β-蒿甲醚多晶型物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及β-蒿甲醚多晶型物及其制备方法。具体地，本发明公开了一种β-蒿甲醚A型多晶型物的制备方法，包括步骤：将水以一定速度加入到含β-蒿甲醚的溶液中，然后进行析晶，从而得到β-蒿甲醚A型多晶型物。所述方法操作简便，经济成本低。本发明还公开了β-蒿甲醚C型多晶型物及其制备方法。所述新型多晶型物制备简便，适合工业化生产，适合用于药物。
【专利说明】β-蒿甲醚多晶型物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体地，涉及β-蒿甲醚多晶型物及其制备方法。【背景技术】
[0002]疟疾是当今世界发病率最高、危害最重的蚊媒传染病，尤其是恶性疟，至今仍威胁着热带、亚热带国家居民的健康。自20世纪60年代发现恶性疟原虫对抗疟药氯喹产生抗药性至今，抗药性恶性疟原虫已遍布于全球的恶性疟流行区，且抗药性强度不断增强。
[0003]蒿甲醚对疟原虫红内期有强大且迅速的杀灭作用，能迅速控制其临床发作及症状。目前蒿甲醚的作用机制，主要是干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，影响疟原虫红内期的超微结构，阻断疟原虫的营养摄取，使原虫损失大量胞浆和营养物质而迅速死亡。
[0004]蒿甲醚是青蒿素的衍生物，是由我国自主研发的抗疟疾特效药，且其在中国传统中药学的基础上发明的制剂复方蒿甲醚已经在国际上获得广泛认可，在全球79个国家获得药物销售注册，2002年列入WHO基本药物核心目录，截至2005年底已被26个亚非国家指定为疟疾治疗一线用药。
[0005]蒿甲醚有α-蒿甲醚和蒿甲醚两个差向异构体，具有抗疟活性的主要是β_ 蒿甲醚。HermanJ.C.Yeh, Arnold Bross 1..Xuan-de Luo 等在 Helvetica ChimicaActa, 67, (1984)，1515-1522中报道了 β -蒿甲醚A型单晶的结构数据，该文献只报道了培养A型单晶的溶剂为己烷，没有报道适合工业化生产的制备方法。
[0006]陈亮维等在中国医药工业杂志，2000，31(10)，450-453中报道了 β-蒿甲醚存在A型和B型两种晶型，并报道了 A型结晶具有如下特征峰2 Θ值:9.69° ,10.20° ,10.96°、
11.31。,13.90° ,14.20° ,17.06° ,17.77° ,18.62° ,19.43° ,20.00° 和 20.37。，也没有报道A型晶体的制备方法。
[0007]现有的两种晶体中，A型结晶的稳定性好，但目前市场上的蒿甲醚产品都是A型结晶和B型结晶的混晶，没有很纯的A型结晶产品。
【发明内容】
[0008]本发明的目的之一在于提供一种适合工业化生产的、高纯度的蒿甲醚A型多晶型物的制备方法。
[0009]本发明的另一目的在于提供一种蒿甲醚的新型多晶型物及其制备方法。
[0010]在本发明第一方面中，提供了一种蒿甲醚A型多晶型物的制备方法，包括步骤:
[0011](I)提供一含β-蒿甲醚的溶液，所述溶液的溶剂选自下组:(V3的醇、丙酮、或其组合；
[0012](2)将水以0.1~5 升/分钟的速度加入到步骤(1)的溶液中，进行析晶，从而得到β-蒿甲醚A型多晶型物，所述的速度按步骤(1)的溶液体积为50~100升计算。
[0013]在另一优选例中，所述的速度按步骤(1)的溶液体积为100升计算。[0014]在另一优选例中，在步骤(2)中，所述的速度为0.5~2.5升/分钟。
[0015]在另一优选例中，所述步骤(1)为:将蒿甲醚溶解于选自下组的有机溶剂:(V3的醇、丙酮、或其组合，形成所述的蒿甲醚的溶液。
[0016]在另一优选例中，所述的步骤(1)在15~25°C下进行。
[0017]在另一优选例中，在步骤(2)中，所述的析晶在5~15°C下进行。
[0018]在另一优选例中，在步骤(2)中，在析晶之后还包括分离步骤和干燥步骤。
[0019]在另一优选例中，所述的分离包括过滤。
[0020]在另一优选例中，所述方法包括步骤:
[0021](i)在15~25°C下，将β_蒿甲醚溶解于选自下组的有机溶剂:Cr3的醇、丙酮、或其组合，并搅拌0.5~2小时，形成一含β-蒿甲醚的溶液；
[0022](ii)按步骤⑴的溶液体积为50~100升(优选100升)计算，将水以0.5^2.5升/分钟的速度加入到步骤(i)得到的溶液中，在5~15°C下析晶1飞小时后，过滤，收集固体；
[0023](iii)在25~35°C下，干燥步骤(ii)得到的固体，从而得到蒿甲醚A型多晶型物。
