专利名称：2-吡啶酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有葡萄糖激酶活化作用的新型2-吡啶酮化合物，和涉及包含该化合物作为活性成分的药品。
背景技术：
葡萄糖激酶(以下记载为GK)属于己糖激酶家族，并且催化摄入细胞比如胰β细胞或肝细胞中的葡萄糖的磷酸化。肝中的GK和胰β细胞中的GK由于剪接中的差异而在N-端15氨基酸的序列上彼此不同，但在酶促学上却是相同的。GK对葡萄糖具有高亲和性、Sa5为约10mM，并且不受产物即葡萄糖6-磷酸酯抑制。因此，其反应速率敏感地响应于血糖值的生理变化。胰β细胞中的GK调控葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，而肝中的GK调控糖酵解途径或糖原生成，使得血糖值得到维持和控制。因此，GK被认为发挥作为葡萄糖传感 器的功能以维持血糖值的稳态(参见非专利文献I)。基因工程小鼠和人中发现的基因突变支持GK作为体内葡萄糖传感器发挥功能的假说。GK同型结合小鼠在刚出生后即死于高血糖症，异型结合小鼠却被观察到具有高血糖症和耐糖量异常(参见非专利文献2)。另一方面，GK过量表达小鼠被证实具有低血糖症(参见非专利文献3)。此外，在观察到GK基因突变的人M0DY2(年轻人成年型糖尿病)中，糖尿病从他的青春期开始发病(参见非专利文献4)。这些基因突变被证实会降低GK活性。另一方面，已经报道了具有基因突变以增强GK活性的家族(参见非专利文献5)。这些基因突变被观察到增强GK对葡萄糖的亲和性并引起伴随升高的血胰岛素浓度的空腹性低血糖。以该方式，GK显示出在包括人的哺乳动物中发挥作为葡萄糖传感器的功能。增大GK活性的物质(以下记载为GK活化物质)可以通过增大肝中的葡萄糖代谢和糖原生成和/或来自胰β细胞的葡萄糖诱导的胰岛素分泌来改善高血糖症。还可期待高血糖症的改善使得治疗和预防慢性糖尿病合并症，比如视网膜病、肾病、精神病、缺血性心脏病和动脉硬化，以及治疗和预防糖尿病相关的疾病，比如肥胖症、高脂血症、高血压和代谢综合征。因此，增大GK功能的化合物被期待成为糖尿病的有效治疗剂。另一方面，GK已被报道不仅表达在胰腺和肝中，而且在摄食中枢也表达，并且在利用葡萄糖的抗摄食作用中具有重要功能(参见非专利文献6)。因而，GK活化物质可作用于摄食中枢和具有抗摄食作用，并且可被期待作为糖尿病的治疗剂以及作为肥胖症的治疗剂。某种丙酰胺化合物、吡啶酰胺化合物、苯甲酰胺化合物和苯并咪唑化合物以往被报道作为GK活化物质，但本发明的化合物尚未被公开(参见专利文献1、2、3和4)。结构上类似于本发明的化合物的2-吡啶酮化合物也已有报道，但本发明的化合物尚未被公开；此类化合物与本发明的化合物不同，因为它们没有对于制药用途的记载并且意欲提供合成2-吡啶酮化合物的方法(参见非专利文献7)。此外，2-吡啶酮化合物已被报道作为糖尿病的治疗剂，但它们在结构方面与本发明的化合物不同，例如，吡啶酮的3-位的取代基(参见专利文献5)。进而，可具有假环状结构的某种酰基脲化合物已被报道作为GK活化物质，但它们是非环状化合物并且不同于本发明的化合物(参见专利文献6)。[现有技术文献][非专利文献][非专利文献 l]Matschinsky F. M. and Magnuson M. A. ,Frontiers in Diabetes,16,2004[非专利文献 2]Grupe A. et al. Cell，83，1，69-78，1995[非专利文献 3]Grupe A. et al. Cell, 93,14, 7225-7230,1996[非专利文献 4]Grupe A. et al. Cell, 356,6371, 721-722,1992[非专利文献 5]Grupe A. et al. Cell，338，4，226-230，1998·[非专利文献 6]Kang L. et al，Diabetes，55，2，412-420，2006[非专利文献 7] Latif R. et al. J. Chem. Soc. C. Organic, 17, 2140-2144,1968[专利文献][专利文献1]W0 01/085707[专利文献2]W0 04/081001[专利文献3]TO 05/044801[专利文献4]W0 07/007910[专利文献5] US 4275069[专利文献6]W0 01/44216。
发明内容
发明要解决的技术问题本发明的目的是提供具有优异的GK活化作用并且作为药物有用的化合物。用于解决技术问题的方法作为深入研究以发现具有GK活化作用的化合物的结果，本发明人等发现通过通式[I]所示的2-吡啶酮化合物或其药学上可接受的盐可以实现上述目的。该发现使得本发明得以完成。具体地，本发明提供(I)式[I]所示的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物[化I]
权利要求
1.式[I]所示的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 [化I]
2.权利要求I所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[I]所示 [化5]
3.权利要求I或2所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[5]所示
4.权利要求3所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[6]所示
5.权利要求4所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[7]所示[化 11]
6.权利要求5所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1 表示 Ra-Za-, 其中-Za-表示单键或表示下述式[9]的任一者[化 13]
7.权利要求4所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[10]所示[化 14]
8.权利要求7所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1 表示 Ra-Za-, 其中-Za-表示单键或表示下述式[9]的任一者[化 16]
9.权利要求8所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1 表示 Ra-Za-, 其中-Za-表示单键或表示下述式[11]的任一者[化 17]
10.权利要求6或9所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中Rb是吡咯烷基(其中所述吡咯烷基被一个氧代基或低级烷酰基取代)。
11.权利要求10所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中 Rb是式[12]所示的基团[化 18]
12.下述任一2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 6_ {(E) -I- (3-氣_4_乙氧基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比略烧~2~基]乙稀基} -3-环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E) -I- (4-氯苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比咯烧~2~基]乙烯基} -3-环丙基批啶-2 (IH)-酮、 6-{(Ε)-1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E)-I-(4-氯-3-甲基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基} -3-环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E) -I- (4-氯-3-氟苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比咯烧~2~基]乙烯基} -3-环丙基批啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {(E)-I-(4-氟-3-甲基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {(E)-I-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {(E)-I-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E)-I-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基} -3-环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {(E)-I-[4- ( 二氟甲基)-3-氟苯基]-2-[ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {(E) -I- [4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、3-环丙基-6- {(E) -I- [3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E) -I- (4-氯-2-氟苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比咯烧~2~基]乙烯基} -3-环丙基批啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {(E)-I-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 