专利名称：锝-和铼-双(杂芳基)络合物及其使用方法
锝_和铼-双(杂芳基)络合物及其使用方法相关申请交叉引用本申请要求2008年12月5日提交的美国临时专利申请第61/120，226号、2009年 1月8日提交的美国专利申请第12/350，894号和2009年5月21日提交的美国临时专利申请第61/180，341号的优先权，所有这些申请为任何和所有目的在此通过引用整体并入。背景由于其成分放射性核素的物理性质，放射性药物可用作诊断剂或治疗剂。因此，它们的效用不是基于其本身的任何药理作用。大多数这类临床药物是包含发射Y射线的核素的诊断剂，由于其配位的配体的物理、代谢或生化性质，在静脉注射后定位于特定器官。 所得的影像可以反映器官的结构或功能。这些影像是借助检测放射性分子发射的电离辐射的分布的Y照相机获得的。在放射成像中，放射性标记是发射Y射线的放射性核素，并且放射性示踪剂可用Y放射检测照相机定位(这种方法通常称为Y闪烁照相术)。成像部位是可检测的， 因为放射性示踪剂被选择为定位于病理部位(称为阳性造影(positive contrast)，或者可选地，放射性示踪剂特别被选择为不定位于这样的病理部位(称为阴性造影(negative contrast)0目前在核医学领域中实施的许多方法涉及放射性药物，所述放射性药物提供在主要器官和肿瘤内血流(灌流)的诊断影像。这些放射性药物在所关注器官内的区域性摄取与流量成比例；高流量区域将显示出最高的放射性药物浓度，而流量小或无流量的区域则具有相对低的浓度。显示这些区域差异的诊断影像用于鉴定灌流差的区域，但不提供明显低的灌流区域内组织状态的生化或代谢信息。众所周知，肿瘤可以表达与其恶性表型相关的独特蛋白，或者可以过表达数量多于正常细胞的正常组成型蛋白。特殊蛋白在肿瘤细胞表面上的表达提供了通过探测肿瘤的表型特征和生化组成和活性来诊断和鉴定疾病的可能性。选择性结合特定肿瘤细胞表面蛋白的放射性分子允许使用非侵袭性的成像技术，例如分子成像或核医学，用于检测肿瘤相关蛋白的存在和数量，从而提供有关疾病诊断和程度、预后和治疗管理选项的重要信息。此外，因为可以制备不仅能够显影疾病而且能够将治疗性放射性核素递送至患病组织的放射性药物，可以实现治疗、特别是癌症治疗。肽受体和其他配体受体在肿瘤上的表达使它们成为用于非侵袭性成像以及靶向放射疗法的有吸引力的靶标。已知许多放射性核素可用于放射成像，包括Ga-67、Tc_99m、In-Ill、1-123和 1-131。也许最普遍用于医学成像的放射性同位素是Tc-99m。其140keV的γ-光子适合用于普遍使用的、照相机。它具有短的(6小时)半衰期，这在考虑患者放射剂量时是希望的。Tc-99m容易通过商业化生产的99Mo/Tc-99m发生器系统以相对低的成本获得。由于它们的配位化学相似性和它们优良的物理衰变特征分别能够实现成像和治疗，医学上有用的放射性核素锝_99m(99mTc)和铼-186/188 (1867l88Re)的组合对于开发分子成像和分子放射治疗是有吸引力的。99mTc和-188Re的配位化学就M(CO)3L3中心而言惊人地相似，其中99mTc和-188Re的配位络合物是同结构的。即使在1000倍过量竞争螯合剂和配体存在下，得到的络合物在极端PH条件下显示强大的稳定性，并持续延长的时段。概述总体上，提供了具有杂环基团(例如吡啶基和咪唑基)的配体，和所述配体与锝 (Tc)和铼(Re)的络合物。杂环配体是亲水的，允许与更亲油的类似物相比增强的肾脏排泄。还提供了所述配体及其金属络合物在用于许多临床诊断应用的放射成像中以及用于治疗性应用的放射性药物中的用途。所述配体还可用于将诸如Tc和Re的金属连接至诸如肽的生物分子和小分子拮抗剂而用于成像和治疗性应用，所述生物分子包括促生长素抑制素，所述小分子拮抗剂包括PSMA、CA-IX或Seprase。还描述了用于制备所述配体、锝和铼络合物、以及标记的生物分子的方法。另外，提供了使用所述络合物对哺乳动物区域成像的方法。
图1是SSRT2受体介导的111In-DOTA-依度曲肽(上)与99mTc-DpK-依度曲肽(中) 和99mTc-COOH-咪唑(化合物2)-依度曲肽(下)在AR42J小鼠肿瘤模型中的组织生物分布图。图2是化合物22的99mTc络合物在HeLa异种移植中的组织生物分布图，表示为％ ID/g士(SEM)。图3是化合物48的99mTc络合物在正常小鼠中的组织生物分布图，表示为％ ID/ g士 (SEM)。图4是关于化合物80和48A与s印rase+/-细胞饱和结合的饱和结合实验图。图5是化合物80的化合物在FaDu异种移植小鼠中的组织分布图(％ ID/g)。图6、7和8分别是化合物80的化合物在FaDu、H22 (+)和H17 (-)异种移植小鼠中的组织分布图，表示为(％ ID/g)。图9是化合物16A的99mTc络合物在HeLa异种移植小鼠中的组织分布图(％ ID/ g) °图10是化合物26的化合物的99mTc络合物在HeLa异种移植小鼠中的组织分布图 (% ID/g)。图11是各种化合物的络合物在HeLa异种移植小鼠中的组织分布图(％ ID/g)。
图12是化合物36的化合物的99mTc络合物在LNCaP异种移植小鼠中的组织分布图(％ ID/g)。图13是各种化合物的络合物在LNCaP异种移植小鼠中的组织分布图(％ ID/g)。
