专利名称：糖精瑞格列奈无定形物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及瑞格列奈与糖精按摩尔比1 1结合形成的无定形物及其制备方法。
背景技术：
瑞格列奈，即(S)-2-乙氧基-4[2_[[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]-丁基] 氨基-2-氧乙基]苯甲酸Otepaglinide)，是一种具有氨基酸结构的非磺脲类促胰岛素分泌的新型口服降糖药，能快速地促进胰岛素分泌，降低II型糖尿病患者的糖化血红蛋白 (HbAlc)和餐后血糖(PBG)。其作用机制是通过抑制胰岛B细胞膜上的ATPK+通道，使细胞膜去极化，钙离子通过电压依赖性钙通道向细胞内流动，以促进胰岛素分泌。瑞格列奈在水中几乎不溶，药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。文献报道可通过改变瑞格列奈的固态形式提高其溶出速率和生物利用度，如通过快速冷冻法或沉淀法制备瑞格列奈无定形物提高其溶出速率；Neha S. Desai等用羟丙基- β -环糊精制备包合物，使得瑞格列奈的溶出速率显著提高；Simil K. Jain等以硅酸钙为基质制备瑞格列奈微球，其生物利用度提高3. 17倍。
发明内容
本发明的目的是提供瑞格列奈与糖精结合形成的糖精瑞格列奈无定形物。本发明制备的糖精瑞格列奈无定形物具有如下特征1、粉末X射线衍射仪器D8Advance X射线衍射仪(德国Bruker)靶Cu-Kα 辐射波长1.5406A管压40kV管流40mA步长0.02°扫描速度2.4°/min结果表明糖精瑞格列奈无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。2、差示扫描量热法(DSC)仪器NETZSCH DSC 204差示扫描热分析仪(Germany)范围30-300°C升温速度10°C/分钟瑞格列奈的吸热转变在134. 2°C，此处有强吸热峰。糖精瑞格列奈无定形物的吸热转变在51. 9°C，此处有强吸热峰。3、熔点仪器YRT_3熔点仪(天大有限公司)
瑞格列奈的熔点为134. 20C。糖精瑞格列奈无定形物的熔点为51. 0°C。4、红外光谱仪器Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)糖精瑞格列奈无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cnT1)为3248、3064、 2953、2868、2592、1734、1612、1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、 947、893、761、677、601 和 526cm_10本发明的另一目的是提供制备该糖精瑞格列奈无定形物的方法。一种制备所述糖精瑞格列奈无定形物的方法，它包括将将糖精与瑞格列奈溶解于甲醇中，所得澄清溶液于10-45°C下挥干溶剂。其中，糖精的用量是瑞格列奈的0. 9-1. 2倍摩尔当量，优选糖精的用量与瑞格列奈的用量为等摩尔当量。本发明中公开的糖精瑞格列奈无定形物与已有专利报道的瑞格列奈的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的瑞格列奈的形态。
图1是瑞格列奈的粉末X射线衍射图。图2是糖精的粉末X射线衍射图。图3是糖精瑞格列奈无定形物的粉末X射线衍射图。图4是瑞格列奈的DSC图。图5是糖精的DSC图。图6是糖精瑞格列奈无定形物的DSC图。图7是瑞格列奈的红外光谱图。图8是糖精的红外光谱图。图9是糖精瑞格列奈无定形物的红外光谱图。
具体实施例方式实施例1.粉末X射线衍射仪器D8Advance X射线衍射仪(德国Bruker)靶Cu-Kα 辐射波长1.5406A管压40kV管流40mA步长0.02°扫描速度2.4° /min糖精瑞格列奈无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。2.差示扫描量热法(DSC)
