专利名称：光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物 及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防或 治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。本专利申请要求中国专利申请(申请号201010104091. 5，申请日2010年02月02
日，发明创造名称2-羟基噻吩并吡啶衍生物、其制备方法及其医药用途)的优先权。
背景技术：
氯吡格雷(Clopidogrel)是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物。 临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。多年临床试验已 经证实了氯吡格雷对血栓性心脑血管疾病的疗效及安全性(Lancet，1996，348 :1329)。氯 吡格雷是一个前体药物，它在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化，代谢产生活性代谢物， 活性代谢物与血小板表面P2Y12受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体从而抑制血小板 的凝集(Thromb Haemost，2000，84 :891)。然而，在对其内代谢过程的研究中人们发现，有 85%的氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酯酶l(hCEl)酯解为非活性的氯吡格雷羧 酸衍生物(J Pharmacol Exp Ther，2006，319 :1467)，大大降低了氯吡格雷口服生物利用 度，进而导致氯吡格雷临床使用剂量大(负荷剂量为300mg氯吡格雷)，起效慢，对血小板的 抑制有延迟等缺点(Cardiovascular Drug Reviews，1993，11 :180)。另外，由于不同个体 肝脏内P450酶系表达的差异，使得依赖P450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上 产生较大的个体差异，例如出现“氯吡格雷抵抗”现象，仍会发生包括支架内血栓形成在内 的心血管事件(Circulation, 2004,109 :166)。日本三共制药公司和美国礼来制药公司开发出了新型抗血小板药物-普拉格雷 (Prasugrel)。与氯吡格雷相比，虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其 具有更大的出血风险。在急性冠脉综合征择期冠脉介入治疗中，普拉格雷比氯吡格雷虽能 比氯吡格雷显著减少缺血事件(包括支架内血栓)的发生率，但是其出血的危险性增加了 (N Engl J Med，2007，357 :2001)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减 少等。专利US5190938、US5874581和W09749397公开了一些具有抗血小板聚集作用的 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，但这些化合物都是外消旋体混合物，且迄今尚没有研究证 明这些化合物的外消旋体和对映异构体是否在疗效和安全性上存在差异。中国专利申请 200810097756. 7公开了一些普拉格雷和氯吡格雷的芳杂环羧酸酯衍生物，尤其是普拉格雷 的一些外消旋体衍生物，但并未涉及光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶的烷基羧酸酯衍 生物和其他相关衍生物。因此，临床需要开发起效快、疗效高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型2-羟基四氢 噻吩并吡啶的各种酯类衍生物，以开发疗效好、副作用小的抗血小板凝集药物。本发明公开了光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，如通式I的化合物其中R1为1 10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR4、NR5R6、苯基、 Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔 基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰 氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、 溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧 基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位；R2为H、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、 乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、1 6个碳的直链或支链烷基、烯基 或炔基，并且R2基团处于苯环的2、3或4位，且当R2为2-氯时，R1不为苯基，当R2为2-卤 素时，R1不为3-吡啶基；R3为1 6个碳的直链或支链烷基或1 6个碳的环烷基；R4为1 10个碳的直链或支链烷基或苄基；R5、R6为1 6个碳的直链或支链烷
基，或NR5R权利要求
1.光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述衍生物如式I化合物表
2.根据权利要求1的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式I 化合物中R1为1 6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR4、NR5R6、苯基、Y取代 的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基或3-吡啶基，其中X为氨 基、酰氨基、磺酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、 苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、羟基、乙酰氧 基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位；R2为 2-氟、2-氯、2-溴、2-腈基或2-三氟甲基，但当R2为2-氯时，R1不为苯基；当R2为2-卤 素时，R1不为3-吡啶基；R3为甲基或乙基；R4为1 6个碳的直链或支链烷基或苄基；R5、R6为1 6个碳的直链或支链烷基，或NR5R6 为"
3.根据权利要求1的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式I 化合物中R1为甲基、乙基、丙基、叔丁基、特戊基、苯氧甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苄氧基、-N(CH3) 2、-N(CH2CH3) 2、-N(CH3) (CH2CH3)、
4.根据权利要求1-3中任一项的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在 于，所述衍生物包括式I化合物的药学上可接受的盐；包括化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、 甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸、草酸或琥珀酸。
5.根据权利要求1-3中任一项的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在 于，所述衍生物包括式I化合物的对映异构体和外消旋体。
6.根据权利要求1的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述衍生 物包括下列化合物(S)-2-(2-乙酰氧基_6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙 酸甲酯1-2 ；(S)-2-(2-丙酰氧基-6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙 酸甲酯1-3 ；(S)-2-(2-丁酰氧基-6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙 酸甲酯1-4;(S)-2-(2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-6，7_ 二氢噻吩并[3，2-c]吡 啶"5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-乙酸甲酯1-5 ；(S) -2- (2-特戊酰氧基_6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)_2_ (2-氯苯 基)-乙酸甲酯1-7；(S)-2-(2-O，2- 二甲基丁酰氧基)-6，7_ 二氢噻吩并[3，2-c]吡 啶"5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-乙酸甲酯1-8 ；(S) -2- (2-肉桂酰氧基_6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)_2_ (2-氯苯 基)-乙酸甲酯1-9 ；(S)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-6，7_ 二氢噻吩并[3，2-c]吡 啶"5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-乙酸甲酯I-11 ；(S) -2- (2-苯乙酰氧基-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)_2_ (2-氯苯 基)-乙酸甲酯1-12;(S)-2-(2-(苯氧乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(2-氯苯 基)-乙酸甲酯1-13;(S)-2-(2-(乙氧基甲酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(2-氯 苯基)-乙酸甲酯1-14;(S)-242-(异丁氧基甲酰氧基)-6，7_二氢噻吩并[3，2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(2-氯 苯基)-乙酸甲酯1-15；(S)U2-(异丙氧基甲酰氧基)-6，7_二氢噻吩并[3，2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(2-氯 苯基)-乙酸甲酯1-16；(S)-2-(2-(苄氧基甲酰氧基)-6，7_ 二氢噻吩并[3,2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(2-氯 苯基)-乙酸甲酯1-17;(S)-2-(2-(N, N-二甲基氨基甲酰氧基)-6,7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡 啶-5 GH)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯1-18 ；(S)-2-(2-乙酰氧基_6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙 酸甲酯1-19 ；(S)-2-(2-乙酰氧基_6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(4-氯苯基)-乙酸甲酯1-20；(S)一2一(2一乙酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一苯基一乙酸甲酯[-21；(S)一2一(2一(吡 咯烷一卜甲 酰氧 基)一6，7一二 氢 噻 吩 并[3，2-c]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氯苯基)一乙酸甲酯1-22；(S)一2一(2一(甲氧基甲酰氧基)一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氯苯基)一乙酸甲酯1-23；(S)一2一(2一乙酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一溴苯基)一乙酸甲酯1-24；(S)一2一(2一乙酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氟苯基)一乙酸乙酯1-25；(S)一2一(2一乙酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氯苯基)一乙酸乙酯1-26；(S)一2一(2一乙酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一溴苯基)一乙酸乙酯1-27；(S)一2一(2一丙酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氟苯基)一乙酸甲酯1-28；(S)一2一(2一丙酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一溴苯基)一乙酸甲酯1-29；(S)一2一(2一丙酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氟苯基)一乙酸乙酯1-30；(S)一2一(2一丙酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氯苯基)一乙酸乙酯1-31；(S)一2一(2一丙酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一溴苯基)一乙酸乙酯1-32；(S)一2一(2一丁酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氟苯基)一乙酸甲酯1-33；(S)一2一(2一丁酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一溴苯基)一乙酸甲酯1-34；(S)一2一(2一丁酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氟苯基)一乙酸乙酯1-35；(S)一2一(2一丁酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氯苯基)一乙酸乙酯1-36；(S)一2一(2一丁酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一溴苯基)一乙酸乙酯1-37；(S)一2一(2一特戊酰氧基一6，7一二氢噻吩并[3，2一C]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氯苯基)一乙酸乙酯1-38；(S)一2一(2一(2，2一二 甲 基丁酰氧基)一6，7一二氢噻吩并[3，2-c]吡啶一5(4H)一基)一2一(2一氯苯基)一乙酸乙酯1-39；(S) -2- (2-阿魏酰氧基_6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)_2_ (2-氯苯 基)-乙酸甲酯1-40 ；(S) -2- O-苯甲酰氧基_6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)_2_ (2-氟苯 基)-乙酸甲酯1-41 ；(S)-2-(2-烟酰氧基-6，7-二氢噻吩并[3, 2-c]吡啶_5 0H)-基)-2-(4-氯苯基)-乙 酸甲酯1-42 ；(S) -2- (2- (2-羟基苯甲酰氧基)-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2- (2-氯 苯基)-乙酸甲酯1-43；(S)-2-(2-(叔丁氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2-(2-氯 苯基)-乙酸甲酯1-44 ；(S)-2-(2-(N, N-二乙基氨基甲酰氧基)-6,7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡 啶"5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-乙酸甲酯1-45 ；(S) -2- (2-(哌啶-1-甲酰氧基)-6,7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2- (2-氯 苯基)-乙酸甲酯1-46。
7.如权利要求1所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，其特征在 于，如下反应式
8.如权利要求1所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物式I化合物的制备方法， 其特征在于，如下反应式
9.如权利要求1-3中任一项所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防 或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌 梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的 药物。
11.一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物 中含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份和药学上可接受的载体。
12.如权利要求11的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、缓释片 剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
全文摘要
本发明公开了光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途；所述衍生物如式I的化合物，包括式I化合物的盐和式I化合物的对映异构体和外消旋体。药效学实验结果表明，本发明式I化合物具有显著的抑制血小板聚集作用，部分化合物的抗血小板聚集作用明显好于氯吡格雷。药代动力学实验结果表明，本发明式I化合物可在体内有效地转化为药理活性代谢物而发挥其抑制血小板聚集功效，且生物利用度显著高于氯吡格雷。因此，本发明式I化合物可以用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物。本发明提供了式I化合物的制备方法。
文档编号C07D495/04GK102120744SQ201010624329
公开日2011年7月13日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年2月2日
发明者单佳祺, 孙宏斌, 张博宇, 袁方 申请人:江苏威凯尔医药科技有限公司