6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在30.68±0.2、24.56±0.2、26.00±0.2、25.64±0.2、25.16±0.2、24.54±0.2、23.64±0.2、22.54±0.2、21.32±0.2、20.90±0.2、20.62±0.2、19.74±0.2、18.66±0.2、16.64±0.2、13.12±0.2、11.72±0.2、9.24±0.2、8.26±0.2和5.82±0.2处具有特征峰。还提供了所述结晶形态的其制备方法，以及包含所述结晶形态作为活性成分的药物组合物，和其在制备用于治疗风湿关节炎的药物中的用途。
【专利说明】6- (4-氣苯基)-2,2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氧基_ 口比咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种6- (4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其制备方法，以及包含所述结晶形态作为活性成分的药物组合物，和其在制备用于治疗风湿关节炎的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在I至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA的治疗主要为两大类药物，非留体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。
[0003]为克服上述缺陷，天津药物研究院研发了 6_( 4-氯苯基)_2，2- 二甲基-7-苯基-2，
3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有较强的解热、镇痛和抗关节炎活性，且可释放一氧化氮(NO)保护胃肠道粘膜，这不仅降低或消除了非甾体抗炎药(NSAIDs)不良反应，而且具有心肌保护作用，可修复心肌再灌注损伤。
[0004]6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基_2，3_ 二氢基-吡咯哩嗪_5_乙酸硝酸丁酯的药理学研究试验结果表明，在4个抗炎模型中，具有显著抗炎活性(ED300.008mmol/kg)o在小鼠口服该品5000mg/kg、比格狗口服该品1000mg/kg的急毒试验中，未见毒性反应。大鼠连续口服30天该品500mg/kg，比格狗连续口服20天该品100mg/kg，未见与药物相关的毒性反应。给予该品120mg/kg致畸敏感期试验，未发现胚胎发育毒性。在体内环境中，该品给药I小时后血清、胃粘膜NO量显著增加，3小时后NO量继续增加。通过药理、药代动力学以及急、长毒性等初步试验研究，证明该化合物具有药物活性。
[0005]6- (4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基_2，3_ 二氢基-吡咯哩嗪_5_乙酸硝酸丁酯，英文名Licopyrinobuter,通用名暂定为利可瑞特(简称ML — 4000),其化学结构式为:
[0006]
【权利要求】
1.一种6- (4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Ka辐射，人=1.5405人，以2 0角度表示的X射线粉末衍射光谱在30.68±0.2,24.56±0.2,26.00±0.2,25.64±0.2、25.16±0.2,24.54±0.2,23.64±0.2,22.54±0.2,21.32±0.2,20.90±0.2,20.62±0.2、19.74±0.2,18.66±0.2,16.64±0.2,13.12±0.2,11.72±0.2,9.24±0.2,8.26±0.2 和5.82±0.2处具有特征峰；优选地，所述结晶形态以10°C /分钟的速度升温，其DSC吸热转变为102~107°C ;更优选地，所述结晶形态的熔点为102~107°C。
2.根据权利要求1所述的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Ka辐射，入=1.5405人，以20角度表示的X射线粉末衍射光谱如图1所示；优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3432011^2957(^^1727011-^1620011-^1280011'1255cm_1U098cm_1U026cm_1和870CHT1处具有特征性谱带；更优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱如图3所示。
3.一种6-(4-氯苯基)_2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Ka辐射，X=1.5405A,以2 0角度表示的 X 射线粉末衍射光谱在 25.64±0.2,24.52±0.2,23.46±0.2,22.56±0.2,21.34±0.2、20.92±0.2,20.64±0.2,19.76±0.2,18.68±0.2,16.68±0.2,16.32±0.2,13.14±0.2、11.74±0.2,9.26±0.2,8.28±0.2和5.82±0.2处具有特征峰；优选地，所述结晶形态以10°C /分钟的速度升温，其DSC吸热转变为102~107°C ;更优选地，所述结晶形态的熔点为102 ~107°C。
4.根据权利要求3所述的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Ka辐射，入=1.5405A，以2 0角度表示 的X射线粉末衍射光谱如图5所示；优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3433011^2957(^^1727011-^1620011-^1280011'1255cm_1U098cm_1U026cm_1和870CHT1处具有特征性谱带；更优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱如图1所示。
5.一种6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Ka辐射，人=1.5405人，以2 0角度表示的 X 射线粉末衍射光谱在 25.66±0.2,24.56±0.2,23.48±0.2,24.40±0.2、22.60±0.2、21.36±0.2,20.94±0.2,20.64±0.2,19.76±0.2,18.72±0.2,18.36±0.2,16.70±0.2、16.34±0.2,13.16±0.2,11.76±0.2,9.28±0.2,8.30±0.2 和 6.00±0.2 处具有特征峰；优选地，所述结晶形态以10°C /分钟的速度升温，其DSC吸热转变为102~107°C;更优选地，所述结晶形态的熔点为102~107°C。
6.根据权利要求5所述的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Ka辐射，1=1.5405人，以2 0角度表示的X射线粉末衍射光谱如图9所示；优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3432011^2957(^^1727011-^1620011-^1280011'1255cm_1U098cm_1U026cm_1和870CHT1处具有特征性谱带；更优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱如图11所示。
7.一种制备权利要求1至6任一项所述的6- (4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: 1)将6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯与结晶化溶剂和活性炭混合，加热回流后进行过滤，得到滤液； 2)将步骤I)所得滤液在室温下放置If24小时，析晶后进行过滤，得到滤饼； 3)将步骤2)所得滤饼进行洗涤，然后在5(T60°C下减压干燥，得到所述结晶形态； 所述结晶化溶剂选自丙酮、甲醇或异丙醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤I)中的加热回流的温度为5(T85°C，优选为56~82°C，时间为10飞0分钟，优选为20~30分钟。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述步骤I)中，6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的加入量为所述结晶化溶剂的2(T30wt% ;优选地，所述活性炭的加入量为结晶化溶剂的5wt%。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中使用水或有机溶剂洗涤滤饼。
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的权利要求1飞中任一项所述的6- (4-氯苯基)-2，2_ 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态和一种或多种药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂或贴剂的形式，优选为片剂的形式，更优选为速 释片的形式。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂每片含有12.5^125mg的所述结晶形态，优选为每片含有5(Tl00mg的所述结晶形态，更优选为每片含有IOOmg的所述结晶形态。
14.权利要求1至6中任一项所述的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态或按照权利要求7至10中任一项所述的方法制备的6- (4-氯苯基)-2，2_ 二甲基-7-苯基-2，3- 二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态在制备用于治疗风湿关节炎的药物中的用途。
【文档编号】C07D487/04GK103709168SQ201210381033
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年10月9日 优先权日:2012年10月9日
【发明者】梅林雨, 罗振福, 高晶, 郑志超 申请人:天津药物研究院