表示的芳香环或杂环上，可以被1个选自下述(1) (14)中的基团的取代基取代(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，(3)低级烷酰基，(4)卤素，(5)羟基，(6)羟基低级烷基，(7)羟基低级烷氧基，(8)被保护的羟基低级烷氧基，(9)羧基低级烷氧基，(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，(11)吡咯烷基羰基，(12)选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，(13)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，和(14)吗啉基哌啶基羰基；R4表示卤素、低级烷基、或低级烷氧基；R5表示氢或卤素；&表示氢或低级烷氧基；及R7表示以下⑴ (11)的任一基团(1)氢，(2)低级烷氧基，(3)羟基低级烷氧基，(4)苄氧基低级烷氧基，(5)低级烷氧基低级烷氧基，(6)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由低级烷基和吗啉基低级烷基组成，(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基，所述基团组由低级烷基和环C3-C8烷基组成，(8)环C3-C8烷氧基，(9)羧基低级烷氧基，(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，和(11)吡咯烷基。
10.如权利要求9所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中， R1表示S ； R2表不(3)低级烷酰基，(4)羟基低级烷基，(5)羧基，(6)低级烷氧基羰基，(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基，所述基团组由以下基团组成低级烷基；商素取代的低级烷基；羟基低级烷基；选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基；和吗啉基低级烷基，(8)选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，(9)吗啉基低级烷基，(10)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由低级烷基和选择性地具有1个低级烷基的吡啶基组成，(11)二氮杂环庚烷基低级烷基，(12)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷基，所述基团组由低级烷基、商素取代的低级烷基、羟基低级烷基、和吗啉基低级烷基组成，或(14)羧基低级烷基； R3表示苯基，其中，所述民表示的苯基可以被1个低级烷氧基取代； R4表示卤素； R5表示氢； R6表示氢 ’及 R7表示低级烷氧基。
11.如权利要求1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐， 其中R1表示(3)氢，或(4)低级烷基； R2表示氢；R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或嘧啶基，其中所述R3表示的芳香环或杂环上，可以被1个选自下述(7)、(8)、(9)、(10)、(12)、(13) 和(14)中的基团的取代基取代(7)羟基低级烷氧基，(8)苄氧基低级烷氧基，(9)羧基低级烷氧基，(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，(12)选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，(13)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，和(14)吗啉基哌啶基羰基；R4表示卤素、低级烷基、或低级烷氧基； R5表示氢或卤素； &表示氢或低级烷氧基；及 R7表示⑴ (11)中的任一基团(1)氢，(2)低级烷氧基，(3)羟基低级烷氧基，(4)苄氧基低级烷氧基，(5)低级烷氧基低级烷氧基，(6)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由低级烷基和吗啉基低级烷基组成，(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基，所述基团组由低级烷基和环C3-C8烷基组成，(8)环C3-C8烷氧基，(9)羧基低级烷氧基，(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，和(11)吡咯烷基。
12.如权利要求11所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中， R1表示S ；R3表示苯基，其中所述R3表示的苯基可以被1个选自下述(7) (14)中的基团的取代基取代(7)羟基低级烷氧基，(8)苄氧基低级烷氧基，(9)羧基低级烷氧基，(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，(11)吡咯烷基羰基，(12)选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，(13)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，和(14)吗啉基哌啶基羰基； R4表示卤素；R5表示氢； R6表示氢 ’及R7表示以下(2)和(11)中的任一基团(2)低级烷氧基；和 (11)吡咯烷基。
13.如权利要求1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中， R1表示(3)氢或(4)低级烷基； R2表示氢；R3表示苯基，其中，所述民表示的苯基上可以被1个低级烷氧基取代；R4表示卤素、低级烷基或低级烷氧基；R5表示氢或卤素；&表示氢或低级烷氧基；及R7表示(4)、(6)、(9)和(10)中的任一基团(4)苄氧基低级烷氧基，(6)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由低级烷基和吗啉基低级烷基组成，(9)羧基低级烷氧基，和(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基。
