专利名称：5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种合成核苷类抗肿瘤药物卡培他滨的关键中间体5’ -脱氧_2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷的制备方法。
背景技术：
5’ -脱氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷(化合物I)是合成核苷类抗肿瘤药物卡培
他滨的关键中间体。其结构式如下目前报道的5’-脱氧-2’，3’_ 二乙酰-5-氟胞苷(化合物I)及其衍生物的制备方法主要有如专利 EP0602478、W02005063786、W02008131062、W02008145403、 W02009066892.W02009071726XN200910045416. 4所述，以5-氟胞嘧啶为起始原料，使用硅烷化试剂对5-氟胞嘧啶进行保护生成2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III)；然后化合物III在惰性有机溶剂存在下，先加入5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖(化合物IV)，然后再滴加四氯化锡或三氟甲磺酸三甲基硅酯进行反应得到化合物I。上述方法无一例外的均采用先加入化合物III、化合物IV，混合后再加入无水四氯化锡等路易斯酸，这就要求在低温(_5 5°C)下滴加，采用上述的方法制备有以下缺点 ①工艺放热剧烈，温度难以控制，尤其是工业规模化生产过程中，温度控制就需要很长的滴加时间，可控性差；②如果温度控制不好则N-异构化杂质增加明显，提高了工艺控制难度， 严重影响收率；③滴加时间长，反应时间长，生产周期长；④所得最终产品纯度低，需要经过结晶提纯，后处理十分繁琐。由于上述缺点的存在，因而及其不利于5’ -脱氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷的规模型工业化生产。 本发明针对上述制备方法存在的不足，提供一种新的5’ -脱氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，通过调整路易斯酸，特别是无水四氯化锡在反应中的加入顺序， 采用无水四氯化锡与2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶直接混合，再加入化合物 IV 5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖的方式进行制备，避免了现有技术中苛
发明内容
3刻的低温反应条件，并使反应产率明显提高，摩尔收率达95 %以上，得到产物纯度高，纯度可达到98%以上，不需要进行进一步的精制，在提高收率、降低成本的同时，更加适合规模工业化生产。本发明提供的具体技术方案是将2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶与路易斯酸，特别是无水四氯化锡直接混合，然后加入5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖反应得到5’ -脱氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷。为了方便描述，本发明中，将5 ’ -脱氧-2 ’，3 ’ - 二乙酰-5-氟胞苷简称为化合物 I ；将5-氟胞嘧啶简称为化合物II ；将2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶简称为化合物III ；将5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖简称为化合物IV。由此，本发明所述的化合物I，5’ -脱氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷的制备方法如下(1)将化合物III溶解于惰性有机溶剂中，首先与路易斯酸，特别是无水四氯化锡直接混合；(2)然后加入化合物IV反应得到化合物I。其化学反应式如下
权利要求
1.5’-脱氧-2’，3’- 二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于将化合物III与路易斯酸直接混合，然后直接加入化合物IV反应得到化合物I ；其中所述的化合物III为2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶，所述的化合物IV为5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基- β -D-呋喃核糖，所述的化合物I为5’ -脱氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的具体制备方法如下(1)将化合物III溶解于惰性有机溶剂中，首先与路易斯酸混合；(2)然后直接加入化合物IV反应得到化合物I。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的路易斯酸选自无水四氯化锡。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于首先将化合物III溶于惰性有机溶剂，后续的投料次序为先加入路易斯酸，后加入化合物IV进行反应；所述的惰性有机溶剂选自二氯甲烧，三氯甲烧，丙酮，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，甲苯的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于加入的化合物IV为化合物IV的固体或者溶于惰性有机溶剂的溶液。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于加入化合物IV时，反应不需要控制特定低温。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于加入化合物IV时，温度控制在-20 40°C。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于加入化合物IV时，温度控制在10 39 "C。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所得化合物I经过碱洗涤，干燥后就可以直接用于卡培他滨中间体的下步合成。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于首先将化合物III溶于惰性有机溶剂，搅拌溶解后加入无水四氯化锡，再直接加入化合物IV，室温搅拌，反应得到化合物 I。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，提供了一种新的5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，通过调整路易斯酸，特别是无水四氯化锡在反应中的加入顺序，采用无水四氯化锡与2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III)直接混合的方式进行制备，避免了现有技术中苛刻的低温反应条件，并且反应产率明显提高，摩尔收率达95％以上，产物纯度高，纯度可达到98％以上，不需要进行进一步的精制，在提高收率、降低成本的同时，更加适合工业化规模生产。
文档编号C07H19/06GK102190695SQ20101012666
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月18日 优先权日2010年3月18日
发明者倪刚, 冷传新, 刘建国, 张明会, 李书彬, 林栋 , 王晶翼, 范传文 申请人:齐鲁制药有限公司