专利名称：一种瑞格列奈的制备及精制方法
技术领域：
本发明涉及药物有机合成领域，特别是涉及ー种治疗糖尿病药物瑞格列奈的制备及精制方法。
背景技术：
瑞格列奈化学名为S(+)-2-こ氧基-4-[N-{I-(2-哌啶基苯基)_3_甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，是ー种新型的ロ服降糖药物，能促进胰岛素分泌，具有吸收快、作用时间短的特点，可在II型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，安全性好。瑞格列奈既可作为ー线抗糖尿病药物単独使用，也可以与其他降糖药物联合应用增加疗效。
现有技术中文献报道的瑞格列奈的合成路线主要是以化合物IV和化合物III经过缩合得到化合物V，再经水解得到产物I，其反应方程式如下
权利要求
1.一种瑞格列奈的制备及精制方法，其特征在于制备方法包括以下步骤 (1)以瑞格胺谷氨酸盐(II)起始物质制备，溶于反应溶剂ニ氯甲烷中，搅拌状态下滴加氢氧化钠水溶液。静置分层，萃取，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至原体积1/2得瑞格胺ニ氯甲烷溶液； (2)将瑞格酸(IV)溶于ニ氯甲烷中，搅拌，加入DMF后缓慢滴加氯化亚砜；反应完全后，减压浓缩脱干溶剤，加入干燥的ニ氯甲烷溶解，得瑞格酸酰氯的ニ氯甲烷溶液，密封备用； (3)将瑞格胺ニ氯甲烷溶液冰浴降温至2 6°C，加入碳酸氢钠搅拌0.5h，缓慢滴加瑞格酸酰氯的ニ氯甲烷溶液，反应完毕缓慢加水，有气体产生。水层用ニ氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩脱干得黄白色固体。加入甲醇搅拌完全溶解，滴加水，有固体析出，过滤，用甲醇/水混合溶液淋洗，抽干，再用正己烷/こ酸こ酯混合溶液打浆0. 5h，过滤抽干，减压干燥，得类白色固体为瑞格酷(V)； (4)将(V)加到こ醇中，滴加IN氢氧化钠溶液。反应完毕后用IN盐酸调pH值至4.3左右，过滤，滤饼用盐酸水溶液洗涤。65 70°C真空干燥，得瑞格列奈粗品(I)； 该制备过程用化学方程式表示如下
2.一种瑞格列奈的制备及精制方法，其特征在于精制方法包括如下步骤 将(I)加入有机溶剂中，搅拌溶解，过滤掉不溶杂质，加热至60 65°C，加入pH4.0 4.5、温度为65°C的水，加完后自然降至室温，搅拌析晶2 4h，过滤，滤饼用pH4. 0 4. 5的水洗涤，65 70°C真空干燥得瑞格列奈精制品。
3.如权利要求I所述的ー种瑞格列奈的制备方法，其特征在干在步骤(I)中，起始原料为瑞格胺谷氨酸盐(II)，反应溶剂为ニ氯甲烷，氢氧化钠水溶液的浓度为0. 8mol/L。
4.如权利要求I所述的ー种瑞格列奈的制备方法，其特征在干在步骤(2)中，助溶剂为无水ニ氯甲烷，DMF的量为瑞格酸的I %。
5.如权利要求I所述的ー种瑞格列奈的制备方法，其特征在于在步骤(3)中，甲醇/水溶液的比例为甲醇水=4 1，正己烷/こ酸こ酯混合溶剂中正己烷こ酸こ酷=.8 I。
6.如权利要求I所述的ー种瑞格列奈的制备方法，其特征在干在步骤(4)中，瑞格酯(质量)こ醇(体积)=I : 10。
7.根据权利要求2所述的ー种瑞格列奈的精制方法，其特征在于有机溶剂为こ醇，水的pH值为4.0 4. 5。
8.根据权利要求2所述的ー种瑞格列奈的精制方法，其特征在于有机溶剂额的用量为湿粗品的5 12倍，以8 10倍为宜；pH值为4. 0 4. 5的水的用量为有机溶剂用量的5 20倍，以8 15倍为宜。
9.根据权利要求2所述的ー种瑞格列奈的精制方法，其特征在于室温析晶的时间为.2 6小时，以3 4小时为宜。
10.根据权利要求2所述的ー种瑞格列奈的精制方法，其特征在于干燥温度控制在.65 70°C。
全文摘要
本发明涉及一种瑞格列奈的制备和精制方法，其制备方法包括以瑞格胺谷氨酸盐(II)为原料，经水解，酰化反应后，与瑞格酸(IV)在缩合剂的存在下经酰胺化反应生成瑞格酯(V)，在碱性条件下水解生成瑞格列奈粗品，再经乙醇-水溶媒结晶得到瑞格列奈(I)。在本发明中，以瑞格瑞格胺谷氨酸盐为起始原料，优化了反应条件，提高了收率且安全性好；用乙醇-水的精制方法，提高了产品质量，降低了环境污染，适用于工业生产。
文档编号C07D295/135GK102731436SQ20121010975
公开日2012年10月17日 申请日期2012年4月9日 优先权日2012年4月9日
发明者李强, 魏雪纹 申请人:海南中化联合制药工业股份有限公司