专利名称：：与受干扰的膜结合的化合物及其应用方法
技术领域：
：本发明涉及可选择性地与正在经历其正常质膜组织的干扰及改变的细胞相结合的化合物，即，正在经历细胞死亡的细胞、凋亡(apoptotic)细胞或活化的血小板。本发明进一步提供在医疗实践中利用所述化合物用于诊断及治疗目的的方法。
背景技术：
：完好的真核细胞的质膜(外膜)的特点在于其高度组织的结构。膜组织的高水平尤其取决于组成所述膜的特定脂质的分子结构；组成所述膜的各种脂质之间的比例；所述膜的外小叶与内小叶之间的磷脂分布；以及膜蛋白成分。虽然维持质膜组织的高水平对正常细胞生理学很重要，但细胞质膜的正常组织的相当的干扰及改变(PNOM)存在于许多的生理及病理状况中，而且表征着许多疾病。这种变更及干扰可既在形态学水平(在正在经历细胞凋亡的细胞中观察到的膜起泡(blebbing))显著又在分子水平显著。PNOM尤其包括随着氨基磷脂——主要是通常几乎全部局限于膜双分子层的内小叶的磷脂酰丝氨酸(PS)及磷脂酰乙醇胺(PE)——运动至细胞表面以及鞘磷脂(SM)及磷脂酰胆碱(PC)从所述膜的外小叶到内小叶的交互运动的膜磷脂的争夺及重新分配。该重新分配于此处被称作细胞膜脂质不对称性(CMLA)的丧失。除CMLA丧失之外，PNOM还经常与膜磷脂堆积(packing)水平的降低以及膜流体性的增大有关。这些变更在赋予细胞表面用于组装若干凝血因子复合物如tenase和凝血酶原酶蛋白复合物的催化平台方面起重要作用。因此，血小板活化与正在经历PNOM的血小板膜有关，并且这些变更构成正常血液凝固以及许多疾病中异常、过度的血液凝固的引发和/或蔓延的重要因素。这些疾病尤其包括动脉或静脉血栓或血栓栓塞[例如脑卒中、心急梗塞、深静脉血栓、弥散性血管内凝血(DIC)、血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura)等]、不稳定的动脉粥样硬化斑土夬(unstableatheroscleroticplaques)、镰状细胞病、β-珠蛋白生成障碍性贫血、抗磷脂抗体综合症[包括于系统性红斑狼疮中的]、以及与膜微粒脱落有关的疾病如与旁路(bypass)有关的神经功能紊乱。凋亡是其中发生细胞膜变更/干扰的主要情形。凋亡是每个细胞内固有的细胞自我破坏或“自杀”的内在程序。作为对触发刺激的反应，细胞经历细胞收缩、细胞膜起泡、染色质浓缩以及断裂事件的高度特征性的级联，并终极于细胞到结合于膜的颗粒簇(凋亡体)的转化，其继而被巨噬细胞吞噬。PNOM是凋亡的普遍现象，其发生于可能接近细胞投入死亡过程时的凋亡级联的早期，并且被证实是凋亡细胞被巨噬细胞识别并清除的重要因ο最近发现PNOM与凋亡细胞的有效的促凝血活性间存在高度相关性。凋亡的内皮细胞中的PNOM例如动脉粥样硬化斑块中发生的PNOM可能在病理发生疾病(pathogenesisplaques)中起重要的作用。由于凋亡和血栓症对大部分医学疾病均具有重要作用，因此需要有能够探测这些生物学过程并靶向有关细胞的工具。可选择性地与PNOM膜结合的化合物还有可能随后进入这些具有这种PNOM膜的细胞(ΡΝ0Μ细胞)中，因此可用作探测并将造影剂或药物靶向于正在经历破坏或死亡过程特别是由凋亡引起的破坏或死亡过程的细胞、或正在经历活化的血小板。
发明内容在一个方面中，本发明提供能够选择性地与正在经历其质膜的正常组织的干扰的细胞(ΡΝ0Μ细胞)结合而与维持其质膜的正常组织的、于此处定义为“正常细胞”的细胞的结合程度较低的化合物。在本发明的一个具体实施方案中，所述PNOM细胞是正在经历死亡过程的细胞。在本发明的一个具体实施方案中，所述细胞是凋亡细胞，且在另一具体实施方案中，所述细胞可被血小板活化。本发明进一步涉及通过应用这些可选择性地与PNOM细胞结合的化合物以探测PNOM细胞的方法。在本发明的另一个具体实施方案中，所提供化合物具有如下式I-XIV所示的结构。术语“与受干扰的膜结合的化合物”(PMBC)是指能选择性地靶向于PNOM细胞而与正常细胞结合的程度较低的化合物。