菲并吲哚里西啶生物碱c14位胺化衍生物及其制备和抗植物病毒活性的制作方法

菲并吲哚里西啶生物碱c14位胺化衍生物及其制备和抗植物病毒活性的制作方法
【专利摘要】本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱Cl4位胺化衍生物(I)以及它们的制备、抗植物病毒活性。通式(I)具有很好的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒。式中取代基R1-R4及X具体所指代的内容见说明书。
【专利说明】菲并吲哚里西啶生物碱Cl 4位胺化衍生物及其制备和抗植物病毒活性
【技术领域】
[0001]本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物以及它们的制备和抗植物
病毒活性。【背景技术】
[0002]植物病毒不仅种类繁多，而且分布十分广泛，在农业生产中病毒病是仅次于真菌的第二大类植物病害。由于病毒在植物细胞中绝对寄生，其复制所需的物质、能量和场所完全依赖寄主，且植物没有完整的免疫代谢系统，使得植物病毒病的防治尤为困难，素有“植物癌症”之称。全球每年因植物病毒病危害造成的农作物经济损失达200亿美元，其中给我国带来的损失也达几亿元(蔬菜，8，30-32，2010)。由病毒引起粮食作物的病害有水稻矮化病、小麦黄矮病、玉米矮化叶、马铃薯退化病等。就小麦黄矮病而言，该病曾一度限制我国北方小麦的生产，春小麦籽粒秕瘦，冬小麦越冬死亡。经济作物如棉花、大豆、花生、甘蔗、油菜、甜菜等也常常遭受病毒的侵害。大豆是我国东北地区的主要油料作物，由于发生大豆花叶病，使粒重减少，产量降低，油脂含量减少，影响了大豆的出口创汇。另外植物病毒还危害果树、花卉、药材和林木。由于植物病毒自身结构、生理和生化方面的特殊性，人类还没有找到高效、低毒的抗植物病毒剂，因而植物病毒病发生面积有不断扩大的趋势，严重影响了农民收入的增加和效益的提高(云南农业大学学报，20 (4)，505-512，2005)。
[0003]在新型、高效、低毒的抗植物病毒药物研发过程中，本课题组首次发现萝摩科鹅绒藤属植物牛心朴子草的浸取物对危害极大的烟草花叶病毒(TMV)具有极高的抑制活性，进一步生物活性跟踪和化学分离的研究结果表明:该草中抗TMV的活性物质为菲并吲哚里西唳生物碱，主要活性成份是R-安托芬(R-antof ine)。该活性物质在1.0 μ g/mL浓度下对烟草花叶病毒的抑制率达60%，这比任何已见文献报道的植物病毒抑制剂的活性高出1-2个数量级(ZL 00106234.4 ；《农药》，46 (6)，425-427，2007)。
[0004]W003070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用，但路线较长且条件苛刻不易重复，且报道菲并喹喏里西啶衍生物结构单一，活性方面主要集中在KB和!fepG2两种肿瘤细胞系；ZL200710058173.9公开了菲并吲哚里西啶衍生物的制备，合成方法非常高效，但不能用于制备C14位胺化衍生物；W02010099740公开了 13aS_菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物的制备及其在医药上的应用，但合成方法难于重复，结构类型比较单一，仅报道了菲环上3，6，7_位含甲氧基的13aS-菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物，应用方面仅限于在抗肿瘤方面的应用；我们在前期工作中报道了(13aS，14S)_菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物的高效合成(Synthesis.2011,6,979-983),但仅研究了单一构型，且用该方法不能用来制备四种构型的异构体。

【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供菲并吲哚里西啶生物碱C13a，C14位置全部四个光学异构体和外消旋体C14位胺化衍生物(I)以及它们的制备和抗植物病毒活性。本发明提供了两种简洁高效的制备菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的方法。菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)发现具有很好的抗植物病毒活性。
[0006]本发明的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物:
[0007]
【权利要求】
1.如下通式所示结构的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物C14胺化衍生物(I)，式中， R1和R2分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个0CH20、一个至二个OCH2CH2CK1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳苄氧羰基、1-10碳苄胺羰基、1-10碳烷胺羰基；R3和R4分别代表氢、1-6碳烷基、1-6碳磺酰基、1-6碳烷氧基、1-6碳烷胺基、1-6碳烷氧羰基、1-6碳含氟酰基、取代芳基羰基； X代表氢或氧； C13a和C14位的手性包括(S，S)，(R，R)，(S，R)，(R，S)全部四种异构体以及它们的外消旋体；
2.按照权利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)，其特征在于优选化合物与已知化合物相比具有突出优点，具体表现在:(1)光、热稳定性明显增强，同等条件下用日光灯照射或控温80°C持续24小时后用核磁定性检测，上述化合物没有发生变化，而对照样品(R)-Ant ofine大部分已经分解；(2)水溶解增强,对照样品(R)-Antofine几乎不溶于水，而优选化合物改善了水溶解性；上述两点对化合物在农药上的应用具有至关重要的作用。
3.两种简洁高效地制备菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的方法，其特征在于包括如下方程式I所示的下述步骤:首先双溴菲与(±)_脯氨酰胺经过氮烷基化反应可方便地制备出(±)_取代菲甲基脯氨酰胺，再经三氟乙酐脱水得到(±)_取代菲甲基脯氨腈，脯氨腈经Parham环化硼氢化钠还原得到取代的14-氨基菲并吲哚里西啶，再经衍生化得相应的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I);方程式2所示步骤如下:菲甲基溴与与L-谷氨酸二甲酯盐酸盐(BMPAC)或者D-谷氨酸二甲酯盐酸盐发生N-烷基化反应得到光学纯的N-烷基化物，随后关环得到光学纯的焦谷氨酸甲酯，经过碱性水解得焦谷氨酸，由Friedel-Craftfts反应得到菲并Π引哚里西唳二酮,该二酮经过还原氨化反应以及随后的氢化还原得到相应的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)。
