专利名称：4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-I-羧酸叔丁酯的合成方法。
背景技术：
4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-I-羧酸叔丁酯是一种用于制备血管粘附蛋白抗体；合成磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂的中间体，磷酸二酯酶4在COPD (呼慢性阻塞性肺病)、心衰、哮喘、阳痿等疾病中；合成H-PGDS抑制剂的中间体，H-PGDS抑制剂可用于前列腺素D2 ；合成喹啉衍生物(比如DNA甲基化调控因子)，可用于癌症和血液疾病治疗；合成多巴胺D2部分激动剂，用于精神分裂症的治疗；合成林肯霉素，抗菌；合成金属-内酰胺酶抑制齐U，是一类广谱酶，能够水解除了单环茁鄄内酰胺以外的几乎所有茁鄄内酰胺类抗生素，给临床的抗菌治疗带来了严峻的挑战，从MP型金属茁鄄内酰胺酶的发现与分类、分子生物 学特征、产生耐药的机制及其抑制剂的研究现状等方面进行论述，以促进对抗耐药菌的药物研发，具有广阔的市场前景。4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-I-羧酸叔丁酯在合成药物的过程中起到重要的作用。目前文献报道的4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-I-羧酸叔丁酯的合成路线较少，我们通过自行摸索独立研发上述合成路线。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种新的_(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-I-羧酸叔丁酯的合成方法，此方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。本发明的_(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-I-羧酸叔丁酯的合成方法按以下步骤进行(I)加入N-苄基-4-哌啶酮、甲醇在N2保护下冷却到0°C，分批加入NaBH4，室温下继续反应2小时，乙酸乙酯提取后食盐水洗，干燥后，除去溶剂，得到油状物，直接用于下一步的反应；把上步所得的油状物和钯碳、乙醇于氢气保护下反应完全，垫硅胶过滤，浓缩至干，得油状物B ;两步收率70% ；(2) 4-羟基哌啶冷却到0度，加入Boc20和THF的溶液，滴加完毕后，室温反应16h小时，用二氯甲烷提取，合并有机相，水洗、干燥后，除去溶剂，得到固体，收率90% ；(3)中间体C溶于三乙胺中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯室温反应42小时，然后升温到50-55度继续反应21小时；反应完毕后，加入水，用氯仿提取，有机相干燥后，除去溶剂，重结晶得到产品，Yield = 42. 8%，即为4-(甲苯_4_磺酰氧)哌啶_1_羧酸叔丁酯。
权利要求
1.一种4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-I-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于按以下步骤进行 (1)加入N-苄基-4-哌啶酮、甲醇在N2保护下冷却到0°C，分批加入NaBH4，室温下继续反应2小时，乙酸乙酯提取后食盐水洗，干燥后，除去溶剂，得到油状物，直接用于下一步的反应；把上步所得的油状物和钯碳、乙醇于氢气保护下反应完全，垫硅胶过滤，浓缩至干，得油状物B ;两步收率70% ； (2)4-羟基哌啶冷却到0度，加入Boc20和THF的溶液，滴加完毕后，室温反应16h小时，用二氯甲烷提取，合并有机相，水洗、干燥后，除去溶剂，得到固体，收率90% ； (3)中间体C溶于三乙胺中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯室温反应42小时，然后升温到50-55度继续反应21小时；反应完毕后，加入水，用氯仿提取，有机相干燥后，除去溶剂，重结晶得到产品，Yield = 42. 8%，即为4-(甲苯_4_磺酰氧)哌啶_1_羧酸叔丁酯。S HohOH /=\ Ts NaBH4 tPd/C(Boc)2O义N"〔JLmJ " fjkO cyA : T V
全文摘要
本发明提供了一种4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法(1)油状物B的制取；(2)中间产物固体的制取；(3)最终产物4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的获得。本发明提出的合成方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。
文档编号C07D211/94GK102796038SQ201110136650
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月25日 优先权日2011年5月25日
发明者张正萍 申请人:兰州万好生物科技有限公司