具体实施例方式一方面，提供了作为三齿单氨基酸螯合剂(SAAC)配体的化合物。根据一些实施方案，此类配体可用于正电子发射断层摄影(PET)和单光子发射计算机断层摄影(SPECT)。所述化合物提供具有改善的动力学特征和降低的亲油性的成像，这允许金属中性的快速有力螯合。例如，在一些实施方案中，金属中心是M(CO)3基团。在其他实施方案中，螯合在温和条件下发生，例如，在室温、中性PH和/或基于水的溶剂中。一般而言，SAAC化合物含有作为螯合基团的官能化的极性杂环，以减少螯合剂在偶联至小分子或并入肽(包括SSTR2肽)时的总体亲油性。此类化合物定位至肿瘤异种移植物，并且明显增强肾清除并减少肝胆摄取。SAAC化合物证明用放射性金属的简易标记，并且表现出强大的络合物稳定性。因为SAAC化合物是氨基酸类似物，它们可以被直接并入肽序列。另一方面，提供了此类SAAC配体衍生和改变与它们连接的99mTc放射性标记化合物的药代动力学特征。此类衍生的化合物可以形成99mTc-标记的放射性药物的基础。在一个实施方案中，赖氨酸在ε胺用两组不同的具有一个或多个环基团的供电子原子官能修饰，以产生由于连接至所述环原子的氧和氮而具有减少的亲油性的三齿螯合剂。例如，在一些实施方案中，所述还原子是咪唑基和/或吡啶基衍生物。此类衍生的化合物可以表现出增强的肾清除和快速的背景清除。定义为了方便，本文和所附权利要求书中使用的某些术语集中在这里。如本文使用的，“约”会被本领域普通技术人员所理解，并且在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如果该术语的使用对于本领域普通技术人员而言不清楚，考虑其使用的上下文，“约”将表示特定界限的最多加或减10%。本文示例描述的实施方案可以适合在本文未明确公开的任何一个元素或多个元素、一个限制或多个限制不存在下实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应该被扩展性地且无限制地解读。此外，本文使用的术语和表达作为描述术语而非限制术语而使用，并且此类术语和表达的使用不是要排除所示和描述的特征或其部分的任何等同物，而
是要理解，在要求保护的技术范围内的各种修改是可能的。此外，短语“基本由......组
成”将被理解为包括明确提到的那些元素以及那些不实质影响要求保护的技术的基本和新特征的其他元素。术语“由......组成”排除未指明的任何元素。术语“一个”和“一种”和“所述”和类似指称对象在描述元素的上下文中(特别是在下述权利要求上下文中)的使用将被解释为涵盖单数和复数，除非本文另外指明或上下文明显矛盾。本文使用的术语“亲油基”和“亲油部分”指对非极性或非水性环境比对极性或水性环境具有更大亲和性的基团、部分或取代基。例如，韦氏在线词典定义“亲油的”为“对脂质(作为脂肪)具有亲和性”。示例性亲油部分包括脂肪族烃基(例如烷基)、芳族烃基和长链酰基；它们都随着组成碳数目的增加而具有增加的亲油性。一般而言，亲油部分添加至特定化合物将增加化合物在标准辛醇/水分配系数测定方案中对辛醇的亲和性，所述方案可用于测量化合物的相对疏水性(亲油性)和亲水性。术语“路易斯碱”和“路易斯碱性的”指能够在某些反应条件下供给一对电子的化学部分。根据路易斯碱和金属离子的性质，路易斯碱在某些络合物中的特征可能是供给单个电子，但对于大多数目的而言，路易斯碱被最佳理解为双电子供体。路易斯碱性部分的实例包括不带电的化合物(例如醇、硫醇和胺)和带电部分(例如醇盐、硫醇盐、负碳离子和许多其他有机阴离子)。在某些实例中，路易斯碱可以由单原子组成，例如氧化物(O2-)。在某些不常见的情况下，路易斯碱或配体可以带正电。路易斯碱在与金属离子配位时经常被称为配体。术语“配体”指以一定方式与另一物类相互作用的物类。在一个实例中，配体可以是能够与路易斯酸形成配位键的路易斯碱。在其他实例中，配体是与金属离子形成配位键的物类，通常是有机物类。配体与金属离子配位时可以具有本领域技术人员已知的多种结合模式，包括例如末端(即，结合至单个金属离子)和桥接(即，路易斯碱的一个原子结合至不止一个金属离子)。术语“螯合剂”指具有两个或多个可用于供给至金属离子的非共用电子对的分子， 通常是有机分子，并且通常是路易斯碱。金属离子通常通过两个或多个电子对配位至螯合剂。术语“双齿螯合剂”、“三齿螯合剂”和“四齿螯合剂”指分别具有两个、三个和四个电子对的螯合剂，所述电子对容易用于同时供给至由螯合剂配位的金属离子。通常，螯合剂的电子对与单个金属离子形成配位键；然而，在某些实例中，螯合剂可以与不止一个金属离子形成配位键，多种结合模式是可能的。术语“配位”指其中一个多电子对供体配位结合(“配位”)至一个金属离子的相
