专利名称：不对称催化氧化合成埃索美拉唑的新方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种不对称催化氧化合成埃索美拉唑的新方法。
背景技术：
某些亚砜类化合物具有抑制H +，K + -ATP酶的活性，俗称为质子泵抑制剂，能有效地抑制胃酸的分泌，已被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等有关的消化系统疾病。已在国内外上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、处于临床研究阶段的有泰妥拉唑。该类药物分子具有2-[[ (2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-IH苯并咪唑结构或结构相关的亚砜类结构，硫原子是立体异构中心，因此，这些药物是两种单一对映体左旋(_)体和右旋(+ )体即S-型和R-型的外消旋体混合物。第一个上市的手性质子泵抑制剂是(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-批 啶基)甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑(埃索美拉唑，esom印razole)，和奥美拉唑相比，具有更好的安全性和疗效，在临床应用上比消旋体奥美拉唑具有明显的优势。因此，埃索美拉唑比奥美拉唑具有更好的市场前景。目前，奥美拉唑的合成方法已经比较成熟，埃索美拉唑(又称为S-奥美拉唑)的合成方法还不理想，有待进一步改进。埃索美拉唑的常用的制备方法有外消旋体奥美拉唑拆分法、奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法和生物化学氧化法。国际专利W091/12221和W094/27988描述了直接将外消旋体的亚砜类化合物拆分成单一对映体的方法，特别提到将奥美拉唑拆分成单一对映体。中国专利CN1087739，国际专利申请W02006/094904、W02007/013743等描述了用(S)-联二萘酚，联二菲酚或酒石酸拆分奥美拉唑得到左旋奥美拉唑的内包结物，然后再用硅胶柱或碱解离此包结物得到左旋奥美拉唑的方法。用此类拆分法拆分奥美拉唑会浪费一半的奥美拉唑，造成环境污染和经济损失，而且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵，因此这种拆分法在工业上的大规模使用受到限制。国际专利W096/02535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚物得到S-奥美拉唑的方法。国际专利W003/089408描述了在手性单齿(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物催化下，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得到左旋奥美拉唑的方法。中国专利CN200380104409. 8、国际专利W02004/052881描述了使用手性锆络合物或手性铪络合物制备S-泮托拉唑的方法。该方法是在(+ )-或(_)-酒石酸衍生物和烷氧基锆或烷氧基铪存在下，选择性氧化硫醚合成S-泮托拉唑。CN200610023955描述了一种使用金属钛和手性二醇配体原位生成含钛催化剂，制备S-奥美拉唑的方法。国际专利W096/17076和W096/17077描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚或选择性还原砜类化合物，来获得单一对映体的亚砜类化合物的方法。
发明内容
本发明提供了一种新的奥美拉唑硫醚不对称催化氧化制备埃索美拉唑及其金属盐的方法。具体方法为以手性配体(S，S) -6,6' - 二羟基_2，2'-联苯二甲酸二乙酯与四异丙氧基钥形成的络合物为催化剂，以异丙基过氧化氢为氧化剂，对奥美拉唑硫醚物进行不对称催化氧化得到埃索美拉唑。本发明使用的所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、甲基异丁基酮，优选
乙酸乙酯。本发明使用的钥类化合物催化剂为四乙氧基钥，四异丙氧基钥，四丙氧基钥，四丁氧基钥，四异丁氧基钥，四叔丁氧基钥，优选四异丙氧基钥。本发明使用的氧化剂为异丙基过氧化氢或叔丁基过氧化氢，优选异丙基过氧化
氢。
本发明氧化反应温度在5-45°C，优选35_40°C。本发明同时提供了埃索美拉唑与碱性盐(钾、钠)合成埃索美拉唑金属盐的方法。本发明的技术方法为将奥美拉唑硫醚物溶解在有机溶剂中，在由(S，S)-6，6' - 二羟基-2，2'-联苯二甲酸二乙酯与四异丙氧基钥形成的络合物催化下，以异丙基过氧化氢为氧化剂，将奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化成埃索美拉唑，经分离纯化得到埃索美拉唑，可以进一步将埃索美拉唑与碱成盐，得到埃索美拉唑的金属盐。制备埃索美拉唑步骤如下
