专利名称：2s，3r-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于合成药物泊沙康唑的中间体，更具体说，涉及一种用于合成泊沙康唑的中间体2S，3R-2-苄氧基-3-戊醇的手性合成方法。
背景技术：
泊沙康唑(posaconazole,商品名为Noxafil)是Schering-Plough制药有限公司研发的第三代抗真菌药，2005年12月在德国首次上市，2006年3月在英国上市，2006年9月18日，获得FDA已经批准。泊沙康唑抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病 和球孢子菌病等)也有效。泊沙康唑是一个具有4个手性中心的小分子化合物，现有技术条件下的合成方法都是采用的汇聚式合成方法，2S，3R-2-苄氧基-3-戊醇是一种制备泊沙康唑的中间体，现有文献报道的2S，3R-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，均是先形成一对非对应异构体，然后通过溶剂的重结晶得到，由于第二个手性中心的形成，没有光学选择性，因此至少有一半的不需要的异构体产生，导致收率低,生产成本大大增加。US 5661151公开了一种形成第二个手性中心的方法，是通过格式试剂的加成得至IJ，现有研究文献报道有多种手性试剂可以与格式试剂一起进行手性加成，比如手性酒石酸衍生物，手性二胺试剂，手性联二萘酚试剂等等，但是无一例外，这些手性试剂都非常贵重，不容易得到，而且在现有技术条件下，不容易实现放大生产。WO 9633178公开了另一种形成第二个手性中心的方法，是通过将羰基加成还原的方式得到，而羰基还原的方式，也可以在多种手性试剂的催化下，进行手性加成，比如一些通过手性修饰的硼烷试剂，手性二胺等等，同样，这些手性试剂都非常贵重，不容易得到，同时在现有技术条件下，不容易实现放大生产。通过格式试剂进行加成的方法，原料易得，合成路线短，相对羰基还原法，更加简单。但常规的格式加成，没有光学选择性，收率低，成本高，而泊沙康唑是一种规格较大的药品，其原料药成本占整个生产成本的比例，而价格高昂的中间体势必不利于泊沙康唑原料药的生产成本，因此，有必要选择一种可以实施的不对称加成方法，来降低产品的成本，提高其经济价值。手性催化诱导对格式反应进行不对称加成，在现有的技术条件下，一般通过以下两种途径(I)通过使用化学计量或者大于化学计量的手性诱导剂，如TADDOL-Ti、手性二胺
坐寸o(2)在较低的温度下(_78°C或_30°C )把RMgBr完全转化成烷基钛、烷基锌或其他的烷基金属等活性比较弱的烷基金属试剂。以上两种途径都可以实现格式试剂对醛的高选择性不对称加成，但是，也具有显著的缺点。第一条途径需要的手性诱导剂不容易得到，因此价格相当昂贵，其来源成了最大的缺陷；第二条途径需要与格式试剂等量或者大于格式试剂剂量的金属化合物与格式试剂进行金属交换，操作相当繁琐，难以控制，并且原子经济性较差。
发明内容
本发明的目是提供一种2S，3R-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，该方法为绿色的，安全的，低成本的，适合工业化生产的。为达到上述目的，本发明提供的技术方案是一种用于制备泊沙康唑的中间体2S, 3R-2-节氧基-3-戍醇的合成方法，2S-节氧基-丙醒在手性助剂的诱导下,与乙基溴化镁在温度为-60 5°C进行加成，反应物经后处理得到2S，3R-2-苄氧基-3-戊醇粗品，ee值大于99 %，无需精制直接用于泊沙康唑的合成。本发明中所述的手性助剂为三甲基硅基乙酰胺，双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺。本发明中所述的手性助剂为双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺。 本发明中所述的温度为_40°C 0°C，优选范围_20°C 0°C，更优选范围-10°C -50C o本发明具有以下特点(I)本方法环保，污染小；⑵光学选择性强，产品ee值高；
(3)反应温度比较温和，不需要超低温；(4)产品中杂质少，ee值高，无需精制可以直接使用；(5)收率高,极大的降低了成本。
具体实施例方式下面采用具体实施方式
对本发明进行进一步的说明，但本发明的内容不限于本实施例。实例I :2S-苄氧基-丙醛16.4g(0. Imol)投入三口瓶中，加入无水的四氢呋喃200ml，加入51.5g双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(0. 2mol)，搅拌I小时，冰盐浴冷却，在-10°C _5°C以下滴加预先制备好的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M，267ml)保持温度在-10°C _5°C，约I小时滴加完毕，继续维持此温度反应8小时，停止反应，用水萃灭，产品以二氯甲烷提取，有机相分别用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，异丙醚打浆，得目标产物16. 3g，收率84. 9%，ee值99. 2%。1H-NMR (CD3Cl，400MZ) :0. 96 (3H) I. 20-1. 24 (3H) I. 46-1. 48 (2H) I. 97-2. 04 (2H) 3. 07-3. 09 (IH) 4. 65-4. 67 (2H) 7. 10-7. 22 (5H)MS(H+) :195其中，2S-苄氧基-丙醛的制备可以参见US 5661151的描述制备得到。实例2 2S-苄氧基-丙醛16. 4g(0. Imol)投入三口瓶中，加入无水的四氢呋喃200ml，加入103g双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(0. 4mol)，搅拌I小时，冰盐浴冷却，在-10°C _5°C以下滴加预先制备好的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M，267ml)保持温度在-10°C _5°C，约I小时滴加完毕，继续维持此温度反应8小时，停止反应，用水萃灭，产品以二氯甲烷提取，有机相分别用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，异丙醚打浆，得目标产物15. 