互作用。术语“络合物”指通过一个或多个能够独立存在的多电子和少电子分子或原子与一个或多个也能独立存在的少电子分子或原子连接形成的化合物。本文使用的短语“治疗有效量”表示在动物的至少一个细胞亚群中以适用于任何内科治疗的合理益处/风险比有效产生某种希望的治疗效应的化合物、材料或包含化合物的组合物的量。本文使用的术语“治疗(treating) ”或“治疗(treatment) ”预期也涵盖诊断、预防、治疗和治愈。接受这种治疗的患者是有需要的任何动物，包括灵长类动物，特别是人，和其他哺乳动物，例如马、牛、猪和绵羊；和家禽和一般宠物。术语“药学可接受的”在本文用于指在合理的医疗判断范围内适合用于与人类和动物组织接触、没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、符合合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。本文使用的短语“药学可接受的载体”表示参与将本发明化合物从一个器官或身体部分携带或运送至另一器官或身体部分的药学可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或包封材料的溶剂。每种载体必须是在与制剂中其他成分相容和对患者无害的意义上“可接受的”。可用作药学可接受载体的材料的一些实例包括 (1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉末；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇； (20)pH缓冲溶液；(21)聚酯，例如聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。 本文使用的短语“胃肠外施用，，和“胃肠外地施用，，表示不同于肠内和局部施用的施用方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、 心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节突点内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文使用的短语“全身施用”、“全身地施用”、“外周施用”和“外周地施用”表示化合物、药物或其他材料不同于直接进入中枢神经系统的施用，使得它进入患者全身，并因此经受代谢作用和其他类似过程，例如皮下施用。术语“氨基酸”指同时包括氨基官能和酸官能的天然或合成的所有化合物，包括氨基酸类似物和衍生物。术语“杂原子”指不同于碳或氢的任何元素的原子。示例性杂原子包括硼、氮、氧、 磷、硫和硒。一般而言，“取代的”指如下定义的烷基或烯基(例如，烷基)，其中一个或多个至其中包含的氢原子的键被至非氢或非碳原子的键替代。取代的基团还包括其中一个或多个至碳或氢原子的键被一个或多个至杂原子的键(包括双键或三键)替代。因此，除非另外规定，取代的基团将被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，取代的基团被1、2、3、 4、5或6个取代基取代。取代基的实例包括卤素(即，F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、烯氧基、烯氧基(alkynoxy)、芳氧基、芳烷基氧基、杂环基氧基和杂环基烷氧基；羰基(氧代)； 羧基；酯；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；硫氧化物；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；N-氧化物；胼；酰胼；腙；叠氮化物；酰胺；脲；脉；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯； 异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基；腈(即CN)；等。烷基包括具有1至12个碳原子和通常1至10个碳原子或在一些实施方案中1至 8、1至6或1至4个碳原子的直链和支链烷基。直链烷基的实例包括如下基团甲基、乙基、 正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2_ 二甲基丙基。烷基可以是取代的或未取代的。除非另外规定碳数目，“低级烷基”指如上定义的但在其主链结构中具有1至约10个、 可选1至约6个碳原子的烷基。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。术语“环状烷基”或“环烷基”指3至14个碳原子的饱和或部分饱和的非芳族环状烷基，无环杂原子并且具有单环或多环，包括稠合和桥接的环系统。环烷基可以是取代的或未取代。环烷基或环状烷基包括单_、双-或三环烷基，环中具有3至14个碳原子或在一些实施方案中3至12、3至10、3至8或3至4、5、6或7个碳原子。示例性单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双-和三环环系统包括桥接环烷基和稠合环，例如但不限于双环[2. 1. 1]庚烷、金刚烷基、萘烷基等。烯基包括上文定义的直链和支链和环烷基，除了两个碳原子之间存在至少一个双键。