4.按照权利要求3所述的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的制备方法，其特征在于(±)-14_苯甲酰氨基娃儿藤碱(10)用方程式3所示的方法制备，具体包括下述步骤:首先2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-溴甲基菲与(±)-脯氨酰胺经过氮烷基化反应可方便地制备出(±)-1-(2，3，6，7_四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲酰胺，再经三氟乙酐脱水得到(±)-1-(2，3，6，7_四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲腈，经Parham环化硼氢化钠还原得到(±)_14_氨基娃儿藤碱，再经苯甲酰化得(±)_14_苯甲酰氨基娃儿藤碱(10)； (13aR, 14R)-14-正丁胺基娃儿藤喊(32)和(13aR, 14S)-14-正丁胺基娃儿藤喊(33)用方程式4所示的方法制备，具体包括下述步骤:首先2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基溴与D-谷氨酸二甲酯盐酸盐发生N-烷基化反应所得的N-烷基化物不经进一步纯化直接关环得到(R)-N-(2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸甲酯，经过碱性水解得(R)_N_(2，3，.6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸，由Friedel-Crafts反应得(R) -2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll, 14-吲哚里西啶二酮，该二酮经过还原胺化反应得到(13aR，14R)_14_正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(28)和(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(29)，最后经氢化还原得到(13aR, 14R)-14-正丁胺基娃儿藤喊(32)和(13aR, 14S)-14-正丁胺基娃儿藤喊(33)。
5.权利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的应用，其特征在于它们的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒。
6.按照权利要求5所述的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的应用，其特征在于(±)-14_甲烷磺酰胺基安托芬(18)，(13aS，14S)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(24)和(13aS，14R)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(25)具有很好的抗烟草花叶病毒活性；化合物18在100 μ g/mL浓度下抗烟草花叶病毒活性与商品化品种宁南霉素相当，化合物24和25在100 μ g/mL浓度下的抗烟草花叶病毒活性优于商品化品种宁南霉素。
7.按照权利要求5所述的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的应用，其特征在于(±)-14_氨基娃儿藤碱(1)，(±)-14_氨基脱氧娃儿藤宁碱(2)，(±)-14_氨基安托芬(3)，(±)-14-乙酰胺基娃儿藤碱(4)，(±)-14-乙酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(5)，(±)-14-乙酰胺基安托芬(6)，(±)-14-叔戊酰胺基娃儿藤碱(7)，(±)-14-叔戊酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(8)，(±)-14-叔戊酰胺基安托芬(9)，(±)-14_苯甲酰胺基娃儿藤碱(10)，(±)-14_苯甲酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(11)，(±)-14_苯甲酰胺基安托芬(12)，(±)-14_三氟甲酰胺基娃儿藤碱(13)，(±)-14_三氟甲酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(14)，(±)-14_三氟甲酰胺基安托芬(15)，(±)-14-甲烷磺酰胺基娃儿藤碱(16)，(±)-14_甲烷磺酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(17)，(±)-14-叔丁氧酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(19)，(13aS，14S)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(20)，(13aS，14R)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(21)，(13aR，14R)-14-正丁胺_3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(22)，(13aR，14S)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(23)，(13aR，14R)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(26)和(13aR，14S)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(27)，(13aR，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7_ 四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(28)，(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6,7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(29)，(13aS，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(30)，(13aS，14R)-14-正丁胺-2,3,6,7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(31)，(13aR，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(32), (13aR, 14S)-14-正丁胺基娃儿藤喊(33), (13aS, 14S)-14-正丁胺基娃儿藤喊(34),(13aS，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(35)，(13aS，14S)-14-苄胺基娃儿藤碱(36)，(13aS，14R)-14-苄胺基娃儿藤碱(37)，(13aR，14R)-14-苄胺基娃儿藤碱(38)，(13aR，14S)_14_ 苄胺基娃儿藤碱(39)，具有很好的抗烟草花叶病毒活性。
【文档编号】C07D471/04GK103509012SQ201210209129
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月25日 优先权日:2012年6月25日
【发明者】汪清民, 王兹稳, 王蕾, 王力钟, 刘玉秀 申请人:南开大学