6-{(E)-I-[3-氯-4-(环丙基氧基)苯基]-2-[ (2R)-5-氧代卩比咯烧-2-基]乙烯基}-3-环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6_ {(E) _1-[3_氣_4_ (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)苯基]-2-[ (2R)-5-氧代卩比略烧-2-基]乙烯基} -3-环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E) -I- (5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比咯烧~2~基]乙烯基}-3-环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6_{ (E)-I-[3-氯_4_( 二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)_5-氧代卩比咯烧-2-基]乙烯基}-3-环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {(E)-I-(4-乙氧基-2，3- 二氟苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {(E)-I-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 6_ {(E) -I- (2-氣_4_乙氧基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比略烧~2~基]乙稀基} -3-环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6-[(E)-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]-I-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}乙烯基]吡啶-2 (IH)-酮、 3-氯-6-{(E)-I-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-氯-6- {(E)-I-[3-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-氯-6-{(E)-I-[4-(环戊基磺酰基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6-{(E)-I-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 6-{(E)-I-[3-氯-4-(环丙基磺酰基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {(E) -I- [4-(环丙基磺酰基)-3-甲基苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-氯-6- {(E)-I-[4-(环丙基磺酰基)-3-甲基苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮和 3-氯-6- {(E)-I-[3-氯-4-(环丙基磺酰基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮。
13.权利要求3所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[13]所示 [化 19]
14.权利要求13所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[14]所示 [化 20]
15.权利要求14所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1 表示 Ra-Za-,其中-Za-表示单键或表示下述式[9]的任一者[化 22]
16.权利要求13所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[15]所示[化 23]
17.权利要求16所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1 表示 Ra-Za-, 其中-Za-表示单键或表示下述式[9]的任一者[化 25]
18.权利要求17所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1 表示 Ra-Za-, 其中-Za-表示单键或表示下述式[11]的任一者[化 26]
19.权利要求15或18所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中Rb是吡咯烷基(其中所述吡咯烷基被一个氧代基或低级烷酰基取代)。
20.权利要求19所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中 Rb是式[12]所示的基团[化 27]
21.下述任一2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 6- {I- (4-氯-3-甲基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙基} _3_环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6-{I-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {I-[4- ( 二氟甲基)-3-甲基苯基]-2-[ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {I- [4- ( 二氟甲基)-3-氟苯基]-2- [ (2R) -5-氧代卩比咯烧~2~基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮、 6-{I-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6-{I-[3-氯-4-(丙-2-基氧基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6-{I-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮、 6-{I-[3-氯-4-(环丙基氧基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6- {I- (5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙基} _3_环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6-{I-[3-氯-4-( 二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_环丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-环丙基-6- {I-[4-(环丙基磺酰基)-3-甲基苯基]-2-[ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-氯-6-{I-[3-氯-4-(环丙基磺酰基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮和 6-{I-[3-氯-4-(环丙基磺酰基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_环丙基吡啶-2 (IH)-酮。
22.权利要求3所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[16]所示[化 28]
23.权利要求3所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[17]所示 [化 29]
24.权利要求3所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，该化合物由式[18]所示 [化 30]
25.一种药品，其包含权利要求I至24中任一项所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为活性成分。
26.权利要求25所述的药品，其中所述药品被用于预防或治疗可通过葡萄糖激酶活化作用而被改善的疾病或症状。
27.利要求25所述的药品，其中所述药品是糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂。
全文摘要
具有优异的GK-活化活性并因此作为药物有用的通式[1]所示的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或立体异构体、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂化物。通式[1]中，A是苯环或吡啶环；X是通式[3]所示的结构；V是单键或低级亚烷基；W是单键、醚键或低级亚烷基(其可含有醚键)。
文档编号C07D405/10GK102884047SQ201080057568
公开日2013年1月16日 申请日期2010年12月3日 优先权日2009年12月4日
发明者河口尚则, 绵谷宪吾, 伏木启子, 坊野匡宏, 浅沼肇, 黑田翔一, 今井佑大, 长南具通, 佐藤长明, 鸨田滋, 笹子滋正, 冈田匠, 林圭史, 伊藤晋, 齐藤宪子, 地曳瑠衣, 石山圣志, 太田博史 申请人:大正制药株式会社, 日产化学工业株式会社