因此，烯基在一些实施方案中具有2至约12个碳原子、在其他实施方案中2至10个碳原子、在其他实施方案中2至8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH = CH(CH3)、-CH = C (CH3) 2、-C(CH3) = CH2、-C(CH3) = CH(CH3)、-C (CH2CH3) = CH2、环己烯基、 环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基、及其他。烯基可以是取代的或未取代的。代表性的取代烯基可以是单取代的或不止一次取代的，例如但不限于用诸如上述那些取代基单-、双-或三取代的。芳基是不含杂原子的环状芳族烃。芳基包括单环、双环和多环环系统。因此，芳基包括但不限于苯基、奧基、庚搭烯基、亚联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、苯并菲基、芘基、四并苯基、麓基(chrysenyl)、联苯、蒽基、茚基、茚满基、戊搭烯基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分中含有6-14个碳，在其他实施方案中含有6至12或甚至6-10个碳原子。芳基包括取代和未取代的芳基。取代的芳基可以是单取代或不止一次取代。例如，单取代的芳基包括但不限于2-、3-、4-、5_或6-取代的苯基或萘基，其可以用例如上述那些取代基取代。芳烷基是如上定义的氨基，其中烷基的氢或碳键被如上定义的芳基键替代。在一些实施方案中，芳烷基含有7至20个碳原子、7至14个碳原子或7至10个碳原子。杂环基包括含有3或多个环成员的非芳族环化合物，所述环成员中的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、0和S。在一些实施方案中，杂环基包括3至20个环成员，而其他此类基团具有3至6、3至10、3至12、或3至15个还原子。杂环基包括不饱和的、部分饱和的和饱和的环系统，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。杂环基可以是取代的或未取代的。杂环基包括但不限于氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、 四氢苯硫基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、 咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷、二噁烷基(dioxyl)、二噻烷基、批喃基、批啶基、嘧啶基、哒嗪基、批嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻基、二氢二硫酮基、高哌嗪基、奎宁基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻基、苯并噁噻基 (benzoxathiinyl)、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异噁唑吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、二硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、 四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基。杂环基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的杂环基可以是单取代的或不止一次取代的，例如但不限于吡啶基或吗啉基，其用诸如上述那些各种取代基2-、3-、4-、5_或 6-取代或二取代。杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳族环化合物，所述环成员的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、0和S。杂芳基可以是取代的或未取代的。杂芳基包括但不限于诸如以下的基团吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并苯硫基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑吡啶基、二硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。烷氧基是其中氢原子键被如上定义的取代或未取代烷基的碳原子键替代的羟基 (-0H)。线性烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的烷氧基可以用诸如上述那些取代基取代一次或多次。术语“多环基”或“多环基团”指两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳是两个相邻环共用的，例如环是“稠合环”。通过非相邻原子连接的环被称为“桥接”环。多环的每个环可以用上述那类取代基所取代，例如卤素、烷
