专利名称：基于糖醇的β-氨基醇及其合成方法
技术领域：
本发明属于糖化学合成技术领域，特别是一种基于糖醇的β-氨基醇及其合成方法。
背景技术：
手性氨基醇在有机合成中具有重要的用途，是理想的手性砌块(郑虎.药物化学.第五版.北京人民卫生出版社，2004)，可用于合成拟肾上腺素药(Lu S F, Herbert B，LaueKW, et al. Syntheses of (R)-and(S)_2_and 6-fluoronorepinephrine and (R)-an d(S)-2~and6-fluoroepinephirne :effect of stereo chemistry on fluorine-induced adrenergic selectivities. J. Med. Chem. 2000,43 1611 1619)、β -受体阻滞剂和氨基酸等多种手性药物；同时它们也是非常重要的手性催化剂配体(Lait S M, Rankic D A，Keay B A. 1,3-Aminoalcohols andTheir Derivatives in Asymmetric Organic Synthesis. Chem. Rev. 2007，107 767 796)，也可用于催化二烷基锌对羰基的不对称加成反应、不对称环氧化反应和不对称Henry反应等多种不对称催化反应。因此，β _氨基醇的应用十分广泛。
糖是广泛存在于自然界的手性天然产物，价格低廉，作为合成β_氨基醇的手性源一直是不对称合成研究中的热点课题。糖可以通过羟基的修饰和转化来合成大量光学纯的β_氨基醇，避免了外消旋体的拆分。至今已有许多糖类β_氨基醇的合成方法被幵发，目前所用到的糖类手性源包括D-葡萄糖胺(Emmerson DPG, Villard R，Mugnaini C, et al. Precise structure activity relationships in asymmetric catalysis using carbohydrate scaffolds toallow ready fine tuning :dialkylzinc-aldehyde additions. Org. Biomol. Chem. 2003,1 :3826-3838.)、D- # M H (Scarpi D， Galbo F L，Guarna A.Synthesis of a newl，4—aminoalcohol and its use as catalyst in the enantiοselective addition of organozinc toaldehydes. Tetrahedron Asymmetry. 2006，17 :1409-1414)、双脱水甘露醇、双脱水山梨醇(Paolucci C，Rosini G. Approach to a better understanding and modeling of (S)-dihydrofuran-2-yl, (S)-tetrahydrofuran-2-yl-, and furan-2-yl-b-dialkylamino ethanolligands for enantioselective alkylation. Tetrahedron :Asymmetry. 2007，18 1923 2946.) 禾口 D-木糖(Cho B T，Kim N. Catalytic enantioselective reactions. Part 9. 1， 2-0-1sopropylidene-5-deoxy-5-N, N-dialkyl(or-N-monoalkyl)amino-a-D-xylofura -nosederivatives as highly effective chiral catalysts for enantioselective addition of diethylzincto aliphatic and aromatic aldehydes. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996，2901-2907)等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于糖醇的β “氨基醇及其合成方法。
实现本发明目的的技术解决方案为一种基于糖醇的β-氨基醇，其通式为 其中，R1与R2表示相同或不同的取代基，该取代基选自氢、碳原子数为1-4的直连或支链烷烃的低级烷基中的至少一种； R3, R4, R5, R6分别选自氢或苄氧基，R3与R6均为苄氧基，R4、R5均为氢；或R3与R6 均为氢，R4、R5均为为苄氧基。
本发明与现有技术相比，其显著优点(1)基于糖醇的氨基醇是一种新化合物，应用于医药、材料、精细化工和不对称催化领域。(2)合成方法原料廉价易得、操作简便、 反应条件温和。
下面结合附图对本发明作进一步详细描述。
图1是本发明基于糖醇的β-氨基醇的合成方法的流程图。
图2是本发明得到的1，4_脱水-5-Ν，N- 二乙基-2，3_0_ 二苄基-L-艾杜糖醇的核磁共振氢谱。
具体实施例方式本发明基于糖醇的氨基醇，其通式为
-OH
-NR1R2
ZcS
\r3 R/
R4 Re 其中，R1与R2表示相同或不同的取代基，该取代基选自氢、碳原子数为1-4的直连或支链烷烃的低级烷基中的至少一种； R3、R4、R5、R6分别选自氢或苄氧基，R3与R6均为苄氧基，R4、R5均为氢，或R3与R6均为氢，R4、R5均为为苄氧基。
其中，原料是由简单的单糖合成出来的，当R2，R5为氢时，R3，R4为相应的烷基醚基； 当R3，R4为氢时，R2，R5为相应的烷基醚基。本领域内已有各种单糖羟基醚化，本领域优选苄基醚化，R7为相应的磺酰基，本领域内已有各种单糖羟基磺酰化的技术，其中包括对甲苯磺酰化、甲磺酰化，本领域优选甲磺酰化。上述“烷基”不论是单独使用还是作为取代基使用时，均指直链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等，优选的烷基包含 1-4个碳原子。“烷氧基”，具体地可列举出乙氧基，甲氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，苄氧基等。