(I)将奥美拉唑硫醚物溶解在乙酸乙酯中，然后加入(S，S) -6,6' -二羟基-2，2'-联苯二甲酸二乙酯与四异丙氧基钥，同时加入少量的纯化水，50-55°C保温2小时。(2)氧化慢慢滴加异丙基过氧化氢的异丙醇溶液，温度控制在35_40°C，用3_4小时滴加完毕后，在35-40°C保温2小时，TLC确定反应终点，即得到埃索美拉唑。(3)分离提纯埃索美拉唑向反应液中加入15%氨水萃取、分层沉降，水层用浓乙酸调节pH=8-9，乙酸乙酯萃取，然后浓缩即得埃索美拉唑。可以进一步将埃索美拉唑溶于丁酮中，加入碱性液(氢氧化钠或氢氧化钾液)调节pH=ll-12，慢慢滴入甲苯，室温搅拌6-8小时，即有固体析出，过滤固体，石油醚洗料、烘干即得埃索美拉唑的钠盐或钾盐。本发明优点制备工艺条件温和，原料利用率高，重复性好，操作方便，易于工业化大生产，制得的埃索美拉唑光学纯度高，含量高，经纯化后Ee值可达99. 5%以上，并且稳定性好，可以进一步制得的高含量和光学纯度的埃索美拉唑钠盐或钾盐。
具体实施方式
实施例I
(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑(埃索美拉唑)的制备
将15克(45mmol)5-甲氧基_2_[[(4_甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-IH-苯并咪唑加入75毫升乙酸乙酯中，升温至65 °C，溶解后，55 °C下加入(S，S)-6,6' - 二羟基- 2,2'-联苯二甲酸二乙酯29. 7克(90mmol)与四异丙氧基钥19. 8克(60mmol)，同时加入4滴纯化水，搅拌2小时，然后降温，35_40°C，用3_4小时将异丙基过氧化氢3. 46克(45mmol)滴入反应液，完毕后，在35_40°C保温2小时，TLC确定反应终点。反应完毕加入15%氨水90毫升萃取、分层沉降，水层用浓乙酸调节pH=8-9，乙酸乙酯萃取，然后浓缩即得埃索美拉唑13. 37g，产率85%，Ee值95. 5%。实施例2
(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑(埃索美拉唑)的制备
将15克(45mmol)5-甲氧基_2_[[(4_甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-IH-苯并咪唑加入75毫升乙酸乙酯中，升温至65°C，溶解后，55°C下加入(S，S)-6,6' -二羟基- 2,2'-联苯二甲酸二乙酯22. 3克(67. 5mmol)与四异丙氧基钥11. 2克(33. 7mmol),同时加入4滴纯化水，搅拌I小时，然后降温，35_40°C，用3_4小时将异丙基过氧化氢3. 81克(49. 5mmol)滴入反应液，完毕后，在35-40°C保温2小时，TLC确定反应终点。反应完毕加入15%氨水90毫升萃取、分层沉降，水层用浓乙酸调节pH=8-9，乙酸乙酯萃取，然后浓缩即得埃索美拉唑11. 8克，产率75%，Ee值93. 5%。 实施例3
(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑钠盐(埃索美拉唑钠)的制备
将15克(45mmol)5-甲氧基_2_[[(4_甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-IH-苯并咪唑投入500毫升三口瓶中，加入75毫升乙酸乙酯中，升温至65°C，溶解后，55°C下加入(S，S) -6,6' - 二羟基-2,2'-联苯二甲酸二乙酯29. 7克(90mmol)与四异丙氧基钥19. 8克(60mmol)，同时加入4滴纯化水，搅拌I小时，然后降温，35_40°C，用3_4小时将异丙基过氧化氢3. 46克(45mmol)滴入反应液，完毕后，在35-40°C保温2小时，TLC确定反应终点。反应完毕加入15%氨水90毫升萃取、分层沉降，水层用浓乙酸调节pH=8-9，乙酸乙酯萃取，然后浓缩得到埃索美拉唑，再将埃索美拉唑13. 8克溶于130毫升丁酮中，加入30%氢氧化钠溶液调节pH=l2-13，慢慢滴入甲苯，室温搅拌6-8小时，即有固体析出，过滤固体，石油醚洗料、烘干即得埃索美拉唑的钠盐13. 2克，产率76. 5%，Ee值99. 6%。实施例4
(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑钠盐(埃索美拉唑钠)的制备
将30克(90mmol) 5-甲氧基-2-[ [ (4-甲氧基-3，5- _■甲基_2_卩比淀基)甲基]硫基]-IH-苯并咪唑投入500毫升三口瓶中，加入150毫升乙酸乙酯中，升温至65°C，溶解后，55°C下加入(S，S) -6,6' - 二羟基-2，2'-联苯二甲酸二乙酯59. 4克(180mmol)与四异丙氧基钥39. 6克(120mmol)，同时加入8滴纯化水，搅拌I小时，然后降温，35_40°C，用3_4小时将异丙基过氧化氢6. 9克(90mmol)滴入反应液，完毕后，在35_40°C保温2小时，TLC确定反应终点。反应完毕加入15%氨水180毫升萃取、分层沉降，水层用浓乙酸调节pH=8-9，乙酸乙酯萃取，然后浓缩得到埃索美拉唑，再将埃索美拉唑28. 5克溶于260毫升丁酮中，加入30%氢氧化钠溶液调整pH=l2-13，慢慢滴入甲苯，室温搅拌6-8小时，即有固体析出，过滤固体，石油醚洗料、烘干即得埃索美拉唑的钠盐27. 3克，产率81%，Ee值99. 6%。实施例5
(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑钾盐(埃索美拉唑钾)的制备
