专利名称：一种氨溴索反式杂质6,8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种氨溴索反式杂质6，8- 二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉的制备方法。
背景技术：
盐酸氛漠索(ambroxolhydrochloride, AbH),化学名为反 _4[ (2_ 氛基 _3，5_ 二溴苯甲基)氨基]环己醇盐酸盐，又名盐酸环己胺醇，为祛痰药溴己新的活性代谢物(N-去甲基化，环己基对位引入反式羟基)，其祛痰效果优于溴己新。它毒性较低，具有较强的祛痰 和改善肺功能的作用，为溴己新的换代产品，由德国Boehringer Ingelhein公司开发，1984年在日本上市。我国在1991年批准进口。在欧洲药典中提到氨溴索原料药中含有杂质反式四氢喹啉环己醇盐酸盐，化学名为6，8- 二溴-3-(反式-4-羟基环己基)_1，2，3，4-四氢喹唑啉，它是在合成氨溴索的过程中产生的工艺杂质，也是氨溴索在人体内的代谢产物之一。2010年版中国药典关于氨溴索的各种剂型产品中的杂质反式四氢喹啉环己醇盐酸盐都有极为严格的限度规定。例如对于氨溴索注射液，药典规定按照外标法，以峰面积计算，其含量不得超过O. 1%。但是由于该化合物合成较为困难，因此一般很难获得该杂质的标准对照品，带药品的质量研究分析检测带来极大的困扰。文献《中国新药杂志》2006年第15卷第9期，Page708-709，公开了氨溴索反式杂质6，8- 二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-I, 2，3，4-四氢喹唑啉的详细制备过程。将氨溴索用甲醇和水(体积比甲醇/水=3:1)溶解完全，缓慢滴入37%甲醛溶液，室温下反应10h。将反应液浓缩至干，残渣用石油醚-乙酸乙酯(体积比=2:1)的溶液重结晶得到产品。另外报道了采用将氨溴索原料药粗品用氯仿-丙酮(体积比=6:1)的溶液过柱洗脱从而得到产品。经过多次实验，我们发现该方法合成副产物较多，用石油醚-乙酸乙酯(体积比=2:1)分离纯化极为困难，收率较低，并且得到的产品纯度很低，无法满足作为药品杂质标准品的质量要求。文献GB1131164A 和《Synthesis of metabolites of Bisolvon》 (《J.Keck,Liebigs Ann. Chem. 707，107-111 (1967)》)也同样报道了氨溴索反式杂质 6，8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)_1，2，3，4-四氢喹唑啉的制备过程，具体操作是将氨溴索用甲醇溶解，加入40%的甲醛，加热升温至回流反应2h，然后冷却至室温过滤，滤饼用甲醇/乙醚重结晶。但是研究中发现，合成收率较低最高35%，产品分离纯化采用甲醇/乙醚重结晶，纯度较低，最高纯度不到95%，难以作为药品杂质标准品。由于上述路线制备得到的氨溴索反式杂质6，8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉纯度较低，难以满足作为药品杂质标准品的要求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种氨溴索反式杂质6，8- 二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-I, 2，3，4-四氢喹唑啉的制备方法。本发明具体技术方案如下
一种氨溴索反式杂质6，8- 二溴-3-(反式-4-轻基环己基)_1，2, 3, 4-四氢喹唑啉的制备方法，将氨溴索与能够释放甲醛的化合物在有机溶剂的作用下一步反应制得。具体为将氨溴索用有机溶剂溶解完全，控制温度至60°C以下，加入能够释放甲醛的化合物。投料完毕后，保持温度在-20°C 60°C反应，TLC监控反应完毕，即得6，8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)_1，2，3，4-四氢喹唑啉。上述方法还可以包括对6，8- 二溴-3-(反式-4-羟基环己基)_1，2，3，4_四氢喹唑啉的纯化步骤，将反应得到的6，8- 二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-I, 2，3，4-四氢喹唑啉用惰性溶剂重结晶，即得6，8- 二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-I, 2，3，4-四氢喹唑啉纯 品O上述有机溶剂，选自醇类溶剂和酮类溶剂，可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或者丙酮、2-丁酮等，为其中的一种或多种的组合，优选为甲醇。上述的能够释放甲醛的化合物，选自甲醛、甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛等，可以为其中的一种或多种的组合，优选为三聚甲醛。上述氨溴索与三聚甲醛的物质的量比为1:0. 3 1:3，优选为1:0. 5 1:1，最优选为 1:0. 7 1:0. 8。上述的反应温度范围为-20°C 60°C，优选为10°C 40°C，最优选为20 30°C。上述惰性溶剂为醇类溶剂或酮类溶剂，选自丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的组合的，优选为甲醇。本发明所述制备方法的反应路线如下所示
权利要求
1.一种氨溴索反式杂质6，8- 二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-I, 2，3，4-四氢喹唑啉的制备方法，将氨溴索与能够释放甲醛的化合物在有机溶剂的作用下一步反应制得。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自醇类溶剂和/或酮类溶剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、2-丁酮中的一种或多种的组合。
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述能够释放甲醛的化合物选自甲醛、甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种或多种的组合。
5.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述氨溴索与三聚甲醛的物质的量比为1:0. 3 1:3。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于具体步骤为将氨溴索用有机溶剂溶解完全，控制温度至60°C以下，加入能够释放甲醛的化合物，投料完毕后，保持温度在_20°C 60°C反应，TLC监控，反应结束得到6，8- 二溴-3-(反式-4-羟基环己基)-1，2，3,4-四氢喹唑啉。
7.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于还包括使用惰性溶剂将6，8-二溴-3-(反式-4-羟基环己基)_1，2，3，4-四氢喹唑啉重结晶的纯化步骤。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述惰性溶剂为醇类溶剂和/或酮类溶剂。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述惰性溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的组合物。
全文摘要
本发明涉及一种非布索坦的新工艺制法。制备非布索坦的方法包括2-羟基-5-氰基-苯甲醛与NaSH在溶剂中反应得到3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺；然后3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺与2-卤代乙酰乙酸乙酯反应，闭环得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；然后与羟胺在甲酸溶液中反应得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；接着与卤代异丁烷在碳酸钾作用下，得到2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；最后用氢氧化钠水解脱去酯基，得到产品非布索坦。本发明提供的制备方法，工艺较为简单，重现性好，所使用的原料和试剂容易获得且毒性小，避开了氰化物的使用，副产物少，污染小、收率高、成本低、生产周期短，质量易于控制，适合工业化生产。
文档编号C07D239/74GK102898383SQ20121046100
公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月16日 优先权日2012年11月16日
发明者葛长乐 申请人:葛长乐