[0024]在本发明第二方面中，提供了蒿甲醚C型多晶型物，该多晶型物的X射线粉末衍射图谱包括选自以下的3个或3个以上的2 Θ值:9.89±0.20°、12.23±0.20°、
12.84±0.20°、17.44±0.20°、18.17±0.20° 和 19.80±0.20°。
[0025]在另一优选例中，所述的X射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
[0026]在另一优选例中，差示扫描量热法分析图谱在88、0°C有特征吸热峰。
[0027]在另一优选例中，所述的差示扫描量热法分析图谱基本如图5所示。
[0028]在另一优选例中，纯度≥95% (较佳地≥99% ) ο
[0029]在本发明第三方面中，提供了一种本发明第二方面所述的蒿甲醚C型多晶型物的制备方法，包括步骤:
[0030](a)提供一含β -蒿甲醚的甲醇溶液；
[0031](b)将水以>5升/分钟的速度加入到步骤(a)的甲醇溶液中，进行析晶，从而得到本发明第二方面所述的蒿甲醚C型多晶型物，所述的速度按步骤(a)的溶液的体积为50~100升计算。
[0032]在另一优选例中，所述的速度按步骤(a)的溶液体积为100升计算。
[0033]在另一优选例中，在步骤(b)中，在析晶之后还包括步骤:过滤和/或离心。
[0034]在另一优选例中，所述的速度≥10升/分钟；较佳地≥20升/分钟。
[0035]在本发明第四方面中，提供了一种药物组合物，包含本发明第二方面所述的β -蒿甲醚C型多晶型物；以及药学上可接受的载体。
[0036]在另一优选例中，所述的组合物还包含蒿甲醚的其它晶型；较佳地，所述的其它晶型为蒿甲醚A型结晶或B型结晶。
[0037]在另一优选例中，所述的组合物为片剂。
[0038]在本发明第五方面中，提供了一种蒿甲醚A型多晶型物，按本发明第一方面所述的制备方法制得；且纯度> 95% (较佳地> 99% )。
[0039]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在
此不再一一累述。
【专利附图】
【附图说明】
[0040]图1为本发明所述的蒿甲醚A型多晶型物X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0041]图2为本发明所述的蒿甲醚A型多晶型物差热扫描(DSC)谱图。
[0042]图3为本发明所述的β -蒿甲醚A型多晶型物偏光显微镜照片。
[0043]图4为本发明所述的蒿甲醚C型多晶型物X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0044]图5为本发明所述的蒿甲醚C型多晶型物差热扫描(DSC)谱图。
[0045]图6为本发明所述的β -蒿甲醚C型多晶型物偏光显微镜照片。
【具体实施方式】
[0046]本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现一种制备β -蒿甲醚A型多晶型物的方法，该方法通过控制水加至含β -蒿甲醚的溶液中的速度，只需经过一次结晶就可制得高纯度的A型多晶型物，该方法操作简便，生产成本低，适合工业化生产。发明人还发现β-蒿甲醚的新型多晶型物，记为C型多晶型物，及其制备方法。在此基础上，发明人完成了本发明。
[0047]术语
[0048]如本发明所用“(:卜3的醇”是指含有I~3个碳原子的烷基醇，例如:甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
[0049]本文所述的“ β -蒿甲醚C型多晶型物”是指纯度大于约95%的β -蒿甲醚C型多晶型物，这意味着蒿甲醚C型多晶型物含有不超过约5%的任何其他形式的β-蒿甲醚；较佳地的是指纯度大于约98%的β -蒿甲醚C型多晶型物，这意味着β -蒿甲醚C型多晶型物含有不超过约2%的任何其他形式的β-蒿甲醚。
[0050]本文所述的“ β -蒿甲醚A型多晶型物”是指纯度大于约95%的β -蒿甲醚A型多晶型物，这意味着蒿甲醚A型多晶型物含有不超过约5%的任何其他形式的β-蒿甲醚；较佳地的是指纯度大于约98%的β-蒿甲醚A型多晶型物，这意味着β-蒿甲醚A型多晶型物含有不超过约2%的任何其他形式的β -蒿甲醚。
[0051]蒿甲醚A型多晶型物制备方法
[0052]本发明提供的β_蒿甲醚A型多晶型物的制备方法，包括步骤:
[0053](I)提供一含蒿甲醚的溶液，所述溶液的溶剂选自下组:(V3的醇、丙酮、或其组合；
[0054]优选地，于一定温度(如15~25°C )下，将β -蒿甲醚溶解于选自下组的有机溶剂:CV3的醇、丙酮、或其组合，搅拌一段时间(如0.5~2小时)至澄清，形成一含β-蒿甲醚的溶液
