专利名称：2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及的新化学合成方法，更具体地说涉及一种制备2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的新的化学方法。消化性溃疡病是一种常见病多发病，目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、胃粘膜保护剂和抗酸剂等。拉呋替丁是日本富士(Fujirebio)公司和大鹏(Taiho)公司联合开发的一种强效、长效的第二代组胺H2受体拮抗剂，可减少胃酸的基础分泌量，抑制组胺、胃泌素、乌拉坦刺激的胃酸分泌，并具有独特的胃保护作用。该药物已于2000年4月在日本上市，主要用于治疗消化性溃疡。相比其它同类药物(如西咪替丁和法莫替丁)，该化合物对H2受体的阻断作用更有效、持久，所以具有抗胃酸分泌作用更加持续的优点。现有多个文献报道了拉呋替丁的合成制备方法，例如参见专利EP^2077和 US4912101以及国际专利申请W09213854A1等。上述专利和申请中公开的方法均涉及2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的合成步骤，并皆采用如下方法即以2-取代-4-羟甲基吡啶 (2)为原料，与三溴化磷反应，得到2-取代-4-溴甲基吡啶(3)，再以有机胺如三乙胺为缚酸剂的作用下和哌啶反应生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶。其中的中间体3，可以进行分离纯化得到，也可以不经过纯化直接用于后续反应。
权利要求
1.制备下式的2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法，
2.根据权利要求1的方法，其中X为溴或氯，R’为甲基、乙基或异丙基。
3.根据权利要求1的方法，其中R选自氟、氯、溴、
4.根据权利要求3的方法，其中R为氟、氯或溴。
5.根据权利要求1 4任一项的方法，其中所述有机胺为哌啶。
6.根据权利要求1 5任一项的方法，其中所述N-卤代胺为N-氯代二异丙胺。
7.根据权利要求1 6任一项的方法，其中所述有机溶剂为四氢呋喃。
8.根据权利要求1 7任一项的方法，其中使用相对于2-取代-4-羟甲基吡啶的量过量2 50%的N-卤代胺试剂和三苯基膦。
9.根据权利要求8的方法，其中使用相对于2-取代-4-羟甲基吡啶的量过量2 10% 的N-卤代胺试剂和三苯基膦。
10.通过权利要求1 9任一项的方法获得的产物。
全文摘要
本发明涉及2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法。本发明的方法包括如下步骤以2-取代-4-羟甲基吡啶(2)为原料，在N-卤代胺试剂和三苯基膦的作用下，与哌啶反应在有机溶剂中直接生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶(1)。本发明的方法与已有方法比较具有许多优点。
文档编号C07D405/12GK102212031SQ201010624378
公开日2011年10月12日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者周宜遂, 张平梅, 李如兴, 王建民, 苏新海 申请人:北京双鹤药业股份有限公司