2-取代-5-苯基呋喃类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本发明提供了下述通式Ι表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备B-Raf激酶抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为高效的B-Raf激酶抑制剂可用于治疗肿瘤疾病。
【专利说明】2-取代-5-苯基呋喃类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本发明涉及2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备B-Raf激酶抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为高效的B-Raf激酶抑制剂可用于治疗肿瘤疾病。
【背景技术】
[0002]肿瘤在世界范围内的发病率逐年增高，因其恶性程度高，转移早而广泛，对常规放疗有较强抗性，所以在临床治疗上颇为棘手。肿瘤的发生是一个多基因、多阶段的过程，可能是因为细胞周期失调，也可能是由于细胞凋亡过程异常。在这个过程中，原癌基因Raf的表达产物Raf激酶起着关键作用。
[0003]Raf蛋白的功能主要表现为参与细胞内信号转导过程，抑制细胞凋亡，直接或间接活化转录因子，促进细胞增殖。已知Raf激酶家族有三个成员:A-Raf、B_Raf和C-Raf。Raf家族的所有蛋白均参与了 Raf-MEK-ERK(经典的有丝分裂原激活蛋白激酶通路)这一高度保守的细胞因子或生长因子激活的蛋白激酶级联反应。但是，这些蛋白的活性不同，分布不同，受调控的方式也不同。
[0004]在人类肿瘤中，大约7%是由于发生B-Raf突变引起的。其中，黑色素瘤为最高，近50-70%发生突变，其它如卵巢瘤为35%，甲状腺瘤为30%和结肠直肠瘤为10%。绝大部分突变发生在B-Raf激活区或其附近，而B-Raf蛋白第600位的缬氨酸突变为谷氨酸(B_RafV6°°E)占了 90%。和野生型B-Raf激酶相比，B-RafV6°°E突变体活性极强(在体外其激酶活性约为正常B-Raf的500倍)。同时，实验表明，B-RafV600E突变体在肿瘤细胞中ERK (胞外调节蛋白激酶)活性持续性较高，而B`-Raf野生型肿瘤细胞中ERK活性较低，这说明B_RafV6°°E突变持续性激活了 ERK信号，进一步诱导细胞增殖，凋亡抵抗。临床研究也显示皮肤黑色素瘤B-RafV600E突变患者，预后较差，生存期更短。B-RafV6°°E特异性抑制剂对黑色素瘤细胞具有强大的杀伤作用，而且对野生型细胞增殖影响不大，这意味着B-Rafv6-特异性抑制剂能选择性杀伤肿瘤细胞，毒性小、安全性更高。因此，B-RafV600E是肿瘤治疗的理想靶点。
[0005]近几年，国外多个大的制药公司和研究机构都在开展对B-Raf抑制剂的研究。拜耳公司发现的Sorafenib是一个Raf广谱抑制剂，目前已经被FDA批准用于肝癌和肾癌；RAF-265.PLX-4032和XL-281等主要作用于B-Raf蛋白激酶的抑制剂也已经进入临床试验阶段。目前抑制特异性最好的抑制剂是耶鲁等大学的研究者在今年发现的一个新B-RafV6°°E特异性抑制剂，其对B-Rafv_的抑制性也仅为其对野生型B-Raf的10倍左右。因此，这些抑制剂的生物利用度较差或者对B_RafV6°°E选择性不高，都极大地限制了它们在治疗多种肿瘤上的应用。例如Sorafenib虽然对肝癌和肾癌有良好效果，但是对黑色素瘤却没有效果，主要原因是在黑色素瘤细胞中不能达到有效浓度从而抑制B-RafV6_活性。
[0006]另外，虽然许多研究已报道B-RafV6°°E突变在多种肿瘤发病中起着关键的作用，但是其引起肿瘤细胞癌变的特有信号通路尚处于初步研究阶段，具体机理还不是很清楚，新的B-Rafv_E特异性抑制剂可以用以研究黑色素瘤发病机理，在未来临床应用上对肿瘤的诊断与治疗又具有重要的科学意义和应用前景。
[0007]因此，寻找新的B-RafV6_特异性抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。
[0008]我们通过计算机辅助药物设计和虚拟筛选策略得到了一类结构特异的2-取代-5-苯基呋喃类化合物，通过进一步对这些化合物的药物化学研究和结构改造，这类化合物可为B-Raf和B-Rafv6-特异性抑制剂提供新的先导化合物。
【发明内容】
[0009]发明目的
[0010]本发明的一个目的是提供通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。
[0011]本发明的另一个目的是提供本发明提供的化合物的制备方法。
[0012]本发明再一个目的是提供通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为B-Raf激酶抑制剂的应用，以及在制备治疗或预防肿瘤疾病的药物中的应用。
[0013]本发明的又一个目的是提供包含通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。
[0014]本发明的再一个目的是提供一种治疗或预防肿瘤疾病的方法。
[0015]技术方案
[0016]为了实现上述目的，本发明提供了下述通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物:
[0017]
【权利要求】
1.通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物:
2.根据权利要求1所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
3.根据权利要求2所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
4.根据权利要求2所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中， 所述取代基Ra为卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6 或-R3CONR6R7 ；以及 所述取代基Rb为卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6, -OR6、-NR6R7, -COR6、-NR6COR7, -N(R6) SO2R7, -R3COR6, -R3SO2R6,-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R'-R3CONR6R'-R3OR6 或-R3NR6R7,或者任意两个取代基Rb可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成形成1，3- 二氧杂戊环或苯环。
5.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式1-1表示的化合物:
6.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式1-2表示的化合物:
7.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式1-3表示的化合物:
8.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式1-4表示的化合
9.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式1-5表示的化合物:
10.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式1-6表示的化合物:
11.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式1-7表示的化合物:
12.根据权利要求5~11中任一项所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中， Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、吗啉基或-CH2COOH ；以及 RB1、RB2、RB3、RB4和Rb5各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N (R6) SO2R'-SO2NR6R7 或-R3COR6,或者 Rb2 和 Rb3 可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1，3- 二氧杂戍环或苯环。
13.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物选自下列化合物:
14.一种权利要求1所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物的制备方法，该方法如以下反应式所示:
15.权利要求f13中任一项所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为B-Raf激酶抑制剂的用途或在制备用于治疗或预防肿瘤疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，所述肿瘤疾病包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌和间皮瘤。
17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求广13中任一项所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种，以及任选地药剂学上允许的赋形剂。
18.—种B-Raf激酶抑制剂，其包含治疗有效量的选自权利要求1~13中任一项所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种`。
【文档编号】C07D307/52GK103509009SQ201210209023
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月21日 优先权日:2012年6月21日
【发明者】罗成, 柳红, 陈奕, 孔祥谦, 栗增, 冯恩光, 刘世恩, 陈先杰, 朱维良, 丁健, 蒋华良 申请人:中国科学院上海药物研究所