如果礼、R2, R3> R4> R5和R6为乙基、乙基、苄氧基、氢、氢和苄氧基，则基于糖醇的 β -氨基醇为1，4_脱水-5-Ν，N- 二乙基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇。
如果礼、R2, R3> R4> R5和R6为乙基、乙基、氢、苄氧基、苄氧基和氢，则基于糖醇的 β -氨基醇为1，4_脱水-5-Ν，N- 二乙基-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇。
下面以1，4-脱水-5-Ν，N- 二乙基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇和1，4_脱水_5_Ν， N- 二乙基-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇为例来说明基于糖醇的β -氨基醇的合成方法。
结合图1，本发明基于糖醇的氨基醇的合成方法，步骤如下 步骤一 1，4-脱水-2，3，6-三_0_苄基_5_叠氮-L-艾杜糖醇的制备。对该步描述为叠氮进攻连接甲磺酰基的碳原子，生成相应的叠氮化合物。1，4_脱水-5-0-磺酰基-2， 3，6-三-0-苄基-D-葡萄糖醇溶解于高沸点溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等)， 加入相转移催化剂(如四丁基氟化铵、四丁基溴化铵和四丁基氯化铵等)和叠氮化钠，在一定的温度下(在120-140°C之间)搅拌反应12h，反应结束后加入水、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到1，4-脱水-2，3，6-三-0-苄基-5-叠氮-L-艾杜糖醇。
步骤二 1，4-脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3_0_ 二苄基-L-艾杜糖醇的制备。 1，4-脱水-2，3，6-三-0-苄基-5-叠氮-L-艾杜糖醇溶解于醋酸/醋酸酐混合溶液中，在氯化锌催化，糖环上六位苄基乙酰基取代得到相应的1，4_脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2， 3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇，反应结束后，加入有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷等)、洗涤、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，，得到1，4-脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇，醋酸醋酸酐优选比例为0. 2-0. 3之间。
步骤三1，4-脱水-5-叠氮-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇的制备。1，4_脱水_5_叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0-二苄基-L-艾杜糖醇溶解于甲醇中，加入lmol/L甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌一定时间，反应结束后，加入稀盐酸至溶液PH值(氢离子浓度指数)至6.5 7. 5之间，经萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到1，4-脱水-5-叠氮-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇的制备。反应时间优选为10-15小时。
步骤四1，4-脱水-5-氨基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇的制备。1，4_脱水_5_叠氮-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇经通过本领域的任何方法可将叠氮还原为氨基，其中包括钯碳加氢、三苯基磷和四氢铝锂还原。本领域优选第三步产物在有机溶剂(如四氢呋喃、 正己烷等)，氮气保护下，加入四氢铝锂，加热回流得到相应的第四步产物，其中四氢铝锂用量优选用量相对于步骤三得到的产物的量为2-5当量。1，4_脱水-5-叠氮-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇溶解于四氢呋喃中，在氮气保护下，加入四氢锂铝，加热回流，反应结束后加入一定浓度的氢氧化钠溶液(质量分数为10 20% )，经过滤、萃取、干燥、过滤、浓缩、 硅胶柱层析，得到1，4-脱水-5-氨基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇。
步骤五1，4-脱水-5-N，N-二乙基-2，3-0-二苄基-L-艾杜糖醇的制备。1，4_脱水-5-氨基_2，3-0-二苄基-L-艾杜糖醇溶解于有机溶剂(乙腈、四氢呋喃等)中，加入碳酸钾和碘乙烷，加热回流，反应结束后经浓缩、硅胶柱层析，得到1，4_脱水-5-N，N-二乙基-2，3-0-二苄基-L-艾杜糖醇。其中碘乙烷相对于步骤四得到的产物的用量2. 1当量。
