专利名称：一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法。
背景技术：
厄他培南(Ertapenem，结构式如式1)，化学名为(4R，5R，6S) _3_[ (3S， 5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲 基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸，为美国默克公司和阿斯利康公司共 同开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对包括革兰阳性菌与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良 好的抗菌活性。 厄他培南是由式2所示的厄他培南中间体经脱保护反应制得。 Np代表丫釓 和P2代表羧基保护基，P3代表羧基保护基、H或Na。化合物2通常是以碳青霉烯母核3和厄他培南侧链4为原料在碱存在下通过缩合 反应进行制备，合成路线如流程1所示 流程1US 5，478，820A公开了 P:、P2和P3均为烯丙基和P!、P2为对硝基苄基(下文称为 PNB)、P3为烯丙基的化合物2及其制备方法。US 6504027B1记载了以碳青霉烯母核3 为PNB)和厄他培南侧链4 (Np为
fj, ，&为 为原料经缩合、氢化脱保护一锅煮反应制得厄他培南钠的方法。W0 cf
02/057266和W0 03/026572也进行了类似方法的报道。W0 98/02439报道了 P:、P2均为PNB，P3为H的化合物2的制备方法，是以碳青霉 烯母核3 (Pi为PNB)和厄他培南侧链4 (P2为PNB，P3为H)为反应原料在二异丙基胺等碱存 在下进行，转化率> 98%，但对反应后处理过程及产品情况没有进行报道。W0 2008/062279报道了 P:、P2均为PNB, P3为H或Na的化合物2的制备方法。其 中，P3为H时化合物2后处理方法，是将反应液倒入pH为7的缓冲液或水中，或pH为7的 缓冲液(或水)和乙酸乙酯的混合液中，再经后续处理得到化合物2。前一种方法容易造成 产品的粘结，后处理困难，所得产品纯度差(90%以下)；后一种方法不能得到固体产品，且 需要用到有机溶媒，不利于环保。该专利申请没有公开产品的理化性质，也未对产品进行结 构确证。该专利申请还报道了 P3为Na的化合物2的制备方法及其无定形形态，钠源的引 入增加了后续反应中无机盐总量，后处理难度增大，不利于产品的结晶。因此，现有技术中对P3为H的化合物2的理化性质没有进行任何报道，通过现有 技术也不能得到高纯度的P3为H的化合物2。换句话说，通过现有技术不能得到能够进行 结构确证和理化性质测定的P3为H的化合物2。
发明内容
出人意料的，本发明人在对厄他培南的研究中得到了高纯度的、易于储存的无定 形形态的式2a所示的厄他培南中间体，且所采用方法简单可行、利于产业化。因此，本发明一方面公开了一种如式2a所示的厄他培南中间体、优选地无定形形 态的如式2a所示的厄他培南中间体 其中，Np代表？ 或 Pi和P2代表羧基保护基。所述羧基保护基选自取代或无取代的烯丙基、取代或无取代的苄基、取代乙基、 取代硅烷基、芳环取代的甲基、取代或无取代的苯基、丙酮基和叔丁基，以及本领域技术人 员所了解的其它适合羧基的保护基。优选的取代烯丙基为2-氯代烯丙基。优选的取代苄基选自硝基取代的苄基、甲氧基取代的苄基。优选的硝基取代的苄基为对硝基苄基。优选的取代乙基选自2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2_(三甲硅烷基)乙基。优选的芳环取代的甲基选自2_萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、4-吡啶基甲基。优选的取代硅烷基选自三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。优选的取代苯基为对甲基苯基。优选的，所述式2a所示的厄他培南中间体包括(4R，5R，6S) _3_ [ (3S，5S) _5_ [ (3_羧基苯基)氨基甲酰基]_N_对硝基苄氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄基酯(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]盐酸吡咯烷_3_基] 硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸对硝