14.如权利要求13所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中，R1表示S ；R3表示苯基，其中，所述民表示的苯基上可以被1个低级烷氧基取代；R4表示卤素；R5表示氢；R6表示氢；和R7表示(4)、(6)、(9)、(10)和(11)中的任一基团(4)苄氧基低级烷氧基，(6)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由低级烷基和吗啉基低级烷基组成，(9)羧基低级烷氧基，(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，和(11)吡咯烷基。
15.一种药物组合物，含有权利要求1 14中任一项所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐作为有效成分，并含有药学上允许的载体。
16.一种神经变性疾病、由神经功能障碍引起的疾病、或由线粒体功能降低引起的疾病的预防及/或治疗剂，所述预防及/或治疗剂含有权利要求1 14中任一项所述的通式 (1)表示的喹诺酮化合物或其盐作为有效成分。
17.如权利要求16所述的预防及/或治疗剂，其中，所述神经变性疾病选自下述疾病 帕金森病、帕金森氏综合征、青少年型帕金森病、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、纯粹运动不能症、阿尔茨海默氏病、皮克病、朊病毒病、皮质基底节变性、弥漫性Lewy体疾病、亨廷顿舞蹈病、舞蹈样运动棘红细胞症、良性遗传性舞蹈病、发作性舞蹈手足徐动症、特发性震颤、原发性肌阵挛、吉勒德拉图雷综合征、雷特综合征、变形性颤搐、变形性肌张力障碍、 手足徐动症、痉挛性斜颈、梅热综合征、大脑性麻痹、威尔逊病、濑川氏病、哈-斯二氏综合征、神经轴索营养不良、苍白球萎缩、脊髓小脑变性、大脑皮层萎缩、Holmes型小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩、约瑟夫病、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩、格-施-沙病、弗里德赖希共济失调、鲁-莱综合征、家族性肌阵挛-小脑性共济失调-耳聋综合征、先天性小脑性共济失调、遗传性周期性小脑共济失调、运动失调性毛细血管扩张症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性延髓性麻痹、脊髓性进行性肌萎缩、脊延髓肌萎缩症、韦-霍二氏病、库-韦二氏病、遗传性痉挛性截瘫、脊髓空洞症、延髓空洞症、阿-希二氏畸形、僵人综合征、克-费二氏综合征、法齐奥-隆德综合征、低位脊髓病、丹-沃二氏综合征、脊柱裂、斯-拉二氏综合征、放射性脊髓病、老年性黄斑变性、及选自脑梗塞及脑出血的脑卒中及/或由其引起的功能障碍或神经缺损症状。
18.如权利要求16所述的预防及/或治疗剂，其中，所述由神经功能障碍引起的疾病为脊髓损伤、由化学疗法诱发的神经障碍、糖尿病性神经障碍、放射性损伤及脱髓鞘病，所述脱髓鞘病选自多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根炎及吉-巴二氏综合征。
19.如权利要求16所述的预防及/或治疗剂，其中，所述由线粒体功能降低引起的疾病为骨髓-胰腺综合征、糖尿病、耳聋、恶性偏头痛、Leber氏病、MELAS、MERRF、MERRF/MELAS 重叠综合征、NARP、单纯性肌病、心肌线粒体病、肌病、痴呆、胃肠道运动失调、获得性铁粒幼细胞性贫血、氨基糖苷类诱发性耳聋、细胞色素b基因变异引起的复合体III缺陷、多发性对称性脂肪瘤病、运动失调、肌阵挛、视网膜病、MNGIE、ANT1异常症、眨眼异常症、POLG异常症、反复性肌红蛋白尿、SAND0、ARC0、复合体I缺陷症、复合体II缺陷症、视神经萎缩、婴儿型复合体IV缺陷重症、线粒体DNA缺陷、线粒体DNA缺陷综合征、利氏脑脊髓病、慢性进行性眼外肌麻痹综合征(CPEO)、卡-塞二氏综合征、脑病、乳酸血症、肌红蛋白尿、药物诱发性线粒体病、精神分裂症、重度抑郁障碍、双相I型障碍、双相II型障碍、混合发作、情绪恶劣性障碍、非典型抑郁症、季节性情感障碍、产后抑郁症、轻度抑郁症、复发性短时抑郁障碍、 难治性抑郁症、慢性抑郁症、双重抑郁症及急性肾功能衰竭。
20.一种预防及/或治疗剂，含有权利要求1 14中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分，所述预防及/或治疗剂用于治疗或预防下述疾病缺血性心脏病及/或由其引起的功能障碍、心力衰竭、心肌病、主动脉壁夹层形成、免疫缺陷、自身免疫性疾病、胰腺功能不全、糖尿病、动脉粥样硬化栓塞性肾病、多囊肾、髓质囊性病、肾皮质坏死、恶性肾硬化、肾衰竭、肝性脑病、肝衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、支气管扩张、矽肺病、黑肺、特发性肺纤维化、斯-约二氏综合征、中毒性表皮坏死溶解、肌肉萎缩症、气性坏疽及股骨髁坏死。
21.权利要求1 20中任一项所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐的作为药物的应用。
22.—种治疗或预防神经变性疾病、由神经功能障碍引起的疾病或由线粒体功能降低引起的疾病的方法，包括对人或动物给与权利要求1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐。
23.一种制备式(Ib)表示的喹诺酮化合物的方法，
全文摘要
本发明提供一种喹诺酮化合物，所述喹诺酮化合物通过抑制帕金森病的慢性进展或者从其病因保护多巴胺神经细胞从而抑制神经功能障碍的进行，由此延长直到给与左旋多巴的时期并且同时也改善神经细胞功能。本发明的喹诺酮化合物以通式(1)表示，其中，R1表示氢等；R2表示氢等；R3表示取代或无取代的苯基等；R4表示卤素等；R5表示氢等；R6表示氢等；并且R7表示氢等。
文档编号C07D401/04GK102239147SQ20098014881
公开日2011年11月9日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月5日
发明者大坪健儿, 山内孝仁, 越智祐司 申请人:大塚制药株式会社