根据本发明，PMBC与PNOM细胞的结合应该比其与正常细胞的结合至少高30%。本发明中术语“选择性的靶向”是指化合物与PNOM细胞选择性的结合，即，以比与正常细胞结合至少高30%的程度与PNOM细胞结合。术语“诊断型的与受干扰的膜结合的化合物”(诊断型PMBC)是指能够选择性地靶向PNOM细胞的化合物，其中所述化合物包含标记物(marker)或连接至标记物，而由本领域普通技术人员即可探测到所述标记物。术语“治疗型的与受干扰的膜结合的化合物”(治疗型PMBC)是指可用于治疗疾病的包含药物的如上所定义的PMBC。术语“固体载体”在本
发明内容中是指固体基质、不溶性基质、或不溶性载体。可以如微粒、微过滤器(micro-filter)、或微毛细管(micro-capillara)的堆叠各种结构形成本发明的固体载体。在本发明的一个具体实施方案中，所述PMBC用于制备用于选择性地靶向PNOM细胞的药物。在一个方面中，本发明提供如式(I)结构所示的可选择性地靶向PNOM细胞的化合物(即PMBC)，或如式(I)结构所示的化合物的药物学可接受的盐、金属螯合物、溶剂化物和水合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物权利要求如式(II)结构所示的化合物，包括如式(II)结构所示的化合物的药物学可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物其中R代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16直链或支链烷基；n和m分别代表0、1、2、3或4的整数；M不存在；D是用于被放射性同位素取代的部分，所述部分选自羟基、硝基和卤素原子。FSA00000181829500011.tif2.如权利要求1所述的化合物，其中R是-CH3或者-CH2CH3。3.如权利要求2所述的化合物，其中R是-CH3。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述放射性同位素是18F。5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的羧基被保护基保护。6.如权利要求5所述的化合物，其中所述保护基包括叔丁基或乙基。7.如权利要求1所述的化合物，其中所述用于被放射性同位素取代的部分包括甲磺酸基。8.如权利要求1所述的化合物，其如式(V)结构所示9.用18F放射性标记如式(V)结构所示的化合物的方法，10.如权利要求9所述的方法，其包括以下步骤将甲磺酸基连接至如式(II)结构所示的化合物，并用放射性同位素18F代替所述甲磺酸基部分。11.如权利要求9所述的方法，其包括用保护基保护所述化合物的羧基。12.如权利要求11所述的方法，其中所述保护基包括叔丁基或者乙基。13.如权利要求11所述的方法，其包括在用放射性同位素18F代替所述部分的步骤后除去所述保护基。14.用18F放射性标记如式(V)结构所示的化合物的方法，15.如权利要求14所述的方法，其包括以下步骤将甲磺酸基连接至如式(V)结构所示的化合物，并用放射性同位素18F代替所述甲磺酸基部分。16.如权利要求14所述的方法，其包括用保护基保护所述化合物的羧基。17.如权利要求16所述的方法，其中所述保护基包括叔丁基或者乙基。18.如权利要求16所述的方法，其包括在用放射性同位素18F代替所述部分的步骤后除去所述保护基。全文摘要本发明涉及可选择性地与正在经历其正常质膜组织的干扰及改变的细胞如正在经历凋亡的细胞或活化的血小板结合的化合物。本发明进一步提供在医疗实践中利用所述化合物用于诊断及治疗目的的方法。文档编号C07F13/00GK101948380SQ20101022291公开日2011年1月19日申请日期2005年1月16日优先权日2004年1月15日发明者伊兰·齐夫,阿纳特·希尔万申请人:Nst神经存活技术有限公司