[0055]在另一优 选例中，所述蒿甲醚与溶剂的重量体积比(公斤/升)为1:1~20 ;优选I:4~10。
[0056](2)按步骤⑴的溶液体积为50~100升(优选100升)计算，将水以0.1~5升/分钟(优选0.5^2.5升/分钟)的速度加入到步骤(1)的溶液中，于一定温度(如5~15°C )下析晶一段时间(如1~6小时)，从而得到β_蒿甲醚A型多晶型物。
[0057]本发明所用的水为纯化水，例如蒸馏水或去离子水；优选为经一次蒸馏或二次蒸馏的水。
[0058]在另一优选例中，所述β-蒿甲醚的重量与水的体积比(公斤/升)为1:1~20 ;优选I:4~10。
[0059]在另一优选例中，所述水与步骤⑴中的溶剂的体积比为1:0.5~5 ;优选1:0.8 ~1.5。
[0060]在另一优选例中，所述步骤(2)中，析晶后还包括以下步骤:离心或过滤，收集固体；将收集到的固体在一定温度(如25~35°C)下，进行干燥，从而得到蒿甲醚A型多晶型物。
[0061]蒿甲醚C型多晶型物
[0062]本发明提供了一种蒿甲醚的新晶型，记为C型多晶型物。
[0063]该晶型的粉末衍射图谱包括选自以下的3个或3个以上的2Θ值:9.89±0.20°、12.23±0.20°、12.84±0.20°、17.44±0.20°、18.17±0.20° 和 19.80±0.20° ;优选地，该X射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
[0064]该晶型的差热扫描(DSC)谱图在88、0°C处有特征吸热峰；优选地，所述DSC图谱基本如图5所示。
[0065]蒿甲醚C型多晶型物的制备方法
[0066]本发明还提供本发明所述蒿甲醚C型多晶型物的制备方法，包括步骤:
[0067](a)提供一含蒿甲醚的甲醇溶液；
[0068]优选地，于一定温度(优选10_30°C)下，将蒿甲醚溶解于甲醇中，形成一含 蒿甲醚的甲醇溶液；
[0069](b)按步骤(a)的溶液的体积为50~100升(优选100升)计算，将水以>5升/分钟的速度加入到步骤(a)的甲醇溶液中，于一定温度(优选5-15°C)下析晶一段时间(如
0.5-6小时)，从而得到本发明所述的β -蒿甲醚C型多晶型物。
[0070]所述的速度满足使β -蒿甲醚在溶剂中的溶解度快速下降即可，优选为≥10升/分钟；较佳地，≥20升/分钟；所述的速度上限可根据实验条件(如实验设备或装置的承受能力)而定，更佳地所述的速度为50~100升/分钟。
[0071]在另一优选例中，所述步骤(b)中，析晶后还包括以下步骤:离心或过滤，收集固体；在一定温度(如25~35°C)下，干燥收集到的固体，从而得到蒿甲醚C型多晶型物。
[0072]药物组合物
[0073]本发明所述的活性成分为本发明所述的蒿甲醚C型多晶型物。
[0074]本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的活性成分及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是:活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有l-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
[0075]“药学上可以接受的载体”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠等)、明胶、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油等)、多元醇(如丙二醇、甘油等)、乳化剂(如吐温?)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)等。
[0076]施用方法
[0077]本发明所述活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于):口服。
[0078]用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂等。在这些固体剂型中，活性成分与选自下组的至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合:(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮和阿拉伯胶；(C)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、和碳酸钠；(e)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(f)吸附剂，例如，高岭土 ；和(g)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。
