专利名称：非对映体盐结晶拆分邻氯扁桃酸的方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种利用手性拆分剂和成核抑制剂制备单一构型邻氯扁桃酸的拆分方法。
背景技术：
邻氯扁桃酸是一种重要的医药和染料合成中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用，光学活性的邻氯扁桃酸是合成许多手性药物的重要中间体。R-邻氯扁桃酸用于制备抗血小板凝聚的药物氯吡格雷，氯吡格雷的化学名为(+)-(5·)-α - (2-氯苯基)-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯，临床上用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥状样硬化，与其它几种应用比较广泛的血小板抑制剂(阿司匹林、噻氯匹定等)相比较，作用强度和耐受性高于噻氯匹定，而与阿司匹林的总体耐受性相似，副作用也较其它几种血小板抑制剂更小。随着氯吡格雷的成功以及邻氯扁桃酸用途的进一步开发，(R)-邻氯扁桃酸的消费量日益增加，市场需求正日益扩大，且市场价格高昂，市场需求无法得到满足。此外，手性邻氯扁桃酸还是一种重要的手性拆分剂。因此，对单一构型邻氯扁桃酸的进一步研究开发将具有良好的经济效益和社会效益。手性邻氯扁桃酸的制备方法主要有
I.化学法化学法制备是在手性催化剂作用下通过不对称水解、不对称还原或不对称分子内氢转移合成光学活性邻氯扁桃酸。Blacker等以TMSCN为氰化剂，Jacobsen为催化剂，通过氰化和水解两步不对称直接合成手性扁桃酸。而此类化学合成法需要的催化剂价格昂贵，反应污染大，回收不便，反应条件要求严格。2.酶催化法酶催化法包含酶催化合成法和酶催化拆分法。酶催化合成法关键是手性醇氰酶，其能高度选择性地催化合成手性氰醇。手性醇氰酶法是从醛或酮出发，加入氰氢酸合成0 )-邻氯扁桃腈，再水解得到(R)-邻氯扁桃酸。(见路线I)。
权利要求
1.邻氯扁桃酸的非对映体盐结晶拆分方法，其特征在于，通过如下步骤实现(1)外消旋邻氯扁桃酸RS-1与手性拆分剂(S) -2或(R) -2和成核抑制剂(S) -3或 (R)-3在有机溶剂中反应，抽滤得到固体R-1-S-2或S -1- R -2 ；(2)固体R-1-S-2或S-1- R -2经过酸化，萃取，有机相得到R-邻氯扁桃酸或S-邻氯 扁桃酸；所述的外消旋邻氯扁桃酸RS-1具有通式I结构
2.如权利要求1所述的邻氯扁桃酸的非对映体盐结晶拆分方法，其特征在于，步骤(1) 中，外消旋邻氯扁桃酸(S)-2或(R)-2 (S) -3或(R) -3摩尔比为1:0. 5-0. 95:0. 5-0. 05 ； 反应温度优选30°C -100°C。
3.如权利要求1所述的邻氯扁桃酸的非对映体盐结晶拆分方法，其特征在于，步骤(1) 中，有机溶剂选用醇类溶剂、丙酮或乙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的邻氯扁桃酸的非对映体盐结晶拆分方法，其特征在于，步骤(2) 中，酸化固体 R-1-S-2 或 S -1- R -2 调 pH=2-3。
5.如权利要求1所述的邻氯扁桃酸的非对映体盐结晶拆分方法，其特征在于，步骤(2) 中，萃取所用有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，公开了一种邻氯扁桃酸的非对映体拆分方法。该方法以手性氨基醇为拆分剂制备单一构型邻氯扁桃酸。制得的单一构型邻氯扁桃酸ee>99%，产率≥75%。，合成方法简单、成本低廉，适合工业化生产。
文档编号C07C51/42GK102603518SQ201210020898
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月30日 优先权日2012年1月30日
发明者任清华, 关圆圆, 刘宏民, 张恩, 王培 , 赵鹏 申请人:郑州大学