将15克(45mmol)5-甲氧基_2_[[(4_甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-IH-苯并咪唑投入500毫升三口瓶中，加入75毫升乙酸乙酯中，升温至65°C，溶解后，55°C下加入(S，S) -6,6' - 二羟基-2,2'-联苯二甲酸二乙酯29. 7克(90mmol)与四异丙氧基钥19. 8克(60mmol )，同时加入4滴纯化水，搅拌I小时，然后降温，35-40°C，用3_4小时将异丙基过氧化氢3. 46克(45mmol)滴入反应液，完毕后，在35-40°C保温2小时，TLC确定反应终点。反应完毕加入15%氨水90毫升萃取、分层沉降，水层用浓乙酸调节pH=8-9，乙酸乙酯萃取，然后浓缩得到埃索美拉唑，再将埃索美拉唑13. 8克溶于130毫升丁酮中，加入30%氢氧化钾溶液调整pH=l2-13，慢慢滴入甲苯，室温搅拌6-8小时，即有固体析出，过滤固体，石油醚洗料、烘干即得埃索美拉唑的钾盐13. 97克，产率80%，Ee值99. 2%。实施例6
(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑钾盐(埃索美拉唑钾)的制备
将30克(90mmol) 5-甲氧基-2-[ [ (4-甲氧基-3，5- _■甲基_2_卩比淀基)甲基]硫 基]-IH-苯并咪唑投入500毫升三口瓶中，加入150毫升乙酸乙酯中，升温至65°C，溶解后，55°C下加入(S，S) -6,6' - 二羟基-2，2'-联苯二甲酸二乙酯59. 4克(180mmol)与四异丙氧基钥39. 6克(120mmol)，同时加入8滴纯化水，搅拌I小时，然后降温，35_40°C，用3_4小时将异丙基过氧化氢6. 9克(90mmol)滴入反应液，完毕后，在35_40°C保温2小时，TLC确定反应终点。反应完毕加入15%氨水180毫升萃取、分层沉降，水层用浓乙酸调节pH=8-9，乙酸乙酯萃取，然后浓缩得到埃索美拉唑，再将埃索美拉唑28. 5克溶于260毫升丁酮中，力口入30%氢氧化钾溶液调整pH=l2-13，慢慢滴入甲苯，室温搅拌6-8小时，即有固体析出，过滤固体，石油醚洗料、烘干即得埃索美拉唑的钾盐29. 68克，产率85%，Ee值99. 1%。
权利要求
1.不对称催化氧化合成埃索美拉唑的新方法，其特征在于采用不对称催化氧化的方法，在有机溶剂中，在(S，S) _6，6' - 二羟基_2，2'-联苯二甲酸二乙酯与烷氧基钥组成的催化体系的催化下，用氧化剂将奥美拉唑硫醚物不对称氧化成奥美拉唑的单一对映体，即埃索美拉唑。
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、甲基异丁基酮，优选乙酸乙酯。
3.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的烷氧基钥为四乙氧基钥、四异丙氧基钥、四丙氧基钥、四丁氧基钥、四异丁氧基钥、四叔丁氧基钥，优选四异丙氧基钥。
4.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的氧化剂为异丙基过氧化氢、叔丁基过氧化氢，优选异丙基过氧化氢。
5.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于氧化反应温度在5-45°C，优选35-40。。。
6.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于(S，S)_6，6' - 二羟基_2，2'-联苯二甲酸二乙酯与烷氧基钥的摩尔当量比为1-3:1，优选I. 5:1。
7.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于(S，S)-6，6' - 二羟基-2，2'-联苯二甲酸二乙酯与奥美拉唑硫醚物的摩尔当量比为I. 5-2. 5:1，优选2:1。
8.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于异丙基过氧化氢与硫醚物的摩尔当量比为 0. 9-1. 1:1，优选 1:1。
9.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于先用乙酸乙酯溶解硫醚物，再加入(S，S)-6，6' -二羟基-2，2'-联苯二甲酸二乙酯与四异丙氧基钥，最后加入异丙基过氧化氢。
全文摘要
本发明涉及采用不对称催化氧化的途径来制备埃索美拉唑及其盐的方法，该方法采用(S,S)-6,6′-二羟基-2,2′-联苯二甲酸二乙酯为手性配体诱导剂，同时采用了含有钼的化合物为催化剂，以异丙基过氧化氢为氧化剂，通过室温催化氧化前手性硫醚化合物得到高含量、高光学纯度的奥美拉唑的单一的对映体，即埃索美拉唑，并且可以进一步与碱性无机盐反应得到相应的埃索美拉唑的碱性金属盐，本发明得到的埃索美拉唑及其碱性金属盐经过纯化后纯度达到99%以上，光学纯度达99.5%以上，收率达75%以上，该方法原料利用率高，制备方法简便易行，适合工业化大生产。
文档编号C07D401/12GK102807560SQ20111016755
公开日2012年12月5日 申请日期2011年6月21日 优先权日2011年6月21日
发明者宋伟国, 褚亚飞, 高东圣, 张福建, 甲宗青 申请人:寿光富康制药有限公司