[0079]固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0080]本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(如蒿甲醚的其它多晶型物)联合给药。
[0081]使用药物组合物时，是将安全有效量的活性成分适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1~2000mg，优选20~500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0082]与现有技术相比，本发明的主要有益效果在于:
[0083]1.提供了一种蒿甲醚A型多晶型物的制备方法，所述方法制得的A型结晶，晶体形状完美，晶体大，易于过滤，析晶过程中不容易包裹杂质，经过一次结晶就可制得纯度≥99.5%的β -蒿甲醚A型多晶型物，因此所述方法生产成本低，适合工业化生产。
[0084]2.本发明提供了一种β-蒿甲醚的新晶型- C型多晶型物，经稳定性测试，C型结晶可稳定保存，适合用于药物。
[0085]下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。若无特别说明，本发明所用原料或试剂市售可得。
[0086]X-射线粉末衍射(XRPD):仪器:Brucker D8 advanceSSS (USA)，辐射线是CUKa (40KV,40mA ； λ= 1.540.56A)；扫描速度:2.0 度 / 分钟；步长:0.02 度；范围:2° ≤ 2 θ ≤ 50°。
[0087]差示扫描量热法(DSC):仪器:ΤΑ公司的DSC Q2000,参数条件:样品重量不少于lmg，在50毫升/分钟的高纯氮气吹扫下，以10°C /分钟从室温加热至120°C。
[0088]本发明所用的原料β -蒿甲醚可参考化学与生物工程，2009，26(6)，54-58中的方法制得。
[0089]实施例1 β -蒿甲醚的A型多晶型物
[0090]将15公斤β -蒿甲醚加入到反应釜中，然后加入90升甲醇，15°C下搅拌至澄清。[0091]然后将105升纯化水以0.5升/分钟的流速加入到前述溶液中，搅拌，析晶。
[0092]将所得浆料冷却到5~10°C，继续搅拌I小时。过滤，所得湿品30°C下真空干燥至恒重，得标题化合物14.5公斤，HPLC检测纯度为99.6%。
[0093]经X-射线粉末衍射(XRPD)及差示扫描量热法(DSC)分析证实所得产物为A型多晶型物，其XRPD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示，偏光显微镜照片如图3所示。
[0094]实施例2 β -蒿甲醚的A型多晶型物
[0095]将10公斤β -蒿甲醚加入到反应釜中，然后加入60升乙醇，20°C下搅拌至澄清。
[0096]然后将70升纯化水以1.5升/分钟的流速加入到前述溶液中，搅拌，析晶。
[0097]将所得浆料冷却到1(T15°C，继续搅拌2小时。过滤，所得湿品30°C下真空干燥至恒重，得标题化合物9.5公斤，HPLC检测纯度为99.8%。
[0098]经X-射线粉末衍射(XRPD)及差示扫描量热法(DSC)分析证实所得产品为A型多晶型物，其XRPD图谱、DSC图谱和偏光显微镜照片与实施例1基本一致。
[0099]实施例3 β -蒿甲醚的A型多晶型物
[0100]将10公斤β -蒿甲醚加入到反应釜中，然后加入50升丙酮，25°C下搅拌至澄清。
[0101]然后将60升纯化水以1.5升/分钟的流速加入到前述溶液中，搅拌，析晶。
[0102]将所得浆料冷却到1(T15°C，继续搅拌3小时。过滤，所得湿品30°C下真空干燥至恒重，得标题化合物9.5公斤，HPLC检测纯度为99.5%。
[0103]经X-射线粉末衍射(XRPD)及差示扫描量热法(DSC)分析证实所得产品为A型多晶型物，其XRPD图谱、DSC图谱和偏光显微镜照片与实施例1基本一致。
[0104]实施例4β-蒿甲醚的A型多晶型物
[0105]将10公斤蒿甲醚加入到反应釜中，然后加入70升异丙醇，25°C下搅拌至澄清。
[0106]然后将80升纯化水以3升/分钟的流速加入到前述溶液中，搅拌，析晶。
[0107]将所得浆料冷却到5~10°C，继续搅拌5小时。过滤，所得湿品30°C下真空干燥至恒重，得标题化合物9.3公斤，HPLC检测纯度为99.5%。