基苄基酯(4R，5R，6S) _3_ [ (3S，5S) _5_ [ (3_羧基苯基)氨基甲酰基]_N_邻硝基苄氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸邻硝基苄基酯(4札5札65)-3-[(35，5幻-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]_N_对甲氧基苄氧羰基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸对甲氧基苄基酯(4R，5R，6S) _3_ [ (3S，5S) _5_ [ (3_羧基苯基)氨基甲酰基]_N_烯丙氧羰基-吡咯 烷-3-基]硫-6- [ (1R) -1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲 酸烯丙基酯(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-N-2，2，2_ 三氯乙氧 羰基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸(2，2，2-三氯乙基)酯(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5_[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]_N_ 二苯甲氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯(4札51 ，65)-3-[(35，55)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]_N_三甲基硅烷氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸三甲基硅烷基酯(4R，5R，6S) _3_ [ (3S，5S) _5_ [ (3_羧基苯基)氨基甲酰基]_N_叔丁氧羰基-吡咯 烷-3-基]硫-6- [ (1R) -1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲 酸叔丁基酯。更优选的，所述式2a所示的厄他培南中间体包括(4R，5R，6S) _3_ [ (3S，5S) _5_ [ (3_羧基苯基)氨基甲酰基]_N_对硝基苄氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄基酯(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]盐酸吡咯烷_3_基] 硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸对硝
基苄基酯本发明的另一方面提供了一种式2a所示的厄他培南中间体、特别地无定形形态 的式2a所示的厄他培南中间体的制备方法，该方法是以式3所示的碳青霉烯母核和式4a 所示的厄他培南侧链为原料进行缩合反应，其特征在于反应完后，将反应液倒入酸的水溶 液中，得式2a化合物固体。本发明的厄他培南侧链4a具有如下的结构式 其中，Np代表
代表羧基保护基。碳青霉烯母核3的制备方法例如公开在J. Am. Chem. Soc. 1980，102，6161-6163中。上述文献的内容在此引入作为参考。厄他培南侧链4a的制备方法例如公开在W0 98/02439和J. Org. Chem. 2002,67, 4771-4776中。上述文献的内容在此引入作为参考。所述酸选自无机酸、有机酸或其任意组合，它们以任何合适的浓度存在。优选的无机酸选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或其任意 组合。更优选的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠或其任意组合。在一种进一步优选的实施方案中，所述无机酸是盐酸。在一种进一步优选的实施方案中，所述无机酸是硫酸。在一种进一步优选的实施方案中，所述无机酸是磷酸。优选的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、乙二酸、氯乙 酸、三氯乙酸、三氟乙酸或其任意组合。更优选的有机酸选自乙酸、对甲苯磺酸或其任意组合。所述酸的水溶液的浓度为pH 2 6。优选的酸的水溶液的浓度为pH 2 5。更优选的酸的水溶液的浓度为pH 2. 5 4. 5。更进一步优选的酸的水溶液的浓度为pH 2. 5 4。最优选的酸的水溶液的浓度为pH 3 4。本发明的另一方面提供了一种组合物，所述组合物包括至少95%、至少96%、至 少97%、至少98%或至少99%的如式2a所示的厄他培南中间体、优选地无定形形态的如式 2a所示的厄他培南中间体和余量的杂质。所述杂质包括未反应完的厄他培南侧链4a、原料 及产品的降解产物等。本发明方法的后处理过程所用溶剂为水，避免了有机溶剂的使用，经济环保；所得 产物为游离酸状态，从而减少了无机盐的引入，利于后续反应的处理；所得产物为无定形形 态，固体纯度高，流散性好，易于储存，有利于后续脱保护反应的进行。
