专利名称：吡咯赖氨酸的手性合成方法
技术领域：
本发明涉及第二十二种天然氨基酸一吡咯赖氨酸的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术：
2002年,俄亥俄州立大学的Joseph A. Krzycki和Michael Chan两个研究小组在产甲烷菌的甲氨甲基转移酶中发现了一种新的第二十二种天然氨基酸一吡咯赖氨酸，这是迄今为止发现的第二十二种天然氨基酸。通过对ifedafliosarcifla Aarfcri单甲胺晶体结构的研究，确定它是由(4R，5R)-4-甲基-吡咯环-5-羧酸和L-赖氨酸组成，其具体化学结构如下
权利要求
1.一种吡咯赖氨酸的手性合成方法，以巴豆醛和硝基乙酸乙酯为起始反应物，经过Michael加成、氢化、吡咯环前体的构筑、关环、水解反应后得到吡咯赖氨酸的稳定存在形式一吡咯赖氨酸锂盐，具体步骤如下 步骤一、一锅法合成(3R)-3-甲基-5，5-二甲氧基-2-硝基戊酸乙酯，结构式如(I ) a.在-10-20°〇下，将巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2幻-2-[双[3，5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷和苯甲酸在甲苯中反应30-100 h， b.加入甲醇、原甲酸三甲酯和一水合对甲苯磺酸，在0-50°C下反应30-100 h，提纯，即得化合物(I)，
2.根据权利要求I所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于 所述步骤一中的巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3，5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、苯甲酸、原甲酸三甲酯与一水合对甲苯磺酸的摩尔比为.1:1:0.01:0.01:2. 08:0. 05，所述甲苯与巴豆醛的摩尔比为1:0. 76，所述甲醇与巴豆醛的摩尔比为1:0. 04 ； 所述步骤一中的步骤a的反应条件是在O °C下搅拌60 h； 所述步骤一中的步骤b的反应条件是步骤a完成后升至室温搅拌35 h。
3.根据权利要求I所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于所述步骤二中化合物(I )和雷尼镍的质量比为I. 3:1，充入氢气压70 atm，加热至70 1，反应2.5 h。
4.根据权利要求I所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于所述步骤三中的化合物(II)与Boc2O, NaHCO3、NaOH、(S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基_己酸甲酯、EDCI、HOBt、DIPEA 和二氯甲烷的摩尔比为 1:1. 1:1. 01:5:1:1:1:3:88. 3。
5.根据权利要求I或4所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于所述步骤三中的步骤a的THF/H20溶液中THF与水的体积比为I: I ;所述步骤三中的步骤b的NaOH溶液为浓度为I. O M0
6.根据权利要求I所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于所述步骤三中的步骤a是在室温下搅拌18 h ;步骤b是在室温下搅拌5 h ;步骤c是在室温下搅拌20 h。
7.根据权利要求I所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于所述步骤四中化合物(III)与化合物酸的摩尔比为1:1.5，70 °C下反应2 h ;所述化合物酸选自浓盐酸或一水合对甲苯磺酸中的一种。
8.根据权利要求7所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于所述步骤四中的化合物酸为浓度为12 M的对甲苯磺酸。
9.根据权利要求I所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于所述步骤五中的化合物(IV)与一水合氢氧化锂的摩尔比为1: 3，室温下搅拌6 h，所述THF/Me0H/H20溶液中THF、MeOH和H2O的体积比为2:2:1。
10.根据权利要求I所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于各步骤中的提纯方法如下， 所述步骤一中的提纯方法是将反应后的物质先经减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物(I); 所述步骤二中的提纯方法是将反应后的物质冷至室温，过滤掉催化剂，减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物(II); 所述步骤三的提纯方法是将反应后的物质用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物(III)； 所述步骤四的提纯方法是将反应后的物质用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物(IV)； 所述步骤五的提纯方法是将反应后的物质除去溶剂，减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物(V)。
全文摘要
本发明公开了一种全新的第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特点是以巴豆醛和硝基乙酸乙酯为起始反应物，经过Michael加成、氢化、吡咯环前体的构筑、关环、水解反应后得到吡咯赖氨酸的稳定存在形式—吡咯赖氨酸锂盐。本发明提供的合成路线中最大的优点是使用环境友好的有机小分子催化剂即(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷催化的不对称Michael加成反应和化合物酸催化下构筑亚胺键为关键步骤。本发明与现有技术相比具有简短高效、反应条件温和和环境友好、产物的对映选择性高和总收率高等优点。合成的手性吡咯赖氨酸有利于研究手性结构在生物学中的作用。
文档编号C07D207/22GK102976995SQ20121052449
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月7日 优先权日2012年12月7日
发明者王为, 韩满意 申请人:兰州大学