专利名称：一种不定形晶型阿苯达唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种不定形晶型阿苯达唑的制备方法。
背景技术：
现有研究发现许多药物分子都具有多种晶型，不同的晶型在水和人胃液中的溶解度各不相同，从而导致它们的生物利用度各不相同。药物在人体内的溶出度越高，其生物利用度就越高。药物的不同晶型的自由能不同，导致了其溶解度不同，一般说来，自由能越大，晶型越不稳定，溶解度越大；反之则小。现有的阿苯达唑的晶型一般为A晶型，按2010版《中国药典》(以下简称CP2010)阿苯达唑片词条下溶出度检测，溶出量为标示量的65%为合格。而不定形晶型阿苯达唑的溶出量可以高达80% 90%。针对阿苯达唑难溶于水的特性，近年来的研究焦点在采用新的制剂技术，以提高其生物利用度和疗效。现有常用的做法是采用脂质体技术、乳剂、环糊精包合技术、固体分散技术、微球技术等。如公开号为CN1739506A的发明专利公开了一种阿苯达唑自乳化制剂及其制备方法，其组成按重量百分比含有阿苯达唑1 35、食用油脂或脂肪酸3 85、乳化剂1 40、有机酸或酰胺0 45、助乳化剂0 40、pH调节剂0 10、抗氧剂0 0. 05、 固化剂0 84。制备方法为按比例称取阿苯达唑，加入有柄酸或酰胺，加热或超声使其溶解，然后依次加入食用油脂或脂肪酸、乳化剂、助乳化剂、PH调节剂或抗氧化剂，搅拌均勻后即得口服液；再加入固化剂，混合均勻，制粒、干燥或压片，即得冲剂或片剂或胶囊。该发明制得的乳化制剂按照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)，以人工胃液为演出介质，转速为75r/min，依法操作，测得该乳化制剂产品在溶出3min时从乳化冲剂溶出达 84. 3%。另外也有通过改变阿苯达唑的化学结构，将其氧化成阿苯达唑亚砜、阿苯达唑砜来提高其在人体的溶出度，从而提高生物利用度的报道。国际上有文献报道，采用羧甲基纤维素做为分散剂，使用1000倍量的水作为溶齐U，来制备不定形晶型的阿苯达唑，溶出量也可以达到标示量的80%以上。但制备出来的不定形晶型阿苯达唑难收集，残渣较多，不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备方法简单、生产成本低、适合工业化生产的不定形晶型阿苯达唑的制备方法。采用该方法制得的阿苯达唑成品的晶形为不定形晶型，产品的溶出度高。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案一种不定形晶型阿苯达唑的制备方法，将阿苯达唑溶于甲酸、乙酸或盐酸中，升温至80 100°C保温0. 5 lh，之后加入活性炭脱色，过滤，滤液用碱调pH值至6 7，抽滤， 滤渣水洗除去无机盐，干燥，即得不定形晶型阿苯达唑。
上述制备方法中，原料阿苯达唑的晶型为普通的A晶型。甲酸、乙酸或盐酸的用量为足以使原料阿苯达唑溶解的量。具体的，可以根据需要进行选择适当的浓度和用量，一般来说，所述甲酸的质量浓度为>85%，用量为原料阿苯达唑重量的3 6倍；乙酸的质量浓度为彡80%，用量为原料阿苯达唑重量的4 6倍；盐酸的质量浓度为彡30%，用量为原料阿苯达唑重量的1. 5 2. 5倍。可采用加热使原料阿苯达唑溶解，加热溶解时的温度可以是30 40°C。所述活性炭的用量可为原料阿苯达唑重量的0. 01 0. 02倍。所述碱为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氨水。所述水的用量为原料阿苯达唑重量的20 150倍。与现有技术相比，本发明的优点在于1、将阿苯达唑原来的A晶型转变为不定形晶型，从而大大提高了阿苯达唑的溶出度，进而提高其生物利用度；2、方法简单、操作简便，所得成品质量稳定，适合工业化生产。
图1为普通A晶型的阿苯达唑和本申请实施例6制得的不定形晶型阿苯达唑在不同温度平行实验得到这两种晶型的C-T曲线，其中横坐标为温度，纵坐标为溶解的百分比％，^_表示的是普通A晶型的阿苯达唑的C-T曲线，和本申请实施例6制得的不定形晶型阿苯达唑的C-T曲线。
具体实施例方式下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。实施例1取阿苯达唑IOg置于30ml98%甲酸(w/w)中，加热至35°C使其溶解，升温至80°C 保温lh，然后加入0. Olg活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入10%氢氧化钠水溶液(w/w)调PH 至6，抽滤，用200g纯化水洗涤，抽干，干燥，得到8. 5g不定形晶型阿苯达唑，收率为85%。所得产品以CP2010阿苯达唑片词条下溶出度检测，溶出量为标示量的82%。实施例2取阿苯达唑IOg置于50ml80%醋酸(w/w)中，加热至40°C使其溶解，升温至85°C 保温lh，然后加入0. 02g活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入20%氢氧化钠水溶液(w/w)调PH 至7，抽滤，用IOOOg纯化水洗涤，抽干，干燥，得到8. Sg不定形晶型阿苯达唑，收率为88%。所得产品以CP2010阿苯达唑片词条下溶出度检测，溶出量为标示量的85%。实施例3取阿苯达唑IOg置于IOOml水中，然后加入15ml浓盐酸，加热至40°C使其溶解，继续升温至95°C保温lh，然后加入0. 015g活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入20%氢氧化钠水溶液(w/V)调PH至7，抽滤，用500g纯化水洗涤，抽干，干燥，得到9. Og不定形晶型阿苯达唑，收率为90%。所得产品以CP2010阿苯达唑片词条下溶出度检测，溶出量为标示量的92%。