结合图1，本发明基于糖醇的氨基醇的合成方法，步骤如下 步骤一 1，4-脱水-2，3，6-三_0_苄基_5_叠氮-L-阿卓糖醇的制备。对该步描述为叠氮进攻连接甲磺酰基的碳原子，生成相应的叠氮化合物。1. 4-脱水-5-0-磺酰基-2， 3，6-三-0-苄基-D-半乳糖醇溶解于高沸点溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等)， 加入相转移催化剂(如四丁基氟化铵、四丁基溴化铵和四丁基氯化铵等)和叠氮化钠，在一定的温度下(在120-140°C之间)搅拌反应12h，反应结束后加入水、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到1，4-脱水-2，3，6-三-0-苄基-5-叠氮-L-阿卓糖醇。
步骤二 1，4-脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3_0_ 二苄基-L-阿卓糖醇的制备。 1，4-脱水-2，3，6-三-0-苄基-5-叠氮-L-阿卓糖醇溶解于醋酸/醋酸酐混合溶液中，在氯化锌催化，反应结束后，加入有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷等)、洗涤、干燥、过滤、浓缩、 硅胶柱层析，得到1，4-脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇，醋酸 醋酸酐优选比例为0. 2-0. 3之间。
步骤三1，4-脱水-5-叠氮-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇的制备。1，4_脱水_5_叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0-二苄基-L-阿卓糖醇溶解于甲醇中，加入lmol/L甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌一定时间，反应结束后，加入稀盐酸至溶液PH值(氢离子浓度指数)至6.5 7. 5之间，经萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到1，4_脱水-5-叠氮-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇的制备。反应时间优选为10-15小时。
步骤四1，4-脱水-5-氨基-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇的制备。1，4_脱水_5_叠氮-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇经通过本领域的任何方法可将叠氮还原为氨基，其中包括钯碳加氢、三苯基磷/水和四氢铝锂还原。本领域优选第三步产物在有机溶剂(如四氢呋喃、正己烷等)，氮气保护下，加入四氢铝锂，加热回流得到相应的第四步产物，其中四氢铝锂用量优选用量相对于步骤三得到的产物的量为2-5当量。1，4-脱水-5-叠氮-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇溶解于四氢呋喃中，在氮气保护下，加入四氢锂铝，加热回流，反应结束后加入一定浓度的氢氧化钠溶液(质量分数为10 20% )，经过滤、萃取、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到1，4-脱水-5-氨基-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇。
步骤五1，4-脱水-5-N，N-二乙基-2，3-0-二苄基-L-阿卓糖醇的制备。1，4_脱水-5-氨基_2，3-0-二苄基-L-艾杜糖醇溶解于有机溶剂(乙腈、四氢呋喃等)中，加入碳酸钾和碘乙烷，加热回流，反应结束后经浓缩、硅胶柱层析，得到1，4_脱水-5-N，N-二乙基-2，3-0-二苄基-L-阿卓糖醇。其中碘乙烷相对于步骤四得到的产物的用量为2. 1当量。
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1 1,4-脱水-2，3，6-三_0_苄基_5_叠氮-L-艾杜糖醇的制备
权利要求
1.一种基于糖醇的β-氨基醇，其通式为
其中，R1与R2表示相同或不同的取代基，该取代基选自氢、碳原子数为1-4的直连或支链烷烃的低级烷基中的至少一种；R3、R4、R5、R6分别选自氢或苄氧基，R3与R6均为苄氧基，R4、R5均为氢；或R3与R6均为氢，R4、R5均为为苄氧基。
2.一种基于糖醇的氨基醇的合成方法，其特征在于步骤如下步骤一 1，4_脱水-2，3，6-三-O-苄基-5-叠氮-L-艾杜糖醇的制备，1. 4-脱水-5-0-磺酰基-2，3，6-三-O-苄基-D-葡萄糖醇溶解于高沸点溶剂，加入相转移催化剂和叠氮化钠，搅拌反应，反应结束后加入水、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到 1，4-脱水-2，3，6-三-O-苄基-5-叠氮-L-艾杜糖醇；步骤二 1，4-脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇的制备，1，4-脱水-2，3，6-三-0-苄基-5-叠氮-L-艾杜糖醇溶解于醋酸/醋酸酐混合溶液中，在氯化锌催化，糖环上六位苄基乙酰基取代得到相应的1，4-脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇，反应结束后，加入有机溶剂，洗涤、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到 1,4-脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇；步骤三1，4_脱水-5-叠氮-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇的制备，1,4-脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇溶解于甲醇中，加入甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌，反应结束后，加入稀盐酸至溶液PH值至6. 