基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、亚胺基、 酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。术语“碳环”指其中环的每个原子是碳的芳族或非芳族环。术语“硝基”指-NO2 ；术语“卤素”指-F、-Cl、-Br或-I ；术语“巯基”指-SH ；术语 “羟基”表示-OH ；并且术语“磺酰基”指_S02_。“卤化物”指卤素的相应阴离子，并且“拟卤化物”具有 Cotton 和 Wilkinson 的 “Advanced InorganicChemistry的 560 上提出的定义。术语“胺”和“氨基”是未取代和取代的胺，例如，可由通式-NRaR0和_[NRaReRY] + 表示的部分，其中Ra、R0 各自独立代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-Rs,或者Ra和R0与它们连接的N原子一起形成环结构中具有4至8个原子的杂环；Rs代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m是零或1至8的整数。在其他实施方案中，Ra和R0 (和任选地Ry) 各自独立代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-Rs。因此，术语“烷基胺”包括具有与之连接的取代或未取代的烷基的如上定义的胺基，即，Ra和R0的至少一个是烷基。术语“酰胺基”指可以由通式-N(Ra)C(O)R0表示的部分，其中Ra和R0如上定义。术语“酰氨基”是氨基取代的羰基，并且包括可由通式-C(O)NRaR0表示的部分，其中Ra、Re和m如上定义。根据一些实施方案，酰胺不包括可能不稳定的酰亚胺。术语“烷硫基”指具有与之连接的硫基的如上定义的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-Rs表示，其中m和Rs如上定义。 代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。术语“羧基”和“羧酸酯”包括可由以下通式表示的部分
权利要求
1. 一种由下式表示的化合物 (a)式⑴
2.权利要求1所述的化合物，其中在式⑴或(III)中，m是1；并且η是1。
3.权利要求1所述的化合物，其中在式(II)、(IV)或(VI)中，Z是羧酸酯。
4.权利要求3所述的化合物，其中Z是羧酸酯；m是1；并且η是1。
5.权利要求1所述的化合物，其中在式⑴中，R7Q、R71、R72或R73的至少一个是氨基，并且R74、R75> R76或R77的至少一个是氨基。
6.权利要求5所述的化合物，其中所述氨基是-N(R9CI)2。
7.权利要求6所述的化合物，其中-N(R9tl)2是
8.权利要求5所述的化合物，其中所述氨基是_N(CH3)2。
9.权利要求1所述的化合物，其中在式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VI)中，R是-(CH2)
10.权利要求1所述的化合物，其中在式(I)或(III)中，m是1;η是1 ；并且R是-(CH2)
11.权利要求1所述的化合物，其中在式(I)、(III)或(V)中，R是氨基酸基团。
12.权利要求11所述的化合物，其中所述氨基酸基团是-CH2CH2CH2CH2CH (NH2) CO2H,-CH (CO2H) CH2CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2CO2H,-CH2 (CH2) xC02H,-CH2 (CH2) XCH (NH2) CO2H，或-CH(CO2H) (CH2)xCH(NH2)CO2H,其中 χ 是 3 至 9 的整数，包括 3 和 9。
13.根据权利要求1的式(V)所述的化合物，条件是R81、R82或R83的至少一个是亲水基团；或R84、R85或R86的至少一个是亲水基团；或R81、R82或R83的至少一个和R84、R85或R86的至少一个是亲水基团。
14.权利要求13所述的化合物，其中每个亲水基团独立为醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、 醇或酰胺。
15.根据权利要求1的式(VI)所述的化合物，条件是R81、R82或R83的至少一个是亲水基团。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中每个亲水基团独立为醚、烷氧基芳烷基、羧酸酯、醇或酰胺。
17.根据权利要求1的式(V)所述的化合物，其中R 是 H、CH3> (CH2)dCH3^ CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2C (0) NH2、CH2C (OCH3) 2、CH2 (18-冠醚-6)、 CH2 (15-冠醚-5) ,C(O) (CH2) d (CH) (NH2) CO2H, (CH2CH2O) ,CH2CH3> (CH2) dPh (SO2NH2)、(CH2) dP (0) OH2、(CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2) ,NHCH2CO2H, (CH2) dNH2、(CH2)dN (CH3) 