生物碱酯及其氨基甲酸酯衍生物和医学组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂的化合物，制备所述衍生物的方法，包含它们的组合物及其治疗用途。
【专利说明】生物碱酯及其氨基甲酸酯衍生物和医学组合物
发明领域
[0001]本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂的化合物，制备所述衍生物的方法，包含它们的组合物及其治疗用途。
[0002]发明背景
[0003]目前，充当毒蕈碱(M)受体拮抗剂药物的季铵盐在治疗中用于诱导支气管扩张，借以治疗呼吸系统疾病。熟知M受体拮抗剂的实例是例如异丙托溴铵和噻托溴铵。
[0004]充当选择性M3受体拮抗剂药物的一些化学类别已开发用于治疗炎性或阻塞性导气管疾病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0005]奎宁环氨基甲酸盐衍生物和它们作为M3拮抗剂的用途公开于例如W002/051841，W003/053966 和 W02008/012290。
[0006]W02010/015324描述碳酸盐衍生物和它们作为M3拮抗剂的用途。
[0007]本发明化合物的特征是作为M3拮抗剂的良好活性和改善的肺稳定性。
发明概要
[0008]本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂的通式(I)化合物，它们的制备方法，包含它们的组合物，治疗用途和与其它药物活性成分的组合，所述其它药物活性成分是例如目前用于治疗呼吸系统障碍的那些，例如beta2-激动剂，皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑 制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
[0009]发明详述
[0010]尤其是，本发明涉及通式(I)化合物
[0011]
【权利要求】
1.通式⑴化合物
2.根据权利要求1的通式(IA)化合物
3.根据权利要求1或2的通式(I)或(IA)化合物，其中R1选自二(3-氟苯基)甲基，二苯甲基，二(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基，-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)，(3，4-二氟苯基)(苯基)-甲基，(4-(三氟甲基)苯基)甲基，(2-氯苯基)(4-氣苯基)甲基和睡吩_2_基甲基和R2选自(2-氧代_2-(睡吩-3-基)乙基)_1_氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，(2_(4_氣苯基)_2_氧代乙基)_1_氣鐵_ 二环[2.2.2]羊烷基，(2_氧代-2_p-甲苯基乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，(2_(4-氣苯基)~2~氧代乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，(2_(3_氣苯基)-2-氧代乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，(2-(2-氟苯基)-2_氧代乙基)-1-氮鐵二环[2.2.2]羊烷基，(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，(2- (4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]辛烷基，(二(3-氟苯基)甲氧基)-羰基氨基)-1-氮鐵二环[2.2.2]辛焼基，(2-(5-氣睡吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氣鐵—环[2.2.2]羊烷基，(2-氧代-2-(睡P坐-2-基)乙基)_1_氣鐵一环-[2.2.2]羊烷基，(2-氧代丙基)_1_氣鐵一环-[2.2.2]羊烷基，(3-甲基丁 -2-烯基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，苄基_1_氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，(3-苯氧基丙基)-1-氮鐵二环-[2.2.2]羊烷基，(2-(5-氰基噻吩-2-基)_2_氧代乙基)_1_氣鐵二环-[2.2.2]羊烷基，(2_氧代-2-(吡唳-2-基)乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]-羊烷基，(2_(异噁唑-3-基氨基)_2_氧代乙基)_1_氮鐵二环[2.2.2]-羊烷基，(2_氧代_2_(嚷吩-2-基)乙基)-1-氣鐵二环-[2.2.2]羊烷基，(2_氧代-2-苯基乙基)_1_氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，(2_苯氧基乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，(2，3- 二氢^苯并咲喃_5_基)乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，(4-氣苯乙基)-1-氣鐵二环-[2.2.2]-辛烷基和苄基-甲基吡咯烷基。
4.根据权利要求1的通式(IB)化合物
5.根据权利要求1或4的通式(I)或(IB)化合物，其中R1选自二(3-氟苯基)甲基，1，2- _苯基乙基，_ (4-氣苯基)甲基，_ (4-氣苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)_ (苯基)甲基，3-氟苄基，1，2- 二苯基乙烯基，3-氟苄基，苄基，(3，4- 二氟苯基)(苯基)甲基，芴基和—苯基乙烯基和R2选自2-氧代-2-苯基乙基-1-氣鐵—环[2.2.2]羊烷基，2-氧代-2-(睡吩-2-基)乙基-1-氣鐵—环[2.2.2]羊烷基，2-氧代-2-(睡吩-3-基)乙基_1_氣鐵—环[2.2.2]羊烷基，2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，2- (4-氣苯基)~2~氧代乙基)_1_氣鐵—环-[2.2.2]羊烷基，2-氧代-2-p_甲苯基乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，2- (5-氣嚷吩-2-基)_2_氧代乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，2_ (4-氣苯基)-2-氧代乙基-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，1- (2-氧代丙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，1- (2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-1-氮鐵二环-[2.2.2]羊烷基，1- (2-氧代_2_(吡唳-2-基)乙基)-1-氣鐵二环[2.2.]羊烷基，1-(2-(3-(乙氧基擬基)异嚼ρ坐-5-基)-2-氧代乙基)-1-氣鐵一环[2.2.2]-羊烷基，1- (2- (4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，1-(2-(苯并嚷吩-5-基)-2_氧代乙基)_1_氣鐵二环[2.2.2]羊烷基，1-苄基_1_氣鐵—环[2.2.2]羊烷基，1-(2-氧代_2-(睡吩-2-基)乙基)-1-1氣鐵二环[2.2.2]羊烷基和1-甲基-1- (2-氧代-2-(嚷吩_2_基)乙基)脈P定基。
6.通式(IV)化合物
7.根据权利要求6的通式(IVA)化合物
8.根据权利要求6的通式(IVB)化合物
9.药物组合物，包含如权利要求1-8中任一项所定义的式⑴或(IV)化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.根据权利要求1-8中任一项的式(I)或(IV)化合物，其用作药物。
11.根据权利要求1-8中任一项的式(I)或(IV)化合物，其用于治疗支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
12.根据权利要求1-8中任一项的式(I)或(IV)化合物制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
13.如权利要求1-8中任一项所定义的式(I)或(IV)化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自由下述组成的类别:β 2-激动剂，皮质类固醇，Ρ38ΜΑΡ激酶抑制剂，ΙΚΚ2抑制剂，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
14.根据权利要求9的药物组合物，通过吸入给药，比如可吸入粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
15.包括根据权利要求14的药物组合物的装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器。
【文档编号】C07D207/14GK103502213SQ201280020912
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年4月18日 优先权日:2011年4月29日
【发明者】G·阿马里, M·里卡博尼, D·德扎尼 申请人:奇斯药制品公司