专利名称：一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种稳定同位素氘标记沙丁胺醇及其衍生物的合成方法，尤其是涉及一种采用一种还原胺化的方法，促进羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dn(O < η < 3)及其衍生物与叔丁胺-Dp (O ^ P ^ 9)及其衍生物反应，合成氘标记沙丁胺醇-Dm及其衍生物(m = η+ρ，I彡m彡12)。
背景技术：
沙丁胺醇，白色或近白色结晶性粉末，熔点157_158°C，易溶于乙醇，溶于水，略溶于乙醚，无臭，味苦。是一种人工合成的β肾上腺受体激动剂，具有促进动物生长、提高瘦 肉率的作用，但大量或长期超量使用易在动物可食组织中残留蓄积，引发一系列的中毒事件，因此欧盟等已立法禁止在畜禽生产上使用该类药物，我国在2002年也将沙丁胺醇列入《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录》。但受经济利益驱使，违法添加沙丁胺醇的事件屡有发生。为防止沙丁胺醇进入食物链，政府监控部门需要一种准确度、稳定性、灵敏度高的检测技术进行检测。作为目前检测灵敏度最高的技术，质谱在各类残留检测中应用逐渐普及，成为分析和确证实验室必备的检测仪器。由于质谱能够同时提供定性和定量信息，因此发达国家对于食品、饲料中的β肾上腺受体激动剂残留均要求用质谱法来进行检测，并使用稳定同 位素标记化合物为内标，减少前处理和基质效应带来的差异，提高检测的准确度和稳定性。如农业部1025号公告-18-2008国家标准和欧盟的2002/657/EC指令，对相关判定标准进行了详细的规定，就是使用稳定同位素氘标记沙丁胺醇等作为内标，进行相关检测。因此，氘标记沙丁胺醇，可以满足β肾上腺受体激动剂残留检测的需要。国内使用的氘标记沙丁胺醇，都是外国大公司所垄断。进行氘标记沙丁胺醇的合成开发，将为更准确的定量检测β肾上腺受体激动剂提供内标试剂，有效地为我国食品安全领域检测服务。氘标记沙丁胺醇及其衍生物，还可以用于进行药理研究，在医学上有不可替代的应用。目前，没有发现氘标记沙丁胺醇的合成研究文献，天然丰度的沙丁胺醇，通常由 5_溴乙酸基_2_轻基苯甲醒与叔丁胺反应得到(Esther Babad, Nicholas I Carruthers,Robert S Jaret 等，A Short Synthesis of Albuterol, Synthesis,1988,12 :966-968)，或以5-(2，2-二羟基-乙酰基)-2-羟基-苯甲酸甲酯与叔丁胺反应得到(Chou-HongTann, T. K. Thiruvengadam, John Chiu 等，Process for preparing albuterol, acetal,hemi-acetal, and hydrates of arylglyoxal intermediates thereof, US5283359A,1994硼烷-硫醚还原)。第一种方法，叔丁胺过量较多，不适合叔丁胺是氘标记的情况(氘代叔丁胺的价格昂贵)；第二种方法，使用硼烷-硫醚还原，硼烷-硫醚剧毒，而且遇空气自燃，使用上不安全，而且该方法的胺化和还原是分步进行，产率不够高。本专利采用还原胺化的方法，使用合适的还原试剂和方法，代替剧毒的硼烷-硫醚试剂；氘代叔丁胺不需要过量，可有效降低合成的成本。在这个还原胺化的过程中，反应的产生的烯胺被还原，可以促进胺化的进行，在控制副反应的前提下，产率通常比分步进行的有较大的提高。以羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dp (O < P < 3)及其衍生物与叔丁胺-Dn (O ^ 9)及其衍生物为原料，一锅煮合成氘标记沙丁胺醇-Dm及其沙丁胺醇衍生物-Dm (m = n+p, I≤m≤12)。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种氘标记沙丁胺醇的合成方法，氘标记沙丁胺醇应用于食品中β肾上腺受体激动剂残留检测，以及用于药理学研究等。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，该方法采用还原胺化方法，在极性或非极性溶剂中加入底物，使用还原剂还原或催化加氢还原，合成得到氘标记沙丁胺醇及衍生物；其中，底物为羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dn(O彡η彡3)及其衍生物与叔丁胺-Dp (O ^ 9)及其衍生物，合成得到的氘标记沙丁胺醇及衍生物为氘标记沙丁胺醇-Dm及其衍生物(m = η+ρ，I < m < 12)。所述的氘标记沙丁胺醇-Dm及其衍生物的分子式结构如下
权利要求
1.一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，该方法采用还原胺化方法，在极性或非极性溶剂中加入底物，使用还原剂还原或催化加氢还原，合成得到氘标记沙丁胺醇及衍生物； 其中，底物为羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dn(0 ^ n ^ 3)及其衍生物与叔丁胺-Dp (0 ^ 9)及其衍生物，合成得到的氘标记沙丁胺醇及衍生物为氘标记沙丁胺醇-Dm及其衍生物(m = n+p, I彡m彡12)。
2.根据权利要求I所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的氘标记沙丁胺醇-Dm及其衍生物的分子式结构如下
3.根据权利要求I所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的羟基-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙醛-Dn (0 ^n^3)及其衍生物与叔丁胺-Dp(0≤p≤9)及其衍生物的摩尔比为0.05 100 1，优选0.2 10 I。
4.根据权利要求I所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的还原剂为腈基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠、N-甲基哌啶-硼氢化锌络合物、N-甲基四氢吡咯-硼氢化锌、三(2-乙基己酰氧基)硼氢化钠、硼氢化锆-哌嗪化合物、硼烷-吡啶络合物、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、奎硼烷、汉斯酯(2，6_ 二甲基-1，4- 二氢-3，5-吡啶二羧酸二乙酯)_硫脲、苯并噻唑啉或苯硅烷-二丁基二氯化锡中的一种或多种，还原剂与底物的比摩尔为0. I 100 1，优选0.5 10 I。
5.根据权利要求I所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的极性或非极性溶剂为醚、醇、卤代烷、DMF(N，N- 二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、离子液体，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF或DMS0。
6.根据权利要求I所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的催化加氢还原为在反应体系中加入催化剂，使用氮气、氩气、氦气或氖气置换其中的空气后，通入氢气，进行催化还原。
7.根据权利要求6所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的催化剂包括镍/娃藻土、钴/娃藻土、骨架镍、IE碳、有机金属错、有机金属铱或有机金属钌，催化剂与底物的质量比为0.001 50 1，优选0.01 10 I。
8.根据权利要求I 7任一项所述的一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，还原胺化反应的反应温度为-100°C 200°C，优选0°C 100°C。
全文摘要
本发明涉及一种氘标记沙丁胺醇及衍生物的合成方法，采用还原胺化方法，在极性或非极性溶剂中加入底物，使用还原剂还原或催化加氢还原，合成得到氘标记沙丁胺醇及衍生物。与现有技术相比，本发明合成的氘标记沙丁胺醇及其衍生物，产品同位素丰度达99％，化学纯度达99％，可用于食品安全领域违禁兽药的检测和沙丁胺醇药理的研究。
文档编号C07C231/12GK102796013SQ201210313419
公开日2012年11月28日 申请日期2012年8月29日 优先权日2012年8月29日
发明者卢伟京, 颜章伟, 徐仲杰, 卢浩 申请人:上海化工研究院