专利名称：一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种双香豆素类化合物及其制备方法以及作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤方面的应用。
背景技术：
对于癌症的治疗一直以来都是困扰着人类的一个难题，虽然每年全世界都有巨大的研究经费投入，对于肿瘤的治疗仍然是科学界无法取得突破的一个难点。目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以避免的选择性差、毒副作用强、 易产生耐药性等缺点。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调节、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖及转移相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程，蛋白酪氨酸激酶功能的失调会引发生物体内的一系列疾病。已有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。发明人对于双香豆素类化合物库的筛选时发现了化合物3，3’ -亚甲基双0，7， 8-三羟基)香豆素(化合物编号400)对于蛋白酪氨酸激酶具有广谱的抑制活性，其中对于c-Met (肝细胞生长因子受体)，EGFR(上皮生长因子受体)的抑制活性分别的达到了 40nM和16nM。通过文献调研，我们发现化合物400是个已知的化合物，其作为中间体经过全乙酰化反应，然后作为工具化合物，用于一项旨在研究比较包括香豆素、双香豆素、 色酮(chromone)、黄酮、异黄酮和吨酮(xanthone)的乙酰化衍生物对于乙酰化合物-蛋白转乙酰酶(acetoxydrug-protein transacetylase 功能为把乙酰化多酚性物质的乙酰基转移到蛋白上)的特异性调控作用(Kumar, Α. ；Raj, H. G. et al，Specificities of acetoxyderivatives of coumarins, biscoumarins, chromones, flavones, isoflavones andxanthones for acetoxy drug Protein transacetylase, European Journal of MedicinalChemistry, 2007,42,447-455)。然而在该文献中化合物400其本身的蛋白酪氨酸激酶抑制活性并未见到报道，在此基础上发明人对其结构做了优化和改造以及评价而得到一系列具有进一步开发潜力的化合物。
权利要求
1.一类由通式I表示的双香豆素类化合物
2.根据权利要求1所述的由通式I表示的双香豆素类化合物，其中，R1 Rltl各自独立地为H、F、羟基、C1-C6烷基、羟基取代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6 链烯基、羟基取代C2-C6链烯基或卤代C2-C6链烯基，或是民和R4,或&和Rltl可以连接形成一个5-6元环或含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的5-6元杂环。
3.根据权利要求1所述的由通式I表示的双香豆素类化合物，其中，R1 Rltl各自独立地为H、C1-C6烷基、羟基、羟基取代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基取代C2-C6链烯基或商代C2-C6链烯基。
4.根据权利要求1所述的由通式I表示的双香豆素类化合物，其中，R1 R10中R1和&或/和R7和R8为HX1-C6烷基或C2-C6链烯基；R3、R4、R9和R10为羟基、C1-C6烷酰基取代的C1-C6烷基、C1-C6链烯基或羟基取代C2-C6链烯基。
5.根据权利要求1所述的由通式I表示的双香豆素类化合物，其中，所述的双香豆素类化合物为选自以下化合物中的一种
6. 一种双香豆素类化合物的制备方法，该方法通过如下路线中的至少一种来实现其中，X1J2J1 R10的定义与权利要求1相同; 路线一
7.权利要求1所述的由通式I表示的双香豆素类化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
8.权利要求1所述的由通式I表示的双香豆素类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
9.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1所述的由通式I表示的双香豆素类化合物作为活性成分以及药学上可接受的辅料。
全文摘要
本发明涉及一种由通式I表示的双香豆素类化合物。其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明还涉及上述双香豆素类化合物的制备方法以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤方面的应用。
文档编号C07D311/16GK102558049SQ201010593819
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月17日 优先权日2010年12月17日
发明者余琳千, 刘振凯, 刘晟, 南发俊, 张仰明, 耿美玉, 艾菁 申请人:中国科学院上海药物研究所