实施例4取阿苯达唑IOg置于60ml85%甲酸(w/w)中，加热至30°C使其溶解，升温至100°C 保温0. 5h，然后加入0. 02g活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入10%氢氧化钠水溶液(w/w)调 PH至6. 5，抽滤，用1500g纯化水洗涤，抽干，干燥，得到8. 6g不定形晶型阿苯达唑，收率为 86%。所得产品以CP2010阿苯达唑片词条下溶出度检测，溶出量为标示量的80%。实施例5取阿苯达唑IOg置于40ml冰乙酸中，加热至30°C使其溶解，升温至95°C保温 0. 5h，然后加入0. Olg活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入20%氢氧化钠水溶液(w/w)调PH至 6，抽滤，用400g纯化水洗涤，抽干，干燥，得到8. 7g不定形晶型阿苯达唑，收率为87%。所得产品以CP2010阿苯达唑片词条下溶出度检测，溶出量为标示量的84%。实施例6取阿苯达唑IOg置于IOOml水中，然后加入20ml浓盐酸，加热至35°C使其溶解，继续升温至90°C保温lh，然后加入0. Olg活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入10%氢氧化钠水溶液(w/V)调PH至6，抽滤，用800g纯化水洗涤，抽干，干燥，得到9. Ig不定形晶型阿苯达唑，收率为91%。所得产品以CP2010阿苯达唑片词条下溶出度检测，溶出量为标示量的90%。实验例1选用转篮法对普通A晶型的阿苯达唑和本申请实施例6制得的不定形晶型阿苯达唑在不同温度平行实验进行溶出度考察，溶出量采用紫外分光光度法测定，其溶出百分比数据如下述表1所示表1:
温度°C A晶型阿苯达唑溶解百分比％实施例6制得的不定形阿苯达唑溶解百分比％ ~~53862
~105077
~155883
206590
256793
306893
356995
40Tl97
457599
5
由上述表1中的数据可知二者是不同晶型的晶体。根据上述表1中的数据绘制的 C-T曲线如图1所示，其中横坐标为温度，纵坐标为溶解的百分比％，~·^表示的是普通A 晶型的阿苯达唑的C-T曲线，和本申请实施例6制得的不定形晶型阿苯达唑的C-T曲线。
权利要求
1.一种不定形晶型阿苯达唑的制备方法，其特征在于将阿苯达唑溶于甲酸、乙酸或盐酸中，升温至80 100°C保温0. 5 lh，之后加入活性炭脱色，过滤，滤液用碱调pH值至 6 7，抽滤，滤渣水洗除去无机盐，干燥，即得不定形晶型阿苯达唑。
2.根据权利要求1所述的不定形晶型阿苯达唑的制备方法，其特征在于甲酸、乙酸或盐酸的用量为足以使原料阿苯达唑溶解的量。
3.根据权利要求2所述的不定形晶型阿苯达唑的制备方法，其特征在于所述甲酸的质量浓度为彡85%，用量为原料阿苯达唑重量的3 6倍；乙酸的质量浓度为彡80%，用量为原料阿苯达唑重量的4 6倍；盐酸的质量浓度为彡30%，用量为原料阿苯达唑重量的1. 5 2. 5倍。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的不定形晶型阿苯达唑的制备方法，其特征在于 所述活性炭的用量为原料阿苯达唑重量的0. 01 0. 02倍。
5.根据权利要求1 3中任一项所述的不定形晶型阿苯达唑的制备方法，其特征在于 所述碱为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氨水。
6.根据权利要求1 3中任一项所述的不定形晶型阿苯达唑的制备方法，其特征在于 所述水的用量为原料阿苯达唑重量的20 150倍。
全文摘要
本发明公开了一种不定形晶型阿苯达唑的制备方法，它是将阿苯达唑溶于甲酸、乙酸或盐酸中，升温至80～100℃保温0.5～1h，之后加入活性炭脱色，过滤，滤液用碱调pH值至6～7，抽滤，滤渣水洗除去无机盐，干燥，即得不定形晶型阿苯达唑。与现有技术相比，本发明所述方法将阿苯达唑原来的A晶型转变为不定形晶型，从而大大提高了阿苯达唑的溶出度，进而提高其生物利用度；而且方法简单、操作简便，所得成品质量稳定，适合工业化生产。
文档编号C07D235/32GK102452987SQ20101052374
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月28日 优先权日2010年10月28日
发明者梁永坚 申请人:桂林南药股份有限公司