专利名称：神经退行性疾病治疗药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种神经退行性疾病治疗药物。
背景技术：
神经退行性疾病会引起脑的特定部位的神经细胞由于某种原因死亡等各种异常。神经退行性疾病的发病原因尚不清楚，但推定以细胞的氧化应激、线粒体缺陷为开端，产生蛋白质凝结体，从而弓I发神经细胞死亡。例如帕金森病的情况中，产生称为多巴胺的神经传导物质的神经细胞死亡，不足的多巴胺前体、多巴胺分解抑制剂等作为治疗药物使用，但是在对症疗法的治疗中无法阻止神经细胞死亡的进行。另外，对于很多神经退行性疾病，对症疗法很多都不能满足。因此，急需开发一种具有神经细胞死亡抑制效果的药剂，迄今为止几乎没有报道这样的药剂。一方面，DJ-I蛋白质是具有抗氧化应激功能的蛋白质，已知抗氧化应激功能的失效是帕金森病、脑中风等的原因，非专利文献I中报道了在帕金森病、脑中风的模型小鼠中注入DJ-I蛋白质，显著改善了神经细胞死亡和行为异常。另外，已知产生活性氧，活性氧是由于线粒体内膜中存在的复合体I活性降低而诱导氧化应激的原因，报道了对于帕金森病患者，该复合体I的活性降低。非专利文献2中，报道了 DJ-I与该线粒体复合体I结合并维持其活性，抑制活性氧的产生。专利文献I中，示出了对由于该DJ-I蛋白质的氧化应激发生的神经细胞死亡具有抑制效果的化合物，但是该文献中显示使用具有与本发明不同的骨架结构或核酸结构的化合物。专利文献I :国际公布第2007/060886号小册子非专利文献I :Inden 等，Neurobiology of Disease, (2006), 24, pp. 144-158非专利文献2 Hayashi 等，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications, (2009)，390，pp.667-672本发明的技术问题在于提供一种不是传统的症状疗法，而是通过抑制氧化应激诱导的神经细胞死亡可对现存的神经退行性疾病进行根本治疗的新奇的组合物。
发明内容
本发明的发明人为了解决上述问题，经过反复潜心研究，惊奇地发现，式(I)所示的化合物高度抑制氧化应激诱导的神经细胞死亡，经过进一步仔细研究，结果完成了本发明。[化学式I]
权利要求
1.一种神经退行性疾病治疗药物，所述神经退行性疾病治疗药物含有式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐 [化学式I]
2.根据权利要求I所述的神经退行性疾病治疗药物，其中m或η为O。
3.根据权利要求I至2中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中m和η为O。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中A1 A6为单键、-O-、-CO-、-coo-、-0C0-、-0-C0-0-、-NH-或-NH-C00-。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中R1 R6可以各自独立地为具有取代基的C^8烷基、c2_8烯基、c2_8炔基、c3_8环烷基、C6-Cltl芳基、含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的I至4个杂原子的5 10元杂环基。
6.根据权利要求I至6中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1至-A6-R6中的至少一个为氢原子、羟基或可含有取代基的以下基团直链或支链Ci_8烷基、直链或支链CV8烷氧基、直链或支链Ci_8烷基羰基、直链或支链Ci_8烷氧基羰基、直链或支链CV8烷基羰氧基、直链或支链CV8烷氧基羰氧基、C6-C10芳基、5 10元杂环基(含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的I至4个杂原子)、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳羰基、C6-Cltl芳氧基羰基、C6-Cltl芳基羰氧基、C6-Cltl芳氧基羰氧基、5 10元杂环氧基、5 10元杂环羰基、5 10元杂环氧基羰基、5 10元杂环羰氧基、5 10元杂环氧基羰氧基、C1^8烷氧基擬基氣基。
7.根据权利要求I至6中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为氢原子、羟基或可含有取代基的以下基团直链或支链C^8烷基、直链或支链CV8烷氧基、直链或支链Q_8烷基羰基、直链或支链Q_8烷氧基羰基、直链或支链(；_8烷基羰氧基、直链或支链CV8烷氧基羰氧基、C6-C10芳基、5 10元杂环基(含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的I至4个杂原子)、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳羰基、C6-Cltl芳氧基羰基、C6-Cltl芳基羰氧基、C6-C10芳氧基羰氧基、5 10元杂环氧基、5 10元杂环羰基、5 10元杂环氧基羰基、5 10元杂环羰氧基、5 10元杂环氧基羰氧基、CV8烷氧基羰基氨基。
8.根据权利要求I至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为可含有取代基的直链或支链CV4烷基。
9.根据权利要求I至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为可含有取代基的单环或双环式芳基。
10.根据权利要求I至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为被直链或支链CV4烷基取代的单环或双环式芳基。
11.根据权利要求I至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为可含有取代基的含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子和硫原子中的I至4个杂原子的5 10元单环或双环式杂芳基。
12.根据权利要求I至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为被直链或直链CV4烷基取代的含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子和硫原子中的I至4个杂原子的5 10元单环或双环式杂芳基。
13.根据权利要求I至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1 -A6-R6中的至少一个为甲氧基。
14.根据权利要求I至6中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1 -A3-R3为甲氧基。
15.根据权利要求I所述的神经退行性疾病治疗药物，其中邻接的两个-A1-R1 -A6-R6与其结合的碳原子一起形成环，该环具有式(2)所示的环结构 [化学式2]
16.根据权利要求I所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1和-A2-R2、和/或-A5-R5和A6-R6与其结合的碳原子一起形成环，该环具有式(2)所示的环结构 [化学式3]
17.根据权利要求I所述的神经退行性疾病治疗药物，其中权利要求I所述的式(I)表示的化合物为式⑶ (13)表示的化合物 [化学式4]
18.根据权利要求I所述的神经退行性疾病治疗药物，其中权利要求I所述的式(I)表示的化合物为式(3)表示的化合物
全文摘要
本发明提供一种不是传统的症状疗法，而是能够通过抑制氧化应激诱导的神经细胞死亡可对现存的神经退行性疾病进行根本治疗的新奇的组合物。本发明涉及含有高度抑制氧化应激诱导的神经退行性疾病的化合物或其盐的神经退行性疾病治疗药物、以及用于治疗帕金森病等神经退行性疾病的药剂。
文档编号C07D317/58GK102917700SQ201180015869
公开日2013年2月6日 申请日期2011年3月25日 优先权日2010年3月26日
发明者有贺宽芳 申请人:国立大学法人北海道大学