[0108]经X-射线粉末衍射(XRPD)及差示扫描量热法(DSC)分析证实所得产品为A型多晶型物，其XRPD图谱、DSC图谱和偏光显微镜照片与实施例1基本一致。
[0109]讨论:本发明所述方法制得的蒿甲醚A型多晶型物析晶过程中不容易包裹杂质，经过一次结晶就可制得纯度> 99.5%的β -蒿甲醚A型多晶型物，晶型纯度非常高，适合工业化生产。
[0110]实施例5β_蒿甲醚的C型多晶型物
[0111]在20°C下，将90升甲醇加入反应釜中，边搅拌，边将15公斤蒿甲醚投入反应釜中，搅拌至固体完全溶解。
[0112]然后将90升纯化水以20升/分钟的流速加入至反应釜中，搅拌，析晶。
[0113]将所得浆料冷却至5~10°C，保温搅拌约I小时，离心，收集固体，并用4升纯化水洗涤，所得湿品30°C下真空干燥至恒重，得标题化合物14.7公斤，HPLC检测纯度为99.6%。
[0114]经X-射线粉末衍射(XRPD)及差示扫描量热法(DSC)分析证实所得产品为β _蒿甲醚的新型多晶型物，记为C型多晶型物，其XRPD图谱如图4所示，DSC图谱如图5所示，偏光显微镜照片如图6所示。[0115]经检测，所述的C型多晶型物可稳定保存，因此适合用于药物组合物(如口服剂型)。
[0116]此外，疟原虫孢子增殖测试结果表明，与A型多晶型物一样，C型多晶型物能够有效抑制红内期间日疟原虫在蚊体内的孢子增殖(抑制率相同)。
[0117]在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范
围。`
【权利要求】
1.一种β-蒿甲醚A型多晶型物的制备方法，其特征在于，包括步骤: (1)提供一含β-蒿甲醚的溶液，所述溶液的溶剂选自下组:(V3的醇、丙酮、或其组合； (2)将水以0.1-5升/分钟的速度加入到步骤(1)的溶液中，进行析晶，从而得到β_蒿甲醚A型多晶型物，所述的速度按步骤(1)的溶液体积为50~100升计算。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的速度为0.5~2.5升/分钟。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)为:将蒿甲醚溶解于选自下组的有机溶剂 <卜3的醇、丙酮、或其组合，形成所述的β-蒿甲醚的溶液。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的析晶在5~15°C下进行。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，在析晶之后还包括分离步骤和干燥步骤。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤: ⑴在15~25°C下，将β_蒿甲醚溶解于选自下组的有机溶剂:Cr3的醇、丙酮、或其组合，并搅拌0.5^2小时，形成一含β -蒿甲醚的溶液； (?)按步骤(i)的溶液体积为50~100升计算，将水以0.5^2.5升/分钟的速度加入到步骤(i)得到的溶液中，在5~15°C下析晶f6小时后，过滤，收集固体； (iii)在25~35°C下，干燥步骤(ii)得到的固体，从而得到蒿甲醚A型多晶型物。
7.β_蒿甲醚C型多晶型物，其特征在于，该多晶型物的X射线粉末衍射图谱包括选自以下的 3 个或 3 个以上的 2 Θ 值:9.89±0.20°、12.23±0.20°、12.84±0.20°、17.44±0.20°、18.17±0.20° 和 19.80±0.20°。
8.如权利要求7所述的β-蒿甲醚C型多晶型物，其特征在于，差示扫描量热法分析图谱在88、0°C有特征吸热峰。
9.如权利要求7所述的β-蒿甲醚C型多晶型物，其特征在于，纯度>95%。
10.一种权利要求7所述的β-蒿甲醚C型多晶型物的制备方法，其特征在于，包括步骤: (a)提供一含蒿甲醚的甲醇溶液； (b)将水以>5升/分钟的速度加入到步骤(a)的甲醇溶液中，进行析晶，从而得到权利要求7所述的β-蒿甲醚C型多晶型物，所述的速度按步骤(a)的溶液的体积为50~100升计算。
11.药物组合物，其特征在于，包含权利要求7所述的β-蒿甲醚C型多晶型物；以及药学上可接受的载体。
12.—种β-蒿甲醚A型多晶型物，其特征在于，按权利要求1所述的制备方法制得；且纯度> 95%。
【文档编号】C07D493/20GK103509033SQ201210209090
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月21日 优先权日:2012年6月21日
【发明者】李金亮, 赵楠, 胡文军 申请人:上海迪赛诺药业有限公司, 上海迪赛诺化学制药有限公司