2、(CH2) dC02H、 (CH2) dC02H、(CH2) dCH (CO2H) (NHC (S) NH) Ph (SO2NH2)、(CH2) dC (CO2H) 2、(CH2) dB (OH) 3、(CH2) d (三唑)、(CH2) d (硫醇)、(CH2) d (硫醚)、(CH2) d (噻唑)、(CH2) d (四唑)、(CH2) d (糖)、(CH2) d (吡唑)、(CH2) d (多糖)、(CH2) d (膦酸酯)、(CH2) d (亚膦酸酯)、(CH2) d (噁唑)、(CH2) d (寡核苷酸)、(CH2) d (核苷酸)、(CH2) d (咪唑)、(CH2) d (异羟肟酸)、(CH2) d (CO2H) 2、(CH2) d (CHOH) (CH2) ,CH(NH2)CO2H, (CH2) d(氮丙啶)、(CH2) d0H、(CH2) ,OCH2CO2H, (CH2)dO (CH2)nCH3、(CH2)dNH2, (CH2) ,CH(NH2)CO2H, (CH2) (CHOH) (CH2) dCH (NH2) CO2H、(CH = CH) (CH2) dCH (NH2) CO2H、(C = C) (CH2) dCH (NH2) CO2H;并且R81 > R82> R83> R84、R85 和 R86 各自独立为 H、F、Cl、Br、I、NO2, CH3> (CH2) dCH3、CH2CH2OCH2CH3、 CH2CH2C (0) NH2、CH2C (OCH3) 2、CH2 (18-冠醚-6)、CH2 (15-冠醚-5)、C (0) (CH2) d (CH) (NH2) CO2H, (CH2CH20)dCH2CH3、(CH2) dPh (SO2NH2)、(CH2)dP(O) OH2, (CH2) d0CH2NH2、(CH2) ,NHCH2NH2, (CH2) dNHCH2C02H、(CH2)dNH2, (CH2) dN (CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2) dC02H、(CH2) dCH (CO2H) (NHC(S)NH) Ph (SO2NH2)、(CH2) dC (CO2H) 2、(CH2) dB (OH) 3、(CH2) d (三唑)、(CH2) d (硫醇)、(CH2) d (硫醚)、 (CH2)d(噻唑)、(CH2)d(四唑)、(CH2)d(糖)、(CH2)d(吡唑)、(CH2)d(多糖)、(CH2)d(膦酸酯)、(CH2) d (亚膦酸酯)、(CH2) d (噁唑)、(CH2) d (寡核苷酸)、(CH2) d (核苷酸)、(CH2) d (咪唑)、(CH2) d (异羟肟酸)、(CH2) d (CO2H) 2、(CH2) d(CHOH) (CH2) dCH(NH2) CO2H, (CH2) d(氮丙啶)、 (CH2) d0H、(CH2) ,OCH2CO2H, (CH2) d0 (CH2)nCH3, (CH2) dNH2、(CH2) dCH (NH2) CO2H, (CH2) (CHOH) (CH2) ,CH(NH2)CO2H, (CH = CH) (CH2) dCH (NH2) CO2H、(C = C) (CH2) dCH (NH2) CO2H ；并且每个d独立为0至6的整数，包括0和6。
18.根据权利要求1或12的式(V)所述的化合物，所述化合物是
19.根据权利要求1或12的式(V)所述的化合物，所述化合物是
20.权利要求19所述的化合物，其中R82、R83>R85和R86是H。
21.权利要求20所述的化合物，其中Rv是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
22.权利要求20所述的化合物，其中每个Rt独立为H或叔丁基。
23.—种式Y-促生长素抑制素的化合物，其中Y衍生自权利要求1所述化合物的任何一种。
24.权利要求23所述的化合物，其中所述促生长素抑制素是奥曲肽或3-tyr-奥曲肽c
25.权利要求23或24所述的化合物，其中R衍生自-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H0
26.权利要求25所述的化合物，其中Y是
27.权利要求26所述的化合物，其中R82>R83> R85和R86是H。
28.一种络合物，包含放射性核素和权利要求1所述的化合物。
29.权利要求28所述的化合物，其中所述放射性核素是锝、铼、钴、钼、钌、铟、镥、镓、钇或铁。
30.权利要求29所述的化合物，其中所述放射性核素是锝或铼<
全文摘要
基于具有取代的吡啶基和咪唑基的配体制备杂环放射性核素的络合物。所述配体是双官能的，具有可用作生物活性分子连接体的氨基酸残基，和可络合所述放射性核素的三齿螯合剂。所述生物活性分子可以是肽或促生长素抑制素。
文档编号C07F13/00GK102272102SQ200980153878
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月5日
发明者C·齐默曼, G·陆, J·W·巴比奇, J·乔亚尔, J·王, J·马奎斯, K·P·玛勒斯卡, S·希利尔 申请人:分子制药洞察公司