仪器NETZSCH DSC 204差示扫描热分析仪范围30-300°C升温速度10°C/分钟糖精瑞格列奈无定形物的吸热转变在51. 9°C，此处有强吸热峰。3.熔点仪器YRT_3熔点仪(天大有限公司)糖精瑞格列奈无定形物的熔点为51°C。4.红外光谱仪器Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)糖精瑞格列奈无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm—1)为3248、3064、 2953、2868、2592、1734、1612、1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、 947、893、761、677、601 和 526cm_105.溶出度测定根据中国药典溶出度测定法附录)(C第二法(桨法)，测定瑞格列奈与所述糖精瑞格列奈无定形物在IOOml水中及pH6. 8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，溶出仪转速为50转/ 分，温度为25°C ；分别于5、10、15、20、30、45、60分钟取样，过滤后应用HPLC测定峰面积，并与对照溶液峰面积比较计算溶出度。色谱条件为仪器Shimadzu HPLC色谱仪(LC-2010A-HT)；色谱柱Waters柱 (150*4. 6mm，5 μ m)；流动相磷酸二氢钾溶液(1 — 1000，用磷酸调节pH值至2. 5)-甲醇 (20 80) (V/V)；检测波长:243nm ；流速1. Oml/min ；柱温:30°C。6.糖精与瑞格列奈的摩尔比测定瑞格列奈和糖精的测定采用如下所述HPLC法采用Shimadzu HPLC 色谱仪(LC-2010A-HT)测定。以 Waters (150*4. 6mm, 5 μ m) 为色谱柱；以磷酸二氢钾溶液(1 — 1000，用磷酸调节pH值至2. 5)-甲醇QO 80)为流动相；检测波长为243nm。瑞格列奈标准溶液精密称取5. Omg瑞格列奈对照品置IOOml量瓶中，加入适量甲醇振荡溶解，定容摇勻得50 μ g/ml的瑞格列奈标准溶液，进样测定，结果瑞格列奈峰面积为 371463。 ·糖精标准溶液精密称取5. Omg糖精对照品置IOOml量瓶中，加入适量甲醇振荡溶解，定容摇勻得50 μ g/ml的糖精标准溶液，进样测定，结果糖精峰面积为17观83。另精密称取糖精瑞格列奈无定形物10. 8mg置IOOml量瓶中，加入适量甲醇振荡溶解，定容，摇勻，进样测定，结果瑞格列奈峰面积为573四0，糖精峰面积为107494。结果表明，糖精瑞格列奈无定形物中糖精与瑞格列奈的摩尔比为瑞格列奈糖精=(5/371463X573290/452) (5/172883X107494/183)= 1. 005 1 丝 1 1实施例1 糖精瑞格列奈无定形物的制备将0.5g瑞格列奈加入IOOml甲醇中，搅拌得澄清透明溶液。再将糖精0. 202g加入至上述瑞格列奈溶液中，室温(20士5°C )下搅拌得澄清溶液，将所得溶液置通风橱中挥干溶剂，得到白色粉末。
将实施例1中制备得到的无定形物与所用的瑞格列奈晶体进行溶出度比较。结果见表1和表2。表1水中的溶出度比较
权利要求
1.一种糖精瑞格列奈无定形物，其特征在于，是由糖精与瑞格列奈按摩尔比1 1结合形成，使用Cu-Ka辐射，以度2 θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3248、3064、2953、2868、2592、1734、1612、 1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、947、893、761、677、601 和 526CHT1处有吸收峰；其DSC吸热转变在51.9 °C。
2.一种糖精瑞格列奈无定形物的制备方法，其特征在于将糖精与瑞格列奈溶解于甲醇中，所得澄清溶液挥干溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种由瑞格列奈与糖精结合形成的糖精瑞格列奈无定形物。使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3248、3064、2953、2868、2592、1734、1612、1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、947、893、761、677、601和526cm-1处有吸收峰；其DSC吸热转变在51.9℃。本发明中公开的糖精瑞格列奈无定形物与瑞格列奈和糖精物理混合物的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于瑞格列奈的无定形态。与瑞格列奈相比，糖精瑞格列奈无定形物在水中和磷酸盐缓冲液(pH6.8)中的溶出度显著提高。
文档编号C07D275/06GK102321048SQ20111015649
公开日2012年1月18日 申请日期2011年6月13日 优先权日2011年6月13日
发明者张建军, 高缘, 齐宣 申请人:中国药科大学