5 7. 5之间，经萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到1，4_脱水-5-叠氮-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇的制备；步骤四1，4_脱水-5-氨基-2，3-0-二苄基-L-艾杜糖醇的制备，1，4_脱水-5-叠氮-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇溶解于四氢呋喃中，在氮气保护下，加入四氢锂铝，加热回流，反应结束后加入氢氧化钠溶液，经过滤、萃取、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到1， 4-脱水-5-氨基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇；步骤五1，4_脱水-5-Ν，N-二乙基-2，3-0-二苄基-L-艾杜糖醇的制备，1，4_脱水-5-氨基_2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇溶解于有机溶剂中，加入碳酸钾和碘乙烷，加热回流，反应结束后经浓缩、硅胶柱层析，得到1，4-脱水-5-Ν，N- 二乙基-2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇。
3.一种基于糖醇的氨基醇的合成方法，其特征在于步骤如下步骤一 1，4_脱水-2，3，6-三-0-苄基-5-叠氮-L-阿卓糖醇的制备，1. 4-脱水-5-0-磺酰基-2，3，6-三-0-苄基-D-半乳糖醇溶解于高沸点溶剂，加入相转移催化剂和叠氮化钠，搅拌反应，反应结束后加入水、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到 1,4-脱水-2，3，6-三-0-苄基-5-叠氮-L-阿卓糖醇；步骤二 1，4-脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇的制备，1，4-脱水-2，3，6-三-0-苄基-5-叠氮-L-阿卓糖醇溶解于醋酸/醋酸酐混合溶液中，在氯化锌催化，反应结束后，加入有机溶剂，洗涤、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到1，4_脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇；步骤三1，4_脱水-5-叠氮-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇的制备，1,4-脱水-5-叠氮-6-0-乙酰基-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇溶解于甲醇中，加入甲醇钠的甲醇溶液，室温下搅拌，反应结束后，加入稀盐酸至溶液PH值至6. 5 7. 5之间，经萃取、洗涤、干燥、过滤、 浓缩、硅胶柱层析，得到1，4_脱水-5-叠氮-2，3-0-二苄基-L-阿卓糖醇的制备；步骤四1，4_脱水-5-氨基-2，3-0-二苄基-L-阿卓糖醇的制备，1，4_脱水-5-叠氮-2，3-0-二苄基-L-阿卓糖醇溶解于四氢呋喃中，在氮气保护下，加入四氢锂铝，加热回流，反应结束后加入氢氧化钠溶液，经过滤、萃取、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析，得到1， 4-脱水-5-氨基-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇；步骤五1，4_脱水-5-N，N-二乙基-2，3-0-二苄基-L-阿卓糖醇的制备，1，4_脱水-5-氨基_2，3-0- 二苄基-L-艾杜糖醇溶解于有机溶剂中，加入碳酸钾和碘乙烷，加热回流，反应结束后经浓缩、硅胶柱层析，得到1，4-脱水-5-N，N- 二乙基-2，3-0- 二苄基-L-阿卓糖醇。
4.根据权利要求2或3所述的基于糖醇的氨基醇的合成方法，其特征在于步骤1 中，相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。
5.根据权利要求2或3所述的基于糖醇的氨基醇的合成方法，其特征在于步骤1 中，搅拌反应温度为120°C 140°C。
6.根据权利要求2或3所述的基于糖醇的氨基醇的合成方法，其特征在于步骤2 中，醋酸醋酸酐优选摩尔比比例为0.2 1-0.3 1，反应温度20 30°C，反应时间1 2小时。
7.根据权利要求2或3所述的基于糖醇的氨基醇的合成方法，其特征在于步骤3 中，甲醇钠的甲醇溶液浓度为1 2mol/L，稀盐酸浓度为1 1. 5mol/L。
8.根据权利要求2或3所述的基于糖醇的氨基醇的合成方法，其特征在于步骤4 中，四氢锂铝糖醇的摩尔比为2 1 5 1，氢氧化钠溶液的质量分数为10 20%。
9.根据权利要求2或3所述的基于糖醇的氨基醇的合成方法，其特征在于步骤5 中，反应温度为70-90°C，反应时间10-15小时。
10.根据权利要求2或3所述的基于糖醇的氨基醇的合成方法，其特征在于步骤5 中，卤代烷烃第四步产物的摩尔比2. 1。
全文摘要
本发明公开了一种基于糖醇的β-氨基醇及其合成方法，其通式为其中，R1与R2表示相同或不同的取代基，该取代基选自氢、碳原子数为1-4的直连或支链烷烃的低级烷基中的至少一种；R3、R4、R5、R6分别选自氢或苄氧基，R3与R6均为苄氧基，R4、R5均为氢；或R3与R6均为氢，R4、R5均为为苄氧基。本发明可应用于医药、材料、精细化工和不对称催化领域，其合成方法原料廉价易得、操作简便、反应条件温和。
文档编号C07H15/18GK102180919SQ201110073390
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月25日 优先权日2011年3月25日
发明者方志杰, 姜宇华, 李龙霞 申请人:南京理工大学