9g，收率82. 8%，ee值99. 1%。实例3 2S-苄氧基-丙醛16. 4g(0. Imol)投入三口瓶中，加入无水的四氢呋喃200ml，加入25.8g双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(0. Imol)，搅拌I小时，冰盐浴冷却，在-10°C _5°C以下滴加预先制备好的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M，267ml)保持温度在-10°C _5°C，约I小时滴加完毕，继续维持此温度反应8小时，停止反应，用水萃灭，产品以二氯甲烷提取，有机相分别用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，异丙醚打浆，得目标产物15. 2g，收率79. 2%，ee值99. 0%。实例4 2S-苄氧基-丙醛16. 4g(0. Imol)投入三口瓶中，加入无水的四氢呋喃200ml，加入30. 9g双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(0. 12mol)，搅拌I小时，冰盐浴冷却，在-10°C _5°C以下滴加预先制备好的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M，267ml)保持温度 在-10°C _5°C，约I小时滴加完毕，继续维持此温度反应8小时，停止反应，用水萃灭，产品以二氯甲烷提取，有机相分别用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，异丙醚打浆，得目标产物16. lg，收率83. 9%，ee值99.6%。实例5 2S-苄氧基-丙醛16. 4g(0. Imol)投入三口瓶中，加入无水的四氢呋喃200ml，加入38.6g双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(0. 15mol)，搅拌I小时，冰盐浴冷却，在-10°C _5°C以下滴加预先制备好的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M，267ml)保持温度在-10°C _5°C，约I小时滴加完毕，继续维持此温度反应8小时，停止反应，用水萃灭，产品以二氯甲烷提取，有机相分别用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，异丙醚打浆，得目标产物15. 8g，收率82. 3%，ee值99.6%。实例6:2S-苄氧基-丙醛16.4g(0. Imol)投入三口瓶中，加入无水的四氢呋喃200ml，加入30. 9g三甲基硅基乙酰胺(0. 12mol)，搅拌I小时，冷却，在_40°C _30°C以下滴加预先制备好的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M，267ml)保持温度在_40°C _30°C，约3小时滴加完毕，继续维持此温度反应8小时，停止反应，用水萃灭，产品以二氯甲烷提取，有机相分别用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，异丙醚打浆，得目标产物12. Sg，收率66. 7%, ee 值99. 8%。实例7 2S-苄氧基-丙醛16.4g(0. Imol)投入三口瓶中，加入无水的四氢呋喃200ml，加A 30. 9g双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(0. 12mol)，搅拌I小时，冷却，在-40°C _30°C以下滴加预先制备好的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M，267ml)保持温度在_40°C _30°C，约3小时滴加完毕，继续维持此温度反应8小时，停止反应，用水萃灭，产品以二氯甲烷提取，有机相分别用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，异丙醚打浆，得目标产物13. 4g，收率70. 0%, ee 值99. 8%。
权利要求
1.一种2S, 3R-2-节氧基-3-戍醇的制备方法,其特征在于，2S-节氧基-丙醒在手性助剂的诱导下，与乙基溴化镁在温度为-60 5°C进行加成，反应物经后处理得到2S，3R-2-苄氧基-3-戍醇。
2.按照权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的手性助剂为三甲基硅基乙酰胺或双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺。
3.按照权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的手性助剂为双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺。
4.按照权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的温度为_40°C 0°C。
5.按照权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的温度为_20°C 0°C。
6.按照权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的温度为-10°C _5°C。
全文摘要
本发明公开了一种用于制备泊沙康唑的中间体2S，3R-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法2S-苄氧基-丙醛在手性助剂的诱导下，与乙基溴化镁在温度为-60～5℃进行加成，反应物经后处理得到2S，3R-2-苄氧基-3-戊醇粗品，ee值大于99％，无需精制直接用于泊沙康唑的合成。本发明制备方法环保，光学选择性强，收率高，极大的降低了成本。
文档编号C07C43/178GK102795972SQ20111013637
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月25日 优先权日2011年5月25日
发明者余长杰, 万小娟 申请人:成都费歇尔医药科技有限公司