图1为本发明实施例1所得的化合物2a的粉末X-射线衍射谱图。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限 制。下列实施例分析仪器型号及测定条件如下1、粉末X-射线衍射分析仪器日本Rigaku D/max-2550粉末X_射线衍射仪扫描条件从5.0 度 / 到 80 度 / 步长 0.02 度 / 用时 0. 12 (sec)，Cu (40KV，150mA)， I (max) 282 (最强峰强 I = 282 (每秒计数 counts per sec))2、HPLC 分析仪器AgilentllOOSeries
色谱柱:Gemini C18 (5 u ,250X 4. 6mm)测定条件检测波长230nm，流动相0.05%磷酸-乙腈=40 60 (v/v)3、H_NMR 分析仪器瑞士布鲁克AVANCE 11500MHz核磁分析仪测定溶剂氘代二甲亚砜(DMS0-d6)4、MS 分析仪器美国AB公司API4000液相色谱质谱联用仪质谱条件正离子全扫描模式(ESI离子源)，分子量范围100-1500amu，帘气 (CUR) :25L/min，鞘气(Gsl) :35L/min，辅助气(Gs2) :45L/min，源电压(IS) :5000 伏，源温 度500°C，解簇电压(DP) :40伏，碰撞池入口电压(EP) :10伏流动相条件2mmol/L醋酸铵含0. 5%甲酸水溶液甲醇=50 50 (v/v)除特别说明以外，以上测定按厂商推荐程序进行。实施例INp代表
，Pi、P2均为PNB的化合物2a的制备将碳青霉烯母核3 (P1为PNB) 36. 0g (0. 0605mmol)溶于300ml DMF中，加入厄 他培南侧链4a (P2为PNB) 26. 7g(0. 0599mol)，在_35 °C条件下缓慢滴加二异丙基乙基胺 9.4g(0.0727mol)，搅拌下反应。反应完毕后将反应液加入到盐酸水溶液(pH = 4)中，过 滤，得白色或类白色粉末状固体46. 6g，收率98.5%，HPLC纯度为98.2%。将所得固体 进行粉末X-射线衍射，所得结果显示为无定形形态。图1为产物的粉末X-射线衍射谱 图。H-WR(DMS0-d6) 8 1. 18(d,3H) ； 1.20(d，3H) ； 1. 95 (m, 1H) ；2.81(m，lH) ；3. 18-3. 47 (m, 3H) ；3. 60-4. 50(m,6H) ；5. 04-5. 44(m,5H) ；7. 30-8. 30 (m, 12H) ； 10. 27 (d，1H)。MS: 788. 9(M-1) ,812. 7(M+Na)。实施例2Pi为PNB，Np为
的化合物2a的制备参照实施例1制备方法，将原料改为Pi为PNB的碳青霉烯母核3和Np为
的厄他培南侧链4a，得白色或类白色粉末状固体38. 4g，收率98. 3%，HPLC纯度为
98.0%。将所得固体进行粉末X-射线衍射，所得结果显示为无定形形态。MS :645.2(M-1), 669. 1 (M+Na)。实施例3 9Np代表
，Pp P2为其它保护基的化合物2a的制备参照实施例1制备方法，将原料改为P” P2均为邻硝基苄基、对甲氧基苄基、烯丙 基、2，2，2_三氯乙基、二苯甲基、三甲基硅烷基、叔丁基的碳青霉烯母核3和厄他培南侧链 4a，实验结果见表1。表1实施例3 9的实验结果
9 结论不同保护基的碳青霉烯母核3和厄他培南侧链4a参照本发明方法进行缩合 反应，均能得到无定形形态的固体。实施例10 17不同浓度的酸对产品的影响参照实施例1制备方法，将盐酸水溶液浓度改为pH分别为2、2. 5、3、3. 5,4. 5、5、 5. 5和6，实验结果见表2。表2实施例10 17的实验结果 结论盐酸水溶液的pH值为2 5时，产品收率、纯度均在97%以上，为反应较佳 酸浓度；盐酸水溶液的PH值为2. 5 4. 5时，产品收率、纯度在98%以上。实施例18 22不同种类的酸对产品的影响参照实施例1制备方法，将盐酸水溶液改为硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、乙酸和对甲 苯磺酸，实验结果见表3。表3实施例18 22的实验结果 结论不同种类的无机酸和有机酸均可用于本发明，所得产品收率和纯度在96% 以上。对比例相关专利W02008062279中关于化合物2￡1們、己均为PNB)的实施例的实 验结果对比例1W02008062279实施例1的实验结果 将厄他培南侧链4a (Np代表T ，P2*PNB)8. 3g溶于30mL DMF中，加入碳青
霉烯母核S^SPNBUOg，-30°c下加入二异丙基乙基胺(DIPEA)5.4g，搅拌，反应完全后， 加入60mL THF稀释，再将反应液倒入pH = 7的缓冲溶液和300mL乙酸乙酯的混合液中，分 液，滤液用食盐水洗涤，再用活性碳处理后，于40°C减压浓缩去除溶剂，浓缩物加50mL乙酸 乙酯搅拌，不能析出固体。对比例2W02008062279实施例3的实验结果将厄他培南侧链4a (Np代表T ，P2*PNB)8. 3g溶于30mL DMF中，加入碳青
霉烯母核S^SPNBUOg，-30°c下加入二异丙基乙基胺(DIPEA)5.4g，搅拌，反应完全后， 将反应液倒入水中，搅拌，结果生成物粘结成团，抽滤，所得固体难于洗涤。将所得固体进行 干燥，测得HPLC纯度为86%。用多种溶剂系统如酯、酮、卤代烃、烷烃、芳香烃、醇、醚、非质 子性溶剂、水等中一种或多种进行重结晶，均不能析出固体。结论由对比例1和对比例2实验结果可知，通过W02008062279实施例1和实施 例3公开的制备方法不能得到固体或所得固体纯度差，不利于储存，且不能用来进行结构 确证。
1权利要求
无定形形态的式2a所示的厄他培南中间体其中，Np代表P1和P2代表羧基保护基。FSA00000106394000011.tif,FSA00000106394000012.tif
2.权利要求1的厄他培南中间体，其中羧基保护基选自取代或无取代的烯丙基，优 选2-氯代烯丙基；取代或无取代的苄基，优选硝基取代的苄基、甲氧基取代的苄基；取代乙 基，优选2，2，2_三氯乙基、2-溴乙基、2-(三甲硅烷基)乙基；取代硅烷基，优选三甲基硅烷 基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基；芳环取代的甲基，优选2-萘甲基、二苯甲 基、三苯甲基、4-吡啶基甲基；取代或无取代的苯基，优选对甲基苯基；丙酮基；叔丁基。
3.权利要求1的厄他培南中间体，其中Np为 且Pi和&均为对硝基苄基、邻硝 基苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基、二苯甲基、三甲基硅烷基、叔丁基，更优选 地Pi和P2均为对硝基苄基。
4.权利要求1的厄他培南中间体，其中Np为 为对硝基苄基、邻硝基苄基、 对甲氧基苄基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基、二苯甲基、三甲基硅烷基、叔丁基，更优选地Pi为 对硝基苄基。
5.一种制备式2a所示的厄他培南中间体的方法， 其中，Np代表T 或[j2 ， COOP2C1 P和P2代表羧基保护基，该方法包括以式3所示的碳青霉烯母核 其中Pi代表羧基保护基， 和式4a所示的厄他培南侧链 其中，Np代表 p2代表羧基保护基，为原料进行缩合反应，其特征在于反应完后，将反应液倒入酸的水溶液中。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述酸选自无机酸、有机酸或其任意组合， 它们以任何合适的浓度存在。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述酸选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、乙二酸、氯乙酸、三氯 乙酸、三氟乙酸。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、 乙酸、对甲苯磺酸。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述酸是盐酸。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述酸是硫酸。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述酸是磷酸。
12.如权利要求6所述的方法，其特征在于酸的水溶液浓度为pH2 6、优选pH2 5、更优选pH 2. 5 4. 5、进一步更优选pH 2. 5 4、最优选pH 3 4。
13.一种组合物，所述组合物包括至少95%、至少96%、至少97%、至少98%的如权利 要求1中所述的式2a所示的厄他培南中间体和余量的杂质。
全文摘要
本发明涉及一种式2a所示的厄他培南中间体及其制备方法，其中，Np代表或P1和P2代表羧基保护基。通过本发明方法制得的化合物2a固体形态为无定形。本发明还涉及一种包括至少95％的式2a所示的厄他培南中间体的组合物。
文档编号C07D477/06GK101875665SQ20101017398
公开日2010年11月3日 申请日期2010年4月30日 优先权日2009年4月30日
发明者于秀芹, 史颖, 吕健, 